Кольпоцитологические изменения при синдроме Штейна-Левенталя
Литературные данные о цитологической картине влагалищных мазков при синдроме Штейна-Левенталя немногочисленны. Чаще они сводятся к упоминанию о том, что у молодых женщин, страдающих этим заболеванием не наблюдается циклических изменений и часто встречаются низкие степени пролиферации влагалищного эпителия. Некоторые авторы отмечают много расхождений между клиническими симптомами заболевания, гистологическими изменениями эндометрия и цитологической картиной влагалищных мазков.
Учитывая недостаточную информацию по вопросу цитологических изменений влагалищного эпителия при склерокистозной регенерации яичников, мы произвели изучение цитологических данных у 127 больных (126 больных в возрасте от 15 до 37 лет и 1 больная наблюдалась с 6-летнего возраста и была подвергнута операции в 8 лет).
Несмотря на то, что мы разделили полученные данные по сходным цитологическим признакам, учитывая степени пролиферации или атрофии, тем не менее они не всегда даже у одной и той же больной представляли стабильную картину. По-видимому, особенности нарушения стероидогенеза при данном заболевании, совокупность совместных гормональных влияний отражались на цитологических данных. Поэтому большой интерес представило сопоставление данных кольпоцитологических исследований до оперативных вмешательств с клинической картиной заболевания и патологическими и гистохимическими изменениями в резецированной ткани яичников.
Только у 2 из 5 больных с ненарушенным ритмом месячных при кольпоцитологическом исследовании были обнаружены признаки двухфазного менструального цикла, причем у обеих выявлена недостаточность второй фазы цикла.
У 27 больных с клиническими проявлениями в виде менометроррагии и опсоменореи кольпоцитологическое исследование показало наличие высокопролиферативных типов мазков с колебаниями ЭИ и КИ от 40 до 90%. У всех больных наблюдались монофазные кривые ректальной температуры и отсутствие Цитологических признаков лютеиновых преобразований. Гистологическое исследование у 18 больных показало наличие выраженной пролиферации эндометрия. Характерно, что наряду с высокой пролиферацией у 21 больной этой группы периодически наблюдались явления цитолиза.
Считается, что цитолизу подвергаются только промежуточные клетки; когда степень пролиферации повышается и преобладающими клеточными элементами становятся поверхностные клетки-цитолиза не происходит. У больных с синдромом склерокистозной дегенерации яичников очень часто наблюдалось сочетание обширных полей палочек Дедерлейна, цитолиза с большим количеством зрелых поверхностных клеток.
Высокие уровни ЭИ и КИ свидетельствуют о выраженной эстрогенпой стимуляции. Вместе с тем сочетание высокой пролиферации с цитолизом можно объяснить только присоединением еще другого гормонального влияния. Прогестероновая стимуляция не вызывает такого выраженного размножения палочек Дедерлейна. Кроме того, явления цитолиза, вызванные прогестероновой стимуляцией, сочетаются с пролиферацией эпителия влагалища на уровне промежуточных слоев клеток; зрелые поверхностные клетки при этом отсутствуют.
Нередко подобные типы мазков наблюдаются при комбинированной гормональной терапии эстрогенами и андрогенами. Поэтому такое сочетание цитолиза и высокой пролиферации не случайность,- эти изменения можно приписать только смешанной эстрогенно-андрогенной стимуляции.
Средние и низкие степени пролиферации вагинального эпителия при колебаниях ЭИ и КИ от 0 до 39% обнаружены у 34 больных. Нарушения менструального цикла у большей части этих больных носили характер опсоменореи, у 6 - аменореи, у 5- опсоменорея чередовалась с менометроррагиями; у 2 больных ритм месячных не нарушался. У 11 больных этой группы на фоне постоянной средней пролиферации в период обследования наблюдались подъемы ЭИ и КИ до 30-50%, затем вновь восстанавливался исходный уровень пролиферации. Периодически, как при наличии цитолиза, так и при отсутствии его, наблюдалось внезапное появление обширных колоний палочек Дедерлейна.
У 15 больных данной группы наблюдалось преобладание постоянно низких степеней пролиферации с периодическими падениями ЭИ и КИ до нуля, когда в мазках появлялось большое количество базофильных промежуточных и поверхностных клеток со светлой прозрачной цитоплазмой. Полное отсутствие лейкоцитов, светлый фон мазков и отсутствие характерного закручивания клеток свидетельствовали о том, что подобные изменения вызваны не прогестероновым, а андрогенным влиянием. Отсутствие прогестероновой стимуляции подтверждали также и другие тесты функциональной диагностики (низкие уровни экскреции прегнандиола, однофазная ректальная температура, отсутствие секреторных изменений в эндометрии). Подобные кольпоцитологические изменения у этой группы больных наблюдались непродолжительно (от 1 до 3 дней), после чего вновь наступал исходный уровень пролиферации.
Одну из больных данной группы (больную Л., 24 лет) мы наблюдали в течение 7 лет. При обследовании выявлен ановуляторный цикл с монофазной ректальной температурой и монотонный, средний уровень пролиферации вагинального эпителия с колебаниями индексов от 20 до 45% при отсутствии лютеиновых преобразований. Увеличения яичников не определялось. Больная вначале получала заместительную гормональную терапию, затем - ударные дозы прогестерона с эстрогенами. В период гормонального лечения ритм месячных был нормальным, но по прекращении лечения вновь появлялись периоды опсоменореи. Спустя 2 года стал резко нарастать гипертрихоз. После задержки месячных на 45 дней было проведено гормональное исследование.
