Заместительная терапия при гинекологических болезнях
Показанием для заместительной терапии является удаление яичников в молодом возрасте по поводу доброкачественных заболеваний или первичная и вторичная недостаточность их деятельности (гипофункция яичников).
Клиническая форма нарушения менструального цикла - первичная и вторичная аменорея или опсоменорея. При заместительной терапии с помощью эстрогенов и прогестерона воспроизводится эндометриальный цикл. Для этого вводится сначала такое количество эстрогенов, которое достаточно для того, чтобы эндометрий принял пролиферативный вид (подобно пролиферации, соответствующей средней фолликулиновой фазе нормального цикла). После этого вводятся прогестагены для получения секреторной трансформации эндометрия. Прекращение введения гормонов приводит к менструально подобному кровотечению.
При проведении заместительной терапии возникает ряд вопросов: какая именно доза эстрогенных препаратов достаточна для получения пролиферации, соответствующей средней фолликулиновой фазе нормального менструального цикла? каким препаратам следует отдать предпочтение в том или ином случае? как долго можно проводить заместительную терапию?
По литературным данным, в случае парентерального введения эстрогенных препаратов выраженная пролиферация эндометрия достигается при применении 20 мг эстрадиол-бензоата при исходном атрофическом состоянии эндометрия.
Для заместительной терапии можно рекомендовать различные варианты схем, каждая из которых может быть индивидуализирована.
1-й вариант. 10 тысяч ЕД фолликулина вводится ежедневно внутримышечно в течение 20 дней, затем 7 дней по 10 мг прогестерона внутримышечно (при этом 10 тысяч ЕД фолликулина можно заменить 1 мл 0,1% синэстрола).
2-й вариант. 1 мг эстрадиол-дипропионата (0,1% масляный раствор 1 мл) вводится 1 раз в Здня внутримышечно, всего 6-7 инъекций; вместе с последней инъекцией начинается 7-дневный курс внутримышечного введения прогестерона по 10 мг ежедневно.
1 мг эстрадиол-дипропионата можно заменить 1 мл 0,1% диэтилстильбэстрол-пропионата, или 1 мл диенэстрол-диацетата, или 2 мл 0,6% димэстрола.
Обе схемы лечения могут быть эффективными у больных при отсутствии гипоплазии половых органов и при исходных умеренных степенях пролиферации или атрофии I степени влагалищного эпителия.
Маточный цикл с успехом воспроизводится препаратами продленного действия.
3-й вариант. Вначале лучше использовать акрофоллин (1 мл препарата содержит 3,17 мг эстрадиола), который вводится в количестве 1 мл внутримышечно с интервалом в 7-10 дней. После наступления достаточной пролиферации (ЭИ и КИ 50-70%) проводится 7-дневный курс лечения прогестероном.
4-й вариант. У ряда больных хорошая пролиферация влагалищного эпителия достигается после 2-3 инъекций 1 мл 0,5% диэтилстильбэстрол-пропионата 1 раз в 7 дней. Затем назначается 7-дневный курс прогестерона по 10 мг внутримышечно ежедневно, или 7-дневный курс прегнина по 30 мг сублингвально.
Еще более удобным для воспроизводства маточного цикла является сочетание препаратов эстрогенов продленного действия с препаратами гестагенов продленного действия.
5-й вариант. Вводят 1 мл дельэстрогена внутримышечно, а через 15 дней препарат в той же дозе вводится совместно с 1 мл делялутеваля. Через 14 дней после второй инъекции обычно начинается менструальноподобное кровотечение.
6-й вариант. 1 мл 0,5% диэтилстильбэстрол-пропионата вводится внутримышечно 1 раз в 7 дней (2-3 раза), затем 2 мл 12,5% оксипрогестерон-капроната. Предпочтение следует отдать гестагенным препаратам продленного действия в силу того, что они освобождают больных от необходимости частых инъекций.
В последующих циклах диэтилстильбэстрол вводится на 6-й и 13-й дни цикла по 1 мл, а на 20-й день вводится 1 мл этого же препарата вместе с 1-2 мл 12,5% оксипрогестерон-капроната.
При более легких степенях гипоплазии яичников, клинически выражающихся аменореями и опсоменореями, можно рекомендовать лечение препаратами эстрогенного и гестагенного действия, применяемыми перорально или сублингвально. Наиболее эффективным эстрогенным препаратом является этинил-эстрадиол.
