Лимфома Беркитта, симптомы и лечение
Эту опухоль впервые описал Cook в 1904 г. в Африке, однако подробно исследовал ее лишь в 1958 г. Burkitt.
Симптомы. Речь идет о злокачественном новообразовании лимфоидной ткани. Это главным образом локальная опухоль с тенденцией к быстрому росту. Множественная опухоль обычно встречается редко. Преимущественно поражается верхняя челюсть в области моляров и премоляров. Другие локализации: брюшная полость, забрюшинный отдел, яичники, печень, позвоночник, череп и другие структуры скелета. Эндемическая форма имеет главным образом экстранодальную локализацию, отдельные случаи заболевания связаны с поражением лимфатических узлов или костного мозга. В основном заболевают дети в возрасте 4-7 (3-12) лет, мальчики в 3 раза чаще, чем девочки, у 20-летних данная патология встречается довольно редко.
Лимфома распространена в определенных районах Африки между 12° северной и южной широт, особенно в местностях с высокой влажностью воздуха. Кроме того, эндемичной областью является западная часть Новой Гвинеи. В странах с отсутствием тропического климата заболевание встречается редко.
Морфология. При гистологическом исследовании выявляют незрелые лимфоциты с диаметром 10-12 мкм. Клеточные ядра имеют округлую или овальную форму и содержат 2-5 ядрышек. Цитоплазма - в виде узкого ободка, обладает выраженной базофильностью и может содержать вакуоли. Между лимфоцитами расположены многочисленные, отчасти вакуолизированные гистоциты, которые нагружены остатками погибших лимфоцитов, образуя характерную картину «звездного неба». При исследовании кинетики клеточной пролиферации было установлено, что через 24 ч количество клеток удваивается. Действительно, лимфома Беркитта - самая быстрорастущая опухоль человека, этим фактом объясняется стремительный опухолевый рост в течение суток. Поэтому особое значение приобретают проблемы своевременного предупреждения кризов и дифференциальной диагностики.
Этиология. В 1963 г. Epstein осуществил длительное культивирование опухолевых клеток. Хотя поиск возбудителя; в культуре ткани оказался безрезультатным, в ней были обнаружены вирусоподобные частицы. Морфологически они подобны вирусу Herpes simplex, но при серологическом анализе они были ему не идентичны. Между тем было установлено, что в опухолевых клетках присутствуют структуры генома EBV. Определенную роль в механизме преимущественного вирусного поражения могут играть рецепторы к EBV на В-клетках. Они подобны С-рецепторам, но не идентичны им. Активность вирусного возбудителя проявляется таким образом, что лимфоциты с ограниченным периодом жизни превращаются in vitro фактически в длительно культивируемую клеточную линию. Одновременно EBV действует как поликлональный В-клеточный стимулятор. В ядрах клеток был обнаружен антиген EBNA, специфичный к EBV - генетически обусловленный вирусом или измененный под его влиянием структурный белок хромосом. Этот протеин выявляют и при других заболеваниях, связанных с EBV-инфекцией. Клетки, содержащие EBNA, были изучены с помощью экспериментальных моделей иммунодефицитных состояний: введение таких клеток подопытным животным приводило к развитию злокачественной лимфомы.
В большинстве случаев лимфомы Беркитта установлены изменения кариотипа. Решающая роль принадлежит реципрокной хромосомной транслокации, которая касается хромосомы 8 и хромосомы, несущей Ig-гены: в 90% случаев - это хромосома 14, полоса q32 (Н-цепь), в 20%-хромосома 2, полоса р 11 (х-цепь) или хромосома 22, полоса 11. Транслокации могут происходить как в области генов Н-цепей (преимущественно контролирующих (х-цепи), так и вне этой области, связанной с процессом переключения синтеза Ig. При транслокациях детерминируется фенотип клеток лимфомы Беркитта. Поломка на хромосоме 8 находится на полосе q24, где локализуется онкоген С-myc. Если в норме этот онкоген обеспечивает контроль за клеточным ростом и пролиферацией, то при его новой локализации механизм регуляции нарушается. Для злокачественной пролиферации имеет значение и онкоген другого класса. Однако эти структуры обнаруживают лишь в незначительном проценте опухолевых клеток относительно прироста их массы в культуре in vitro. Hq-Хромосомная перестройка определяется часто и при Т-клеточных новообразованиях.