Цитологические данные на протяжении 5,5 лет наблюдения показывали монотонную низкую пролиферацию с некоторым периодическим снижением уровней ЭИ и КИ до нуля.
В дальнейшем, когда мы сопоставили эти данные с гистохимическими и гистологическими изменениями в удаленных тканях яичников, оказалось, что подобные типы кольпоцитологических кривых наблюдаются при поликистозных изменениях в яичниках с наличием слабо выраженной гиперплазии тека-ткани и малоактивной гранулезой, выстилающей стенки кист.
У 37 больных наблюдались признаки цитологических изменений, характерных для андрогенной стимуляции. У 30 больных эти признаки сочетались с различной и очень не ровной степенью пролиферации при колебаниях ЭИ и КИ от 0 до 65%. В клинической картине нарушений менструального цикла преобладали явления опсоменореи различной продолжительности у 23 больных, аменореи - у 9 больных, чередование опсоменореи и менометроррагии - у 5 больных. Типичные андрогенные типы мазков наблюдались у 7 больных этой группы. Характерной особенностью данного типа мазков являлось наличие базофильных промежуточных и поверхностных клеток с крупными ядрами (ЭИ и КИ были равны 0), расположенных раздельно. Фон мазков светлый, лейкоциты полностью отсутствовали. У 3 больных преобладали явления атрофии, которая от обычной атрофии, обусловленной слабым эстрогенным влиянием, отличалась наличием раздельно расположенных парабазальных клеток со светлой прозрачной цитоплазмой и пузырькообразным ядром.
Представляют интерес данные больной Н., 37 лет, у которой при обследовании отмечался обширный гипертрихоз, наблюдавшийся в течение 20 лет, бесплодие в течение 13 лет. Опсоменорея по нескольку месяцев чередовалась с периодами аменореи длительностью до 4 лет. Ожирение II степени (20 лет). Пальпаторно увеличения яичников не определялось, но при пневмопельвеографии выявлено увеличение правого яичника.
Цитологическая картина влагалищных мазков на протяжении периода обследования - андрогенная атрофия. При пробном выскабливании из-за атрофии эндометрия ткань получить не удалось.
У 25 больных с атрофическими изменениями вагинального эпителия отмечались клинические признаки нарушения менструального цикла с преобладанием аменореи и опсоменореи с длительными задержками месячных (до 5-6 месяцев). При этом у 23 больных нарушения менструального цикла возникли с периода становления месячных.
Как пример, можно привести данные обследования больной М., 20 лет. Жалобы на опсоменорею и умеренный гипертрихоз. Характер цитологических изменений соответствовал атрофии I степени. В удаленных тканях яичника обнаружена умеренная гиперплазия тека-ткани. В фолликулярных кистах мало активной гранулезы, но местами - зреющие фолликулы с малым количеством тека-ткани.- С 6-го дня после операции клиновидной резекции яичников у больной появились первые признаки пролиферации в мазках, которые достигли степени средней фолликулиновой фазы к 15-16-му дню после операции, после чего ЭИ и КИ начали понижаться; наблюдались признаки лютеиновых преобразований, характерные для двухфазного овуляторного цикла. На 32-й день после операции наступили месячные.
Подводя итоги кольпоцитологического обследования 126 больных с синдромом Штейна - Левенталя, можно отметить, что двухфазный менструальный цикл был только у 3 больных, из которых у 2 имелась недостаточность второй фазы цикла. Удалось выявить некоторые кольпоцитологические признаки определенных клинических нарушений менструального цикла: высокие степени пролиферации чаще наблюдались у больных с менометроррагиями и опсоменореей, атрофия чаще имела место у больных с аменореей. Одной из характерных кольпоцитологических особенностей данного заболевания явилось сочетание выраженного цитолиза с высокой пролиферацией влагалищного эпителия, динамический переход этого типа мазков в типично андрогенные и появление на этом фоне вновь пролиферативных изменений. Эти особенности, на наш взгляд, являются свидетельством комбинированного эстрогенного и андрогенного гормонального влияния. В зависимости от преобладания того или иного вида стимуляции влагалищный эпителий отражает либо преобладание пролиферации, либо ее снижение с появлением типично андрогенных типов мазков.
Стойкие атрофические изменения влагалищного эпителия у больных с аменореей при данном синдроме мы не склонны относить исключительно к действию андрогенов. Скорее всего атрофия влагалищного эпителия и аменорея обусловлены нарушением функциональной активности фолликулярного аппарата при отсутствии активной гранулезы в фолликулах и кистах. У этой группы больных, по-видимому, в яичниках нет резкой, гиперплазии тека-ткани, которая главным образом является источником андрогенов. Состояние слизистой влагалища отражает преобладание андрогенной стимуляции появлением андрогенных типов влагалищных мазков, в то время как атрофические типы появляются при низкой гормональной стимуляции, как эстрогенной, так и андрогенной. Однако этот вопрос еще требует дальнейшего изучения.