7-й вариант. В течение 20 дней назначается этинил-эстрадиол по 0,05 мг (1 таблетка микрофоллина-форте в дозе 0,05 мг), затем в течение 7 дней назначается по 10 мг прогестерона ежедневно внутримышечно или 30 мг прегнина ежедневно (1 таблетка прегнина по 0,01 мг 3 раза в день сублингвально).
Вместо 7-дневного курса прогестерона или прегнина можно назначить 1-2 мл 12,5% оксипрогестерон-капроната однократно на 20-й день приема таблеток с эстрогенами.
Заместительная гормонотерапия всегда состоит из двух этапов. Вначале путем подбора доз эстрогенов и прогестерона воспроизводится маточный цикл и маточное кровоотделение. В дальнейшем следует соответствующими дозами гормонов имитировать физиологические колебания, имеющие место при нормальном менструальном цикле, и создать ритм кровоотделения, подобный месячным, бывшим у больной ранее, или 28-дневный цикл, если имеет место первичная аменорея. С этой целью на 6-й день искусственного цикла рекомендуется назначать 0,1% диэтилстильбэстрол-пропионат 1 мл, на 13-й день цикла - 0,5% диэтилстильбэстрол-пропионат 1 мл вместе с 10 мг прогестерона, с 19-го дня цикла назначается 7-дневный курс прогестерона внутримышечно. Если пролиферация недостаточная, на 19-й день цикла вместе с прогестероном вводится 1 мл 0,1% диэтилстильбэстрол-пропионата.
В более легких случаях, когда лечение проводится таблетированными препаратами, лучше использовать микрофоллин (этинил-эстрадиол) и прегнин в дозах: микрофоллин с 4-го по 7-й день цикла по 0,01-0,02 мг, с 8-го по 15-й - по 0,05 мг, с 16-го по 24-й - по 0,01 мг через день: прегнин с 19-го дня цикла по 0,01 мг 3 раза в день сублингвально - 7 дней. Вместо прегнина, в целях усиления прогестационного действия, может быть назначен прогестерон или прогестины продленного действия.
Периодическое введение гормонов в определенном ритме с целью заместительной терапии изменяет функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы и может привести к дальнейшему самостоятельному налаживанию менструального цикла. Механизм эффекта заключается в том, что под влиянием половых стероидов выделение гонадотропинов уменьшается из-за нарушения механизма обратной связи между гипоталамусом и стероидами яичника. По окончании лечения гипоталамус стимулирует выработку гонадотропинов в повышенном количестве. Ребаунд-эффект продолжается несколько месяцев.
При не резко выраженных степенях нарушения деятельности яичников циклическая заместительная терапия должна проводиться в течение 3-6 циклов, после чего в случае необходимости можно перейти на стимулирующую терапию.
В случае резко выраженной недостаточности деятельности яичников, сопровождающейся недоразвитием половых органов и молочных желез, в начале лечения рекомендуется длительное введение эстрогенов с целью вызвать развитие половых органов и молочных желез. Препараты фолликулина в таких случаях менее удобны из-за необходимости частых инъекций. Препараты эстрадиола или аналоги эстрогенов длительного действия - стильбены - рекомендуется вводить прерывистыми курсами. Длительность назначения эстрогенов может быть определена только кольпоцитологическим контролем. Исходные атрофические мазки (атрофия III степени) должны быть доведены при назначении эстрогенов до пролиферации, соответствующей средней фолликулиновой фазе нормального менструального цикла, после чего можно назначить на 7 дней прогестерон по 10 мг или сделать 10-дневный перерыв в лечении и проводить такой же курс еще раз. Перерыв в лечении следует делать тогда, когда молочные железы и матка еще не начали увеличиваться под влиянием эстрогенов. Пример такого рода лечения приведен ниже.
8-й вариант. Назначаются диэтилстильбэстрол-пропионат 0,5% 1 мл 1 раз в 5-7 дней или 0,1% эстрадиол-дипропионат 1 мл, а также 0,1% диэтилстильбэстрол-пропионат или диенэстрол-диацетат 1 мл 1 раз в 3-5 дней внутримышечно в течение двух месяцев, после чего делается перерыв на 10 дней и лечение повторяется сначала. Если после первого курса лечения появится кровотечение, терапию одними эстрогенами нужно прекратить и следующие курсы лечения строить по заместительному типу (варианты 1 и 2).
У больных при недостаточной деятельности яичников лечение может проводиться много лет подряд с постепенным снижением первоначальных доз гормонов до минимально эффективных, при которых воспроизводится маточный менструальный цикл. Непременным условием при этом должен быть регулярный контроль за состоянием половых органов и молочных желез, а также исследование влагалищных мазков.