Если в эндемических районах вирусный геном идентифицируют у 90% больных, при спорадических случаях лимфомы Беркитта только у 15-20% лиц. Эти наблюдения интерпретируют по-разному. Если первоначально EBV придавали патогенное значение, то затем от этого утверждения стали воздерживаться, поскольку названный вирус не обладает собственно онкогеном. Очевидно, инфекция все же приводит к описанным генетическим нарушениям. Следует иметь в виду, что сходные изменения могут развиться и без содействия EBV (неэндемические случаи).
И, наконец, было высказано предположение, что В-клеточная пролиферация, вызванная другим стимулом, приводит к увеличению количества клеток, несущих EBV-рецепторы, при этом создается благоприятная почва для репродукции и распространения вируса. Частые случаи лимфомы в определенных районах Африки связывают с хронической малярией, которая в качестве дополнительного фактора ответственна за стимуляцию иммунного ответа (фоновая пролиферация с нарушением иммунной регуляции или активация эндогенного онковируса).
Хотя первоначально не был ясен вопрос о связи между EBV-инфекцией и злокачественной лимфомой в наших, более северных широтах, результаты последних исследований указывают на то, что данная ситуация возможна. В особенности это касается комбинации лимфомы, с первичными иммунодефицитами (к примеру, при сцепленном с Х-хромосомой лимфопролиферативном синдроме), а также развития лимфомы у реципиентов с трансплантированной почкой и у больных СПИДом.
Определенный интерес при лимфоме Беркитта вызывают механизмы иммунной защиты. Привлекает внимание и относительная частота спонтанных ремиссий. При оценке иммунного статуса у больных выявляют антитела к VCA и «раннему» антигену, а также к собственно ЕВ. Сыворотки, полученные в период реконвалесценции, оказывают in vitro цитотоксическое воздействие на культивируемые клетки больных лимфомой Беркитта. В отдельных случаях наблюдали ремиссию после переливания плазмы при успешной химиотерапии.
Лечение лимфомы Беркитта. Первое лечебное мероприятие, как правило, состоит в хирургическом удалении опухолевой массы. Лучевую терапию сейчас используют только как дополнительное средство, поскольку общепринятая доза при усиленном росте опухоли оказывается недостаточной. Химиотерапия служит методом выбора. Сам О. Burkitt применял разовые дозы циклофосфана (40 мг/кг), что приводило к поразительно быстрому клиническому эффекту. В дальнейшем успех был достигнут с помощью винкристина, метотрексата и цитарабина. Комбинированная химиотерапия (циклофосфан, винкристин, адриамицин, преднизолон) с периодическими дозами метотрексата, а также введение в спинномозговой канал метотрексата и цитарабина может привести к увеличению выживаемости более чем на 70%. Комбинированная терапия - это также метод выбора. Важно определить для больного оптимальную индивидуальную дозу, исходить следует от действия одноразовой дозы. При признаках поражения ЦНС небходимы соответствующие вливания в спинномозговой канал.
Рецидивы наблюдают в двух формах. Ранние (в первые 3 месяца) связаны с первичной локализацией опухоли или ЦНС, как правило, они не купируются общепринятыми мероприятиями. При поздних рецидивах обычно обнаруживают новые локализации, при лечении которых оказывается эффективной первоначально выбранная терапия. В период лечения часто выявляют клетки с измененным фенотипом. Обращает на себя внимание тот факт, что поздние рецидивы сопровождаются подъемом титра антител к раннему антигену EBV. Прогноз заболевания зависит прежде всего от размеров опухоли.
Что касается иммунотерапии, то можно упомянуть об опыте стимуляции иммунной системы препаратом BCG или противоопухолевой вакциной. Однако полученные результаты не вполне обнадеживают: до сих пор не подтверждено представление о том, что воздействуя на механизмы Т-клеточной регуляции, можно контролировать рост опухоли.
Неэндемическая форма лимфомы Беркитта была впервые описана в США, но может встречаться и в других странах. Она имеет следующие особенности:
- только в 10-20% случаев обнаруживают поражение EBV. Спектр и уровни антител соответствуют средним показателям у населения в целом (низкий титр к VCA и EBNA, отсутствие антител к раннему антигену);
- встречается у лиц более старшего возраста, прежде всего в виде опухоли внутри брюшной полости (обычно происходит из групповых лимфатических фолликулов), довольно часто поражаются костный мозг и периферические лимфатические узлы. Прогноз обычно неблагоприятный (химиотерапия неэффективна);
- это опухоль В-клеточной природы, тем не менее несколько отличается от африканской формы лимфомы Беркитта.
Карцинома носоглотки. Распространение этого вида опухоли не связано с каким-либо географическим районом. Вирусный геном обнаружен только в слабо дифференцированных или анапластических опухолевых клетках. В них присутствует также EBNA.