Сопоставление клинической картины заболевания и кольпоцитологических данных с гистохимическими и гистологическими изменениями в тканях резецированных яичников, а также изучение отдаленных результатов оперативного лечения позволили выявить некоторые особенности этих взаимоотношений при синдроме Штейна-Левенталя.
Как известно, характерной особенностью синдрома Штейна-Левенталя является двустороннее увеличение яичников, при этом контуры их, как правило, не изменяются, поверхность гладкая, покрыта жемчужно-белой плотной блестящей капсулой. Отмечается значительная плотность яичников. Рельеф их сглажен; на разрезе видны гладкостенные кисты разных размеров - от нескольких миллиметров до 2-5 см в диаметре, содержащие светлую опалесцирующую жидкость. Величина и количество кист могут варьировать. Плотность яичников объясняется тем, что клетки стромы часто представляют единственный вид яичниковой ткани, которая замещает все остальные структурные элементы.
Гистологическое изучение тканей яичников показывает, что множественные фолликулярные кисты являются яйцеклетками на разных степенях зрелости, покрытые гиперплазированным слоем гранулезы (внутренний слой) и лютеинизированной teca interna.
Гиперплазия тека-клеток вокруг фолликулов и кист расценивается многими авторами как обязательный признак синдрома Штейна - Левенталя.
Считается, что при этом гиперплазированная тека-ткань является основным субстратом, продуцирующим андрогены. Однако в более редких случаях повышенная выработка андрогенов приписывается гиперплазированным хилюсным клеткам яичника.
Анализ гистоморфологических, кольпоцитологических и клинических данных позволил выделить две основные группы больных:
1) с наличием сохраненного фолликулярного аппарата в яичниках;
2) с отсутствием фолликулярного аппарата в яичниках. В связи с этим представлялось необходимым выяснить роль активности гранулезы, выстилающей фолликулы и кисты. Активность гранулезы оценивалась по присутствию РНК и щелочной фосфатазы в фолликулах.
Сохраненный фолликулярный аппарат наблюдался у 24 из 42 обследованных больных. При гистологическом исследовании были обнаружены фолликулы на разных стадиях зрелости, а также желтые тела (чаще в стадии обратного развития) и многочисленные corpora albicantia. При этом обычные закономерности содержания РНК, гликогена и щелочной фосфатазы в фолликулах были сохранены, но в ряде случаев в содержании этих веществ в гранулезе и тека-ткани имелось отклонение от нормы. Так, например, в гранулезе зреющих фолликулов можно было видеть усиление реакции на щелочную фосфатазу. В противоположность этому, в тека-ткани зреющих фолликулов изредка наблюдалось понижение фосфатазной активности. Ослабление реакции на РНК в гранулезе нередко выявлялось уже на стадии малых зреющих фолликулов, а на стадии средних зреющих фолликулов иногда определялось уменьшение содержания гликогена.
В тека-ткани кист постоянно отмечалось несколько повышенное, по сравнению с нормой, содержание гликогена, менее изменчивой была реакция на РНК.
Наиболее показательными для характеристики тека-ткани были реакции, выявляющие активность щелочной фосфатазы и содержание липидов. Особенно выраженной реакция на щелочную фосфатазу была в резко гиперплазированной тека-ткани.
Отчетливо выявлялось влияние состояния тека-ткани на клиническое течение заболевания, а также на отдаленные результаты оперативного лечения. При наличии резкой гиперплазии текаткани был более резко выражен гипертрихоз, нарушение менструального цикла типа аменореи и опсоменореи; из 8 больных этой группы 5 страдали бесплодием.
Данные кольпоцитологического исследования у больных с сохраненным фолликулярным аппаратом также указывали на зависимость цитологических изменений от состояния гиперплазии тека-ткани: при наличии резкой гиперплазии тека-ткани высоких степеней пролиферации не наблюдалось. Преобладали низкие степени пролиферации и явления атрофии. У 2 имелись андрогенные типы мазков.
Кольпоцитологические изменения у больных с сохраненным фолликулярным аппаратом в яичниках и умеренной гиперплазией тека-ткани имели более выраженный пролиферативный характер; у 1 больной был обнаружен двухфазный менструальный цикл, - в удаленной ткани яичника было свежее желтое тело.
Отсутствие активной гранулезы в фолликулах и кистах, даже при слабо выраженной гиперплазии тека-ткани, также заметно от-ражалось на цитологических данных, так как уровень пролиферации был низким или наблюдались атрофия или андрогенный тип мазка.
В послеоперационном периоде наиболее благоприятные ближайшие результаты в смысле нормализации менструального цикла отмечены у больных, у которых сохранился функционально активный фолликулярный аппарат и не было резкой гиперплазии тека-ткани. Независимо от длительности предшествующей аменореи, низких степеней пролиферации или атрофии влагалищного эпителия менструальный цикл восстанавливался в первые месяцы после операции. У 7 больных из этой группы наступила беременность.