Клиническая форма нарушения менструального цикла - первичная и вторичная аменорея или опсоменорея. При заместительной терапии с помощью эстрогенов и прогестерона воспроизводится эндометриальный цикл. Для этого вводится сначала такое количество эстрогенов, которое достаточно для того, чтобы эндометрий принял пролиферативный вид (подобно пролиферации, соответствующей средней фолликулиновой фазе нормального цикла). После этого вводятся прогестагены для получения секреторной трансформации эндометрия. Прекращение введения гормонов приводит к менструально подобному кровотечению.
При проведении заместительной терапии возникает ряд вопросов: какая именно доза эстрогенных препаратов достаточна для получения пролиферации, соответствующей средней фолликулиновой фазе нормального менструального цикла? каким препаратам следует отдать предпочтение в том или ином случае? как долго можно проводить заместительную терапию?
По литературным данным, в случае парентерального введения эстрогенных препаратов выраженная пролиферация эндометрия достигается при применении 20 мг эстрадиол-бензоата при исходном атрофическом состоянии эндометрия.
Для заместительной терапии можно рекомендовать различные варианты схем, каждая из которых может быть индивидуализирована.
1-й вариант. 10 тысяч ЕД фолликулина вводится ежедневно внутримышечно в течение 20 дней, затем 7 дней по 10 мг прогестерона внутримышечно (при этом 10 тысяч ЕД фолликулина можно заменить 1 мл 0,1% синэстрола).
2-й вариант. 1 мг эстрадиол-дипропионата (0,1% масляный раствор 1 мл) вводится 1 раз в Здня внутримышечно, всего 6-7 инъекций; вместе с последней инъекцией начинается 7-дневный курс внутримышечного введения прогестерона по 10 мг ежедневно.
1 мг эстрадиол-дипропионата можно заменить 1 мл 0,1% диэтилстильбэстрол-пропионата, или 1 мл диенэстрол-диацетата, или 2 мл 0,6% димэстрола.
Обе схемы лечения могут быть эффективными у больных при отсутствии гипоплазии половых органов и при исходных умеренных степенях пролиферации или атрофии I степени влагалищного эпителия.
Маточный цикл с успехом воспроизводится препаратами продленного действия.
3-й вариант. Вначале лучше использовать акрофоллин (1 мл препарата содержит 3,17 мг эстрадиола), который вводится в количестве 1 мл внутримышечно с интервалом в 7-10 дней. После наступления достаточной пролиферации (ЭИ и КИ 50-70%) проводится 7-дневный курс лечения прогестероном.
4-й вариант. У ряда больных хорошая пролиферация влагалищного эпителия достигается после 2-3 инъекций 1 мл 0,5% диэтилстильбэстрол-пропионата 1 раз в 7 дней. Затем назначается 7-дневный курс прогестерона по 10 мг внутримышечно ежедневно, или 7-дневный курс прегнина по 30 мг сублингвально.
Еще более удобным для воспроизводства маточного цикла является сочетание препаратов эстрогенов продленного действия с препаратами гестагенов продленного действия.
5-й вариант. Вводят 1 мл дельэстрогена внутримышечно, а через 15 дней препарат в той же дозе вводится совместно с 1 мл делялутеваля. Через 14 дней после второй инъекции обычно начинается менструальноподобное кровотечение.
6-й вариант. 1 мл 0,5% диэтилстильбэстрол-пропионата вводится внутримышечно 1 раз в 7 дней (2-3 раза), затем 2 мл 12,5% оксипрогестерон-капроната. Предпочтение следует отдать гестагенным препаратам продленного действия в силу того, что они освобождают больных от необходимости частых инъекций.
В последующих циклах диэтилстильбэстрол вводится на 6-й и 13-й дни цикла по 1 мл, а на 20-й день вводится 1 мл этого же препарата вместе с 1-2 мл 12,5% оксипрогестерон-капроната.
При более легких степенях гипоплазии яичников, клинически выражающихся аменореями и опсоменореями, можно рекомендовать лечение препаратами эстрогенного и гестагенного действия, применяемыми перорально или сублингвально. Наиболее эффективным эстрогенным препаратом является этинил-эстрадиол.
7-й вариант. В течение 20 дней назначается этинил-эстрадиол по 0,05 мг (1 таблетка микрофоллина-форте в дозе 0,05 мг), затем в течение 7 дней назначается по 10 мг прогестерона ежедневно внутримышечно или 30 мг прегнина ежедневно (1 таблетка прегнина по 0,01 мг 3 раза в день сублингвально).