Симптомы. Речь идет о злокачественном новообразовании лимфоидной ткани. Это главным образом локальная опухоль с тенденцией к быстрому росту. Множественная опухоль обычно встречается редко. Преимущественно поражается верхняя челюсть в области моляров и премоляров. Другие локализации: брюшная полость, забрюшинный отдел, яичники, печень, позвоночник, череп и другие структуры скелета. Эндемическая форма имеет главным образом экстранодальную локализацию, отдельные случаи заболевания связаны с поражением лимфатических узлов или костного мозга. В основном заболевают дети в возрасте 4-7 (3-12) лет, мальчики в 3 раза чаще, чем девочки, у 20-летних данная патология встречается довольно редко.
Лимфома распространена в определенных районах Африки между 12° северной и южной широт, особенно в местностях с высокой влажностью воздуха. Кроме того, эндемичной областью является западная часть Новой Гвинеи. В странах с отсутствием тропического климата заболевание встречается редко.
Морфология. При гистологическом исследовании выявляют незрелые лимфоциты с диаметром 10-12 мкм. Клеточные ядра имеют округлую или овальную форму и содержат 2-5 ядрышек. Цитоплазма - в виде узкого ободка, обладает выраженной базофильностью и может содержать вакуоли. Между лимфоцитами расположены многочисленные, отчасти вакуолизированные гистоциты, которые нагружены остатками погибших лимфоцитов, образуя характерную картину «звездного неба». При исследовании кинетики клеточной пролиферации было установлено, что через 24 ч количество клеток удваивается. Действительно, лимфома Беркитта - самая быстрорастущая опухоль человека, этим фактом объясняется стремительный опухолевый рост в течение суток. Поэтому особое значение приобретают проблемы своевременного предупреждения кризов и дифференциальной диагностики.
Этиология. В 1963 г. Epstein осуществил длительное культивирование опухолевых клеток. Хотя поиск возбудителя; в культуре ткани оказался безрезультатным, в ней были обнаружены вирусоподобные частицы. Морфологически они подобны вирусу Herpes simplex, но при серологическом анализе они были ему не идентичны. Между тем было установлено, что в опухолевых клетках присутствуют структуры генома EBV. Определенную роль в механизме преимущественного вирусного поражения могут играть рецепторы к EBV на В-клетках. Они подобны С-рецепторам, но не идентичны им. Активность вирусного возбудителя проявляется таким образом, что лимфоциты с ограниченным периодом жизни превращаются in vitro фактически в длительно культивируемую клеточную линию. Одновременно EBV действует как поликлональный В-клеточный стимулятор. В ядрах клеток был обнаружен антиген EBNA, специфичный к EBV - генетически обусловленный вирусом или измененный под его влиянием структурный белок хромосом. Этот протеин выявляют и при других заболеваниях, связанных с EBV-инфекцией. Клетки, содержащие EBNA, были изучены с помощью экспериментальных моделей иммунодефицитных состояний: введение таких клеток подопытным животным приводило к развитию злокачественной лимфомы.
В большинстве случаев лимфомы Беркитта установлены изменения кариотипа. Решающая роль принадлежит реципрокной хромосомной транслокации, которая касается хромосомы 8 и хромосомы, несущей Ig-гены: в 90% случаев - это хромосома 14, полоса q32 (Н-цепь), в 20%-хромосома 2, полоса р 11 (х-цепь) или хромосома 22, полоса 11. Транслокации могут происходить как в области генов Н-цепей (преимущественно контролирующих (х-цепи), так и вне этой области, связанной с процессом переключения синтеза Ig. При транслокациях детерминируется фенотип клеток лимфомы Беркитта. Поломка на хромосоме 8 находится на полосе q24, где локализуется онкоген С-myc. Если в норме этот онкоген обеспечивает контроль за клеточным ростом и пролиферацией, то при его новой локализации механизм регуляции нарушается. Для злокачественной пролиферации имеет значение и онкоген другого класса. Однако эти структуры обнаруживают лишь в незначительном проценте опухолевых клеток относительно прироста их массы в культуре in vitro. Hq-Хромосомная перестройка определяется часто и при Т-клеточных новообразованиях.
Если в эндемических районах вирусный геном идентифицируют у 90% больных, при спорадических случаях лимфомы Беркитта только у 15-20% лиц. Эти наблюдения интерпретируют по-разному. Если первоначально EBV придавали патогенное значение, то затем от этого утверждения стали воздерживаться, поскольку названный вирус не обладает собственно онкогеном. Очевидно, инфекция все же приводит к описанным генетическим нарушениям. Следует иметь в виду, что сходные изменения могут развиться и без содействия EBV (неэндемические случаи).