При отсутствии сохранившегося фолликулярного аппарата у 18 больных со склерокистозной дегенерацией яичников резкая гиперплазия тека-ткани и высокая степень активности гранулезы в кистах определяли в известной мере клинические симптомы заболевания и цитологическую картину влагалищных мазков. При резкой гиперплазии тека-ткани, так же как у больных с сохраненным фолликулярным аппаратом, наблюдался более значительный гипертрихоз и более резко выраженное угнетение менструального никла (аменорея или опсоменорея).
Цитологические исследования указывали на преобладание низких степеней пролиферации, чаще атрофии вагинального эпителия, и на андрогенные типы мазков.
При умеренной гиперплазии тека-ткани атрофии влагалищного эпителия и андрогенных типов мазков не наблюдалось, у 2 больных отмечены высокие степени пролиферации влагалищного эпителия.
Следует отметить, что при отсутствии фолликулярного аппарата в яичниках для восстановления менструального цикла больным в послеоперационном периоде применялась стимулирующая гормональная терапия половыми гормонами, в то время как при сохраненном фолликулярном аппарате в яичниках восстановление менструального цикла наступало самостоятельно в ближайшие месяцы после операции. Из 41 больной с различными нарушениями менструального цикла у 33 восстановился двухфазный цикл и у 18 наступили беременности, у 4 сохранился ановуляторный цикл и у 4 при наличии опсоменореи наблюдалось чередование ановуляторного с овуляторным циклом.
Таким образом, сопоставление гистологического и гистохимического состояния яичников, резецированных при синдроме Штейна-Левенталя, с клинической картиной, данными кольпоцитологических исследований и отдаленными результатами оперативного лечения позволило установить, что определенные гистологические изменения тканей яичников определяют ведущие клинические симптомы заболевания. Резко выраженная гиперплазия тека-ткани вызывала более значительные степени гипертрихоза и угнетение менструального цикла типа аменореи и опсоменореи; кольпоцитологические изменения при этом указывали на более резкие степени атрофии, андрогенные типы мазков и слабые степени пролиферации. При умеренной и слабой гиперплазии тека-ткани менструальная функция страдала меньше, явления вирилизации также были менее выраженными.
При наличии сохраненного фолликулярного аппарата в яичниках и функционально активной гранулезы в кистах цитологические исследования показывали высокие степени пролиферации. Это дает основание полагать, что, по-видимому, источником продукции эстрогенов являются функционально активные элементы гранулезы фолликулов, а в ряде случаев - и кист.
Вместе с тем более значительная степень вирилизации у больных с резко выраженной гиперплазией тека-ткани позволяет предположить, что избыточное количество андрогенов продуцируется в гиперплазированной тека-ткани. Однако каждая из упомянутых гистоструктур яичника может в патологических условиях вырабатывать как эстрогены, так и андрогены. Это подтверждается тем, что наибольшее количество эстрогенов обнаруживается в смешанных гранулезо-тека-клеточковых опухолях, и тем, что при текомах обнаруживаются эстрогены в большем количестве, чем в гранулезо-клеточковых опухолях. Кроме того, источником андрогенов в женском организме могут служить хилюсные и мозговые клетки яичников.
Возможно, что в патологических условиях одни и те же морфологические структуры яичника могут функционировать несколько извращенно, вырабатывая как эстрогены, так и андрогены. Кроме того, биосинтез эстрогенов и андрогенов взаимосвязан, так как последние являются необходимыми предшественниками эстрогенов. В отличие от семенников, где биосинтез останавливается на стадии андрогенеза, в яичниках, благодаря активности ферментов, андростендион и тестостерон превращаются в эстрон и эстрадиол. Если снижается активность ферментов, то продукция андрогенов в клетках тека и гранулезной ткани яичников может усилиться, а превращение их в эстрогены снизиться. Тогда избыток андрогенов может явиться вторичным тормозом, влияющим на центральную регуляцию менструальной функции. Хорошо известно, что введением андрогенов можно тормозить овуляцию и менструацию. Влияние андрогенов на подавление менструального цикла отчетливо выявляется у больных с врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников, при которой повышается продукция андрогенов, хотя эстрогены у этой группы больных вырабатываются в достаточном количестве. Устранение гиперфункции коры надпочечников приводит к нормализации функции яичников. По-видимому, при клиновидной резекции яичников удаляется значительная часть гиперплазированной тека-ткани, вырабатывающей избыточное количество андрогенов, которые у больных склерокистозной дегенерацией яичников тормозят гипоталамический механизм, регулирующий гонадотропную функцию гипофиза.
Вместе с тем нельзя исключить и другой механизм влияния оперативного вмешательства, когда при операции рассечения и удаления многих кист, вырабатывающих эстрогены и их предшественники, происходит внезапное падение гормонального уровня. По типу rebound-эффекта это влияет на восстановление механизма обратных связей между гипоталамусом, гипофизом и яичниками.
Совершенно очевидно, что эффект клиновидной резекции при склерокистозной дегенерации яичников связан с удалением определенного количества гормонально активной ткани, вырабатывающей стероиды. Иначе трудно объяснить, почему с первых дней после операции начинается процесс созревания фолликула и наступает овуляторный менструальный цикл.
Чем больше сохранена функция фолликулярного аппарата в яичниках до операции, тем лучше клинический эффект оперативного лечения. В связи с этим, видимо, целесообразно больных со склерокистозной дегенерацией яичников как можно раньше подвергать оперативному лечению (если не представляется возможности консервативного лечения кломифеном).