Вместо 7-дневного курса прогестерона или прегнина можно назначить 1-2 мл 12,5% оксипрогестерон-капроната однократно на 20-й день приема таблеток с эстрогенами.
Заместительная гормонотерапия всегда состоит из двух этапов. Вначале путем подбора доз эстрогенов и прогестерона воспроизводится маточный цикл и маточное кровоотделение. В дальнейшем следует соответствующими дозами гормонов имитировать физиологические колебания, имеющие место при нормальном менструальном цикле, и создать ритм кровоотделения, подобный месячным, бывшим у больной ранее, или 28-дневный цикл, если имеет место первичная аменорея. С этой целью на 6-й день искусственного цикла рекомендуется назначать 0,1% диэтилстильбэстрол-пропионат 1 мл, на 13-й день цикла - 0,5% диэтилстильбэстрол-пропионат 1 мл вместе с 10 мг прогестерона, с 19-го дня цикла назначается 7-дневный курс прогестерона внутримышечно. Если пролиферация недостаточная, на 19-й день цикла вместе с прогестероном вводится 1 мл 0,1% диэтилстильбэстрол-пропионата.
В более легких случаях, когда лечение проводится таблетированными препаратами, лучше использовать микрофоллин (этинил-эстрадиол) и прегнин в дозах: микрофоллин с 4-го по 7-й день цикла по 0,01-0,02 мг, с 8-го по 15-й - по 0,05 мг, с 16-го по 24-й - по 0,01 мг через день: прегнин с 19-го дня цикла по 0,01 мг 3 раза в день сублингвально - 7 дней. Вместо прегнина, в целях усиления прогестационного действия, может быть назначен прогестерон или прогестины продленного действия.
Периодическое введение гормонов в определенном ритме с целью заместительной терапии изменяет функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы и может привести к дальнейшему самостоятельному налаживанию менструального цикла. Механизм эффекта заключается в том, что под влиянием половых стероидов выделение гонадотропинов уменьшается из-за нарушения механизма обратной связи между гипоталамусом и стероидами яичника. По окончании лечения гипоталамус стимулирует выработку гонадотропинов в повышенном количестве. Ребаунд-эффект продолжается несколько месяцев.
При не резко выраженных степенях нарушения деятельности яичников циклическая заместительная терапия должна проводиться в течение 3-6 циклов, после чего в случае необходимости можно перейти на стимулирующую терапию.
В случае резко выраженной недостаточности деятельности яичников, сопровождающейся недоразвитием половых органов и молочных желез, в начале лечения рекомендуется длительное введение эстрогенов с целью вызвать развитие половых органов и молочных желез. Препараты фолликулина в таких случаях менее удобны из-за необходимости частых инъекций. Препараты эстрадиола или аналоги эстрогенов длительного действия - стильбены - рекомендуется вводить прерывистыми курсами. Длительность назначения эстрогенов может быть определена только кольпоцитологическим контролем. Исходные атрофические мазки (атрофия III степени) должны быть доведены при назначении эстрогенов до пролиферации, соответствующей средней фолликулиновой фазе нормального менструального цикла, после чего можно назначить на 7 дней прогестерон по 10 мг или сделать 10-дневный перерыв в лечении и проводить такой же курс еще раз. Перерыв в лечении следует делать тогда, когда молочные железы и матка еще не начали увеличиваться под влиянием эстрогенов. Пример такого рода лечения приведен ниже.
8-й вариант. Назначаются диэтилстильбэстрол-пропионат 0,5% 1 мл 1 раз в 5-7 дней или 0,1% эстрадиол-дипропионат 1 мл, а также 0,1% диэтилстильбэстрол-пропионат или диенэстрол-диацетат 1 мл 1 раз в 3-5 дней внутримышечно в течение двух месяцев, после чего делается перерыв на 10 дней и лечение повторяется сначала. Если после первого курса лечения появится кровотечение, терапию одними эстрогенами нужно прекратить и следующие курсы лечения строить по заместительному типу (варианты 1 и 2).
У больных при недостаточной деятельности яичников лечение может проводиться много лет подряд с постепенным снижением первоначальных доз гормонов до минимально эффективных, при которых воспроизводится маточный менструальный цикл. Непременным условием при этом должен быть регулярный контроль за состоянием половых органов и молочных желез, а также исследование влагалищных мазков.