И, наконец, было высказано предположение, что В-клеточная пролиферация, вызванная другим стимулом, приводит к увеличению количества клеток, несущих EBV-рецепторы, при этом создается благоприятная почва для репродукции и распространения вируса. Частые случаи лимфомы в определенных районах Африки связывают с хронической малярией, которая в качестве дополнительного фактора ответственна за стимуляцию иммунного ответа (фоновая пролиферация с нарушением иммунной регуляции или активация эндогенного онковируса).
Хотя первоначально не был ясен вопрос о связи между EBV-инфекцией и злокачественной лимфомой в наших, более северных широтах, результаты последних исследований указывают на то, что данная ситуация возможна. В особенности это касается комбинации лимфомы, с первичными иммунодефицитами (к примеру, при сцепленном с Х-хромосомой лимфопролиферативном синдроме), а также развития лимфомы у реципиентов с трансплантированной почкой и у больных СПИДом.
Определенный интерес при лимфоме Беркитта вызывают механизмы иммунной защиты. Привлекает внимание и относительная частота спонтанных ремиссий. При оценке иммунного статуса у больных выявляют антитела к VCA и «раннему» антигену, а также к собственно ЕВ. Сыворотки, полученные в период реконвалесценции, оказывают in vitro цитотоксическое воздействие на культивируемые клетки больных лимфомой Беркитта. В отдельных случаях наблюдали ремиссию после переливания плазмы при успешной химиотерапии.
Лечение лимфомы Беркитта. Первое лечебное мероприятие, как правило, состоит в хирургическом удалении опухолевой массы. Лучевую терапию сейчас используют только как дополнительное средство, поскольку общепринятая доза при усиленном росте опухоли оказывается недостаточной. Химиотерапия служит методом выбора. Сам О. Burkitt применял разовые дозы циклофосфана (40 мг/кг), что приводило к поразительно быстрому клиническому эффекту. В дальнейшем успех был достигнут с помощью винкристина, метотрексата и цитарабина. Комбинированная химиотерапия (циклофосфан, винкристин, адриамицин, преднизолон) с периодическими дозами метотрексата, а также введение в спинномозговой канал метотрексата и цитарабина может привести к увеличению выживаемости более чем на 70%. Комбинированная терапия - это также метод выбора. Важно определить для больного оптимальную индивидуальную дозу, исходить следует от действия одноразовой дозы. При признаках поражения ЦНС небходимы соответствующие вливания в спинномозговой канал.
Рецидивы наблюдают в двух формах. Ранние (в первые 3 месяца) связаны с первичной локализацией опухоли или ЦНС, как правило, они не купируются общепринятыми мероприятиями. При поздних рецидивах обычно обнаруживают новые локализации, при лечении которых оказывается эффективной первоначально выбранная терапия. В период лечения часто выявляют клетки с измененным фенотипом. Обращает на себя внимание тот факт, что поздние рецидивы сопровождаются подъемом титра антител к раннему антигену EBV. Прогноз заболевания зависит прежде всего от размеров опухоли.
Что касается иммунотерапии, то можно упомянуть об опыте стимуляции иммунной системы препаратом BCG или противоопухолевой вакциной. Однако полученные результаты не вполне обнадеживают: до сих пор не подтверждено представление о том, что воздействуя на механизмы Т-клеточной регуляции, можно контролировать рост опухоли.
Неэндемическая форма лимфомы Беркитта была впервые описана в США, но может встречаться и в других странах. Она имеет следующие особенности:
- только в 10-20% случаев обнаруживают поражение EBV. Спектр и уровни антител соответствуют средним показателям у населения в целом (низкий титр к VCA и EBNA, отсутствие антител к раннему антигену);
- встречается у лиц более старшего возраста, прежде всего в виде опухоли внутри брюшной полости (обычно происходит из групповых лимфатических фолликулов), довольно часто поражаются костный мозг и периферические лимфатические узлы. Прогноз обычно неблагоприятный (химиотерапия неэффективна);
- это опухоль В-клеточной природы, тем не менее несколько отличается от африканской формы лимфомы Беркитта.
Карцинома носоглотки. Распространение этого вида опухоли не связано с каким-либо географическим районом. Вирусный геном обнаружен только в слабо дифференцированных или анапластических опухолевых клетках. В них присутствует также EBNA.