Выраженный фиброз капсулы яичников, по нашим наблюдениям, не оказывает какого-либо заметного влияния на клиническое течение заболевания и отдаленные результаты оперативного лечения.
Учитывая недостаточную информацию по вопросу цитологических изменений влагалищного эпителия при склерокистозной регенерации яичников, мы произвели изучение цитологических данных у 127 больных (126 больных в возрасте от 15 до 37 лет и 1 больная наблюдалась с 6-летнего возраста и была подвергнута операции в 8 лет).
Несмотря на то, что мы разделили полученные данные по сходным цитологическим признакам, учитывая степени пролиферации или атрофии, тем не менее они не всегда даже у одной и той же больной представляли стабильную картину. По-видимому, особенности нарушения стероидогенеза при данном заболевании, совокупность совместных гормональных влияний отражались на цитологических данных. Поэтому большой интерес представило сопоставление данных кольпоцитологических исследований до оперативных вмешательств с клинической картиной заболевания и патологическими и гистохимическими изменениями в резецированной ткани яичников.
Только у 2 из 5 больных с ненарушенным ритмом месячных при кольпоцитологическом исследовании были обнаружены признаки двухфазного менструального цикла, причем у обеих выявлена недостаточность второй фазы цикла.
У 27 больных с клиническими проявлениями в виде менометроррагии и опсоменореи кольпоцитологическое исследование показало наличие высокопролиферативных типов мазков с колебаниями ЭИ и КИ от 40 до 90%. У всех больных наблюдались монофазные кривые ректальной температуры и отсутствие Цитологических признаков лютеиновых преобразований. Гистологическое исследование у 18 больных показало наличие выраженной пролиферации эндометрия. Характерно, что наряду с высокой пролиферацией у 21 больной этой группы периодически наблюдались явления цитолиза.
Считается, что цитолизу подвергаются только промежуточные клетки; когда степень пролиферации повышается и преобладающими клеточными элементами становятся поверхностные клетки-цитолиза не происходит. У больных с синдромом склерокистозной дегенерации яичников очень часто наблюдалось сочетание обширных полей палочек Дедерлейна, цитолиза с большим количеством зрелых поверхностных клеток.
Высокие уровни ЭИ и КИ свидетельствуют о выраженной эстрогенпой стимуляции. Вместе с тем сочетание высокой пролиферации с цитолизом можно объяснить только присоединением еще другого гормонального влияния. Прогестероновая стимуляция не вызывает такого выраженного размножения палочек Дедерлейна. Кроме того, явления цитолиза, вызванные прогестероновой стимуляцией, сочетаются с пролиферацией эпителия влагалища на уровне промежуточных слоев клеток; зрелые поверхностные клетки при этом отсутствуют.
Нередко подобные типы мазков наблюдаются при комбинированной гормональной терапии эстрогенами и андрогенами. Поэтому такое сочетание цитолиза и высокой пролиферации не случайность,- эти изменения можно приписать только смешанной эстрогенно-андрогенной стимуляции.
Средние и низкие степени пролиферации вагинального эпителия при колебаниях ЭИ и КИ от 0 до 39% обнаружены у 34 больных. Нарушения менструального цикла у большей части этих больных носили характер опсоменореи, у 6 - аменореи, у 5- опсоменорея чередовалась с менометроррагиями; у 2 больных ритм месячных не нарушался. У 11 больных этой группы на фоне постоянной средней пролиферации в период обследования наблюдались подъемы ЭИ и КИ до 30-50%, затем вновь восстанавливался исходный уровень пролиферации. Периодически, как при наличии цитолиза, так и при отсутствии его, наблюдалось внезапное появление обширных колоний палочек Дедерлейна.
У 15 больных данной группы наблюдалось преобладание постоянно низких степеней пролиферации с периодическими падениями ЭИ и КИ до нуля, когда в мазках появлялось большое количество базофильных промежуточных и поверхностных клеток со светлой прозрачной цитоплазмой. Полное отсутствие лейкоцитов, светлый фон мазков и отсутствие характерного закручивания клеток свидетельствовали о том, что подобные изменения вызваны не прогестероновым, а андрогенным влиянием. Отсутствие прогестероновой стимуляции подтверждали также и другие тесты функциональной диагностики (низкие уровни экскреции прегнандиола, однофазная ректальная температура, отсутствие секреторных изменений в эндометрии). Подобные кольпоцитологические изменения у этой группы больных наблюдались непродолжительно (от 1 до 3 дней), после чего вновь наступал исходный уровень пролиферации.
Одну из больных данной группы (больную Л., 24 лет) мы наблюдали в течение 7 лет. При обследовании выявлен ановуляторный цикл с монофазной ректальной температурой и монотонный, средний уровень пролиферации вагинального эпителия с колебаниями индексов от 20 до 45% при отсутствии лютеиновых преобразований. Увеличения яичников не определялось. Больная вначале получала заместительную гормональную терапию, затем - ударные дозы прогестерона с эстрогенами. В период гормонального лечения ритм месячных был нормальным, но по прекращении лечения вновь появлялись периоды опсоменореи. Спустя 2 года стал резко нарастать гипертрихоз. После задержки месячных на 45 дней было проведено гормональное исследование.
Цитологические данные на протяжении 5,5 лет наблюдения показывали монотонную низкую пролиферацию с некоторым периодическим снижением уровней ЭИ и КИ до нуля.
В дальнейшем, когда мы сопоставили эти данные с гистохимическими и гистологическими изменениями в удаленных тканях яичников, оказалось, что подобные типы кольпоцитологических кривых наблюдаются при поликистозных изменениях в яичниках с наличием слабо выраженной гиперплазии тека-ткани и малоактивной гранулезой, выстилающей стенки кист.
У 37 больных наблюдались признаки цитологических изменений, характерных для андрогенной стимуляции. У 30 больных эти признаки сочетались с различной и очень не ровной степенью пролиферации при колебаниях ЭИ и КИ от 0 до 65%. В клинической картине нарушений менструального цикла преобладали явления опсоменореи различной продолжительности у 23 больных, аменореи - у 9 больных, чередование опсоменореи и менометроррагии - у 5 больных. Типичные андрогенные типы мазков наблюдались у 7 больных этой группы. Характерной особенностью данного типа мазков являлось наличие базофильных промежуточных и поверхностных клеток с крупными ядрами (ЭИ и КИ были равны 0), расположенных раздельно. Фон мазков светлый, лейкоциты полностью отсутствовали. У 3 больных преобладали явления атрофии, которая от обычной атрофии, обусловленной слабым эстрогенным влиянием, отличалась наличием раздельно расположенных парабазальных клеток со светлой прозрачной цитоплазмой и пузырькообразным ядром.
Представляют интерес данные больной Н., 37 лет, у которой при обследовании отмечался обширный гипертрихоз, наблюдавшийся в течение 20 лет, бесплодие в течение 13 лет. Опсоменорея по нескольку месяцев чередовалась с периодами аменореи длительностью до 4 лет. Ожирение II степени (20 лет). Пальпаторно увеличения яичников не определялось, но при пневмопельвеографии выявлено увеличение правого яичника.
Цитологическая картина влагалищных мазков на протяжении периода обследования - андрогенная атрофия. При пробном выскабливании из-за атрофии эндометрия ткань получить не удалось.
У 25 больных с атрофическими изменениями вагинального эпителия отмечались клинические признаки нарушения менструального цикла с преобладанием аменореи и опсоменореи с длительными задержками месячных (до 5-6 месяцев). При этом у 23 больных нарушения менструального цикла возникли с периода становления месячных.
Как пример, можно привести данные обследования больной М., 20 лет. Жалобы на опсоменорею и умеренный гипертрихоз. Характер цитологических изменений соответствовал атрофии I степени. В удаленных тканях яичника обнаружена умеренная гиперплазия тека-ткани. В фолликулярных кистах мало активной гранулезы, но местами - зреющие фолликулы с малым количеством тека-ткани.- С 6-го дня после операции клиновидной резекции яичников у больной появились первые признаки пролиферации в мазках, которые достигли степени средней фолликулиновой фазы к 15-16-му дню после операции, после чего ЭИ и КИ начали понижаться; наблюдались признаки лютеиновых преобразований, характерные для двухфазного овуляторного цикла. На 32-й день после операции наступили месячные.
Подводя итоги кольпоцитологического обследования 126 больных с синдромом Штейна - Левенталя, можно отметить, что двухфазный менструальный цикл был только у 3 больных, из которых у 2 имелась недостаточность второй фазы цикла. Удалось выявить некоторые кольпоцитологические признаки определенных клинических нарушений менструального цикла: высокие степени пролиферации чаще наблюдались у больных с менометроррагиями и опсоменореей, атрофия чаще имела место у больных с аменореей. Одной из характерных кольпоцитологических особенностей данного заболевания явилось сочетание выраженного цитолиза с высокой пролиферацией влагалищного эпителия, динамический переход этого типа мазков в типично андрогенные и появление на этом фоне вновь пролиферативных изменений. Эти особенности, на наш взгляд, являются свидетельством комбинированного эстрогенного и андрогенного гормонального влияния. В зависимости от преобладания того или иного вида стимуляции влагалищный эпителий отражает либо преобладание пролиферации, либо ее снижение с появлением типично андрогенных типов мазков.
Стойкие атрофические изменения влагалищного эпителия у больных с аменореей при данном синдроме мы не склонны относить исключительно к действию андрогенов. Скорее всего атрофия влагалищного эпителия и аменорея обусловлены нарушением функциональной активности фолликулярного аппарата при отсутствии активной гранулезы в фолликулах и кистах. У этой группы больных, по-видимому, в яичниках нет резкой, гиперплазии тека-ткани, которая главным образом является источником андрогенов. Состояние слизистой влагалища отражает преобладание андрогенной стимуляции появлением андрогенных типов влагалищных мазков, в то время как атрофические типы появляются при низкой гормональной стимуляции, как эстрогенной, так и андрогенной. Однако этот вопрос еще требует дальнейшего изучения.
Сопоставление клинической картины заболевания и кольпоцитологических данных с гистохимическими и гистологическими изменениями в тканях резецированных яичников, а также изучение отдаленных результатов оперативного лечения позволили выявить некоторые особенности этих взаимоотношений при синдроме Штейна-Левенталя.
Как известно, характерной особенностью синдрома Штейна-Левенталя является двустороннее увеличение яичников, при этом контуры их, как правило, не изменяются, поверхность гладкая, покрыта жемчужно-белой плотной блестящей капсулой. Отмечается значительная плотность яичников. Рельеф их сглажен; на разрезе видны гладкостенные кисты разных размеров - от нескольких миллиметров до 2-5 см в диаметре, содержащие светлую опалесцирующую жидкость. Величина и количество кист могут варьировать. Плотность яичников объясняется тем, что клетки стромы часто представляют единственный вид яичниковой ткани, которая замещает все остальные структурные элементы.
Гистологическое изучение тканей яичников показывает, что множественные фолликулярные кисты являются яйцеклетками на разных степенях зрелости, покрытые гиперплазированным слоем гранулезы (внутренний слой) и лютеинизированной teca interna.
Гиперплазия тека-клеток вокруг фолликулов и кист расценивается многими авторами как обязательный признак синдрома Штейна - Левенталя.
Считается, что при этом гиперплазированная тека-ткань является основным субстратом, продуцирующим андрогены. Однако в более редких случаях повышенная выработка андрогенов приписывается гиперплазированным хилюсным клеткам яичника.
Анализ гистоморфологических, кольпоцитологических и клинических данных позволил выделить две основные группы больных:
1) с наличием сохраненного фолликулярного аппарата в яичниках;
2) с отсутствием фолликулярного аппарата в яичниках. В связи с этим представлялось необходимым выяснить роль активности гранулезы, выстилающей фолликулы и кисты. Активность гранулезы оценивалась по присутствию РНК и щелочной фосфатазы в фолликулах.
Сохраненный фолликулярный аппарат наблюдался у 24 из 42 обследованных больных. При гистологическом исследовании были обнаружены фолликулы на разных стадиях зрелости, а также желтые тела (чаще в стадии обратного развития) и многочисленные corpora albicantia. При этом обычные закономерности содержания РНК, гликогена и щелочной фосфатазы в фолликулах были сохранены, но в ряде случаев в содержании этих веществ в гранулезе и тека-ткани имелось отклонение от нормы. Так, например, в гранулезе зреющих фолликулов можно было видеть усиление реакции на щелочную фосфатазу. В противоположность этому, в тека-ткани зреющих фолликулов изредка наблюдалось понижение фосфатазной активности. Ослабление реакции на РНК в гранулезе нередко выявлялось уже на стадии малых зреющих фолликулов, а на стадии средних зреющих фолликулов иногда определялось уменьшение содержания гликогена.
В тека-ткани кист постоянно отмечалось несколько повышенное, по сравнению с нормой, содержание гликогена, менее изменчивой была реакция на РНК.
Наиболее показательными для характеристики тека-ткани были реакции, выявляющие активность щелочной фосфатазы и содержание липидов. Особенно выраженной реакция на щелочную фосфатазу была в резко гиперплазированной тека-ткани.
Отчетливо выявлялось влияние состояния тека-ткани на клиническое течение заболевания, а также на отдаленные результаты оперативного лечения. При наличии резкой гиперплазии текаткани был более резко выражен гипертрихоз, нарушение менструального цикла типа аменореи и опсоменореи; из 8 больных этой группы 5 страдали бесплодием.
Данные кольпоцитологического исследования у больных с сохраненным фолликулярным аппаратом также указывали на зависимость цитологических изменений от состояния гиперплазии тека-ткани: при наличии резкой гиперплазии тека-ткани высоких степеней пролиферации не наблюдалось. Преобладали низкие степени пролиферации и явления атрофии. У 2 имелись андрогенные типы мазков.
Кольпоцитологические изменения у больных с сохраненным фолликулярным аппаратом в яичниках и умеренной гиперплазией тека-ткани имели более выраженный пролиферативный характер; у 1 больной был обнаружен двухфазный менструальный цикл, - в удаленной ткани яичника было свежее желтое тело.
Отсутствие активной гранулезы в фолликулах и кистах, даже при слабо выраженной гиперплазии тека-ткани, также заметно от-ражалось на цитологических данных, так как уровень пролиферации был низким или наблюдались атрофия или андрогенный тип мазка.
В послеоперационном периоде наиболее благоприятные ближайшие результаты в смысле нормализации менструального цикла отмечены у больных, у которых сохранился функционально активный фолликулярный аппарат и не было резкой гиперплазии тека-ткани. Независимо от длительности предшествующей аменореи, низких степеней пролиферации или атрофии влагалищного эпителия менструальный цикл восстанавливался в первые месяцы после операции. У 7 больных из этой группы наступила беременность.
При отсутствии сохранившегося фолликулярного аппарата у 18 больных со склерокистозной дегенерацией яичников резкая гиперплазия тека-ткани и высокая степень активности гранулезы в кистах определяли в известной мере клинические симптомы заболевания и цитологическую картину влагалищных мазков. При резкой гиперплазии тека-ткани, так же как у больных с сохраненным фолликулярным аппаратом, наблюдался более значительный гипертрихоз и более резко выраженное угнетение менструального никла (аменорея или опсоменорея).
Цитологические исследования указывали на преобладание низких степеней пролиферации, чаще атрофии вагинального эпителия, и на андрогенные типы мазков.
При умеренной гиперплазии тека-ткани атрофии влагалищного эпителия и андрогенных типов мазков не наблюдалось, у 2 больных отмечены высокие степени пролиферации влагалищного эпителия.
Следует отметить, что при отсутствии фолликулярного аппарата в яичниках для восстановления менструального цикла больным в послеоперационном периоде применялась стимулирующая гормональная терапия половыми гормонами, в то время как при сохраненном фолликулярном аппарате в яичниках восстановление менструального цикла наступало самостоятельно в ближайшие месяцы после операции. Из 41 больной с различными нарушениями менструального цикла у 33 восстановился двухфазный цикл и у 18 наступили беременности, у 4 сохранился ановуляторный цикл и у 4 при наличии опсоменореи наблюдалось чередование ановуляторного с овуляторным циклом.
Таким образом, сопоставление гистологического и гистохимического состояния яичников, резецированных при синдроме Штейна-Левенталя, с клинической картиной, данными кольпоцитологических исследований и отдаленными результатами оперативного лечения позволило установить, что определенные гистологические изменения тканей яичников определяют ведущие клинические симптомы заболевания. Резко выраженная гиперплазия тека-ткани вызывала более значительные степени гипертрихоза и угнетение менструального цикла типа аменореи и опсоменореи; кольпоцитологические изменения при этом указывали на более резкие степени атрофии, андрогенные типы мазков и слабые степени пролиферации. При умеренной и слабой гиперплазии тека-ткани менструальная функция страдала меньше, явления вирилизации также были менее выраженными.
При наличии сохраненного фолликулярного аппарата в яичниках и функционально активной гранулезы в кистах цитологические исследования показывали высокие степени пролиферации. Это дает основание полагать, что, по-видимому, источником продукции эстрогенов являются функционально активные элементы гранулезы фолликулов, а в ряде случаев - и кист.
Вместе с тем более значительная степень вирилизации у больных с резко выраженной гиперплазией тека-ткани позволяет предположить, что избыточное количество андрогенов продуцируется в гиперплазированной тека-ткани. Однако каждая из упомянутых гистоструктур яичника может в патологических условиях вырабатывать как эстрогены, так и андрогены. Это подтверждается тем, что наибольшее количество эстрогенов обнаруживается в смешанных гранулезо-тека-клеточковых опухолях, и тем, что при текомах обнаруживаются эстрогены в большем количестве, чем в гранулезо-клеточковых опухолях. Кроме того, источником андрогенов в женском организме могут служить хилюсные и мозговые клетки яичников.
Возможно, что в патологических условиях одни и те же морфологические структуры яичника могут функционировать несколько извращенно, вырабатывая как эстрогены, так и андрогены. Кроме того, биосинтез эстрогенов и андрогенов взаимосвязан, так как последние являются необходимыми предшественниками эстрогенов. В отличие от семенников, где биосинтез останавливается на стадии андрогенеза, в яичниках, благодаря активности ферментов, андростендион и тестостерон превращаются в эстрон и эстрадиол. Если снижается активность ферментов, то продукция андрогенов в клетках тека и гранулезной ткани яичников может усилиться, а превращение их в эстрогены снизиться. Тогда избыток андрогенов может явиться вторичным тормозом, влияющим на центральную регуляцию менструальной функции. Хорошо известно, что введением андрогенов можно тормозить овуляцию и менструацию. Влияние андрогенов на подавление менструального цикла отчетливо выявляется у больных с врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников, при которой повышается продукция андрогенов, хотя эстрогены у этой группы больных вырабатываются в достаточном количестве. Устранение гиперфункции коры надпочечников приводит к нормализации функции яичников. По-видимому, при клиновидной резекции яичников удаляется значительная часть гиперплазированной тека-ткани, вырабатывающей избыточное количество андрогенов, которые у больных склерокистозной дегенерацией яичников тормозят гипоталамический механизм, регулирующий гонадотропную функцию гипофиза.
Вместе с тем нельзя исключить и другой механизм влияния оперативного вмешательства, когда при операции рассечения и удаления многих кист, вырабатывающих эстрогены и их предшественники, происходит внезапное падение гормонального уровня. По типу rebound-эффекта это влияет на восстановление механизма обратных связей между гипоталамусом, гипофизом и яичниками.
Совершенно очевидно, что эффект клиновидной резекции при склерокистозной дегенерации яичников связан с удалением определенного количества гормонально активной ткани, вырабатывающей стероиды. Иначе трудно объяснить, почему с первых дней после операции начинается процесс созревания фолликула и наступает овуляторный менструальный цикл.
Чем больше сохранена функция фолликулярного аппарата в яичниках до операции, тем лучше клинический эффект оперативного лечения. В связи с этим, видимо, целесообразно больных со склерокистозной дегенерацией яичников как можно раньше подвергать оперативному лечению (если не представляется возможности консервативного лечения кломифеном).
Выраженный фиброз капсулы яичников, по нашим наблюдениям, не оказывает какого-либо заметного влияния на клиническое течение заболевания и отдаленные результаты оперативного лечения.