Этиология ревматоидного артрита


Этиология и патогенез ревматоидного артрита пока не раскрыты. По современным представлениям, большую роль в развитии заболевания играют следующие факторы:

- инфекции;

- аутоиммунизация;

- генетические нарушения.

Инфекции. Ранее ревматоидный артрит рассматривали как результат инфекции. Это нашло свое отражение в термине «инфектартрит». Для доказательства инфекционной этиологии приводили такие аргументы:

- развитие артритов вследствие перенесенных инфекций;

- появление антиглобулинов при ряде хронических инфекций;

- возможность  воспроизведения  экспериментальной модели инфекционных артритов.

Теория инфекционной этиологии не противоречит доминирующим в наши дни представлениям об иммунопатогенезе ревматоидного артрита. Инфекция может играть роль пускового механизма. Пока что не удалось установить, является ли ревматоидный артрит исключительным и непосредственным следствием инфекции. Это касается всех старых гипотез о роли гемолитического стрептококка, микобактерий, стафилококков и новых - о влиянии микоплазм, возбудителей дифтерии и вирусов, поэтому поиски инфекционного агента по-прежнему актуальны. Инвазивность его, очевидно, очень мала, так как опыты по переносу болезни не удаются и повышенной заболеваемости ревматоидным артритом у родственников, не состоящих в кровном родстве, не отмечено. Нет убедительных доказательств и значения очаговой инфекции. Частота ревматоидного артрита у носителей не выше, чем у здоровых лиц, а санация не избавляет от болезни.

Иммунология. Об иммунопатогенезе свидетельствуют многочисленные клинические и гистологические данные. В первую очередь следовало бы упомянуть о частом вовлечении в процесс лимфоидной системы (четкое увеличение лимфатических узлов, картина болезни Фелти). В синовиальной оболочке пораженных: суставов в развернутой стадии болезни обнаруживают выраженную лимфо- и плазмоцитарную инфильтрацию. Нередко из них формируются типичные лимфатические фолликулы с зародышевыми центрами или без них, что расценивают как проявление массивного антигенного стимула. И, наконец, можно определить, признаки сенсибилизации:

- РФ;

- другие аутоантитела;

- сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Ревматоидный фактор и другие анти-Ig. Ревматоидный фактор был обнаружен случайно как дополнительный фактор при попытке выявить возбудителя бактериальной инфекции. В 30-е годы было показано, что сыворотка больных ревматоидным артритом агглютинирует стрептококки, которые затем были выделены из крови или синовиальной жидкости этих лиц. Вначале полагали, что за реакции ответственны антитела к стрептококку, однако впоследствии оказалось, что сходные реакции возможны также с пневмококками, стафилококками и другими бактериями. Решающее значение имело наблюдение, что путем абсорбции стафилококками можно, предотвратить эту реакцию с другими возбудителями. В настоящее время известно: причина реакции - РФ. Выделенные микробы содержали на своей поверхности специфически или неспецифически адсорбированные глобулины. Добавление РФ-содержащей сыворотки приводило к агглютинации. Бактерии лишь способствовали проявлению этой реакции. Более четкие результаты получили Waaler, а также Rose и соавт. при использовании Ig-нагруженных эритроцитов барана. В дальнейшем для этой цели стали применять различные фракции глобулинов и индикаторные частицы, поскольку иммуноглобулиновая природа фактора не была доказана, его назвали «ревмафактором».

РФ в качестве антител. С помощью детальных исследований установлено, что известный всем ревматоидный фактор относится к антителам класса IgM. Недоумение вызывал тот факт, что РФ-активностью обладали также большие белковые структуры с константой седиментации 22S, однако они могли расщепляться на составные части: 19S-компонент с типичными свойствами IgM и 7S-компонент со свойствами IgG. Показано, что этот высокомолекулярный комплекс можно получить in vitro с помощью реакции РФ с аутологичным IgG, кроме того, он обладает свойствами аутоантител, присущими РФ.

По своим свойствам РФ должен быть обозначен как aнти-IgG-антитела. Константа ассоциации между IgM-РФ и агрегированным IgG довольно низка, поэтому комплексы легко диссоциируют, особенно при снижении рН до 3,5-4,0. Значительно выше авидность может быть между IgG-РФ и IgG. Большое количество РФ-продуцирующих клеток находится в синовиальной оболочке, а также в синовиальной жидкости и костном мозге, единичные клетки встречаются в периферической крови в зависимости от активности процесса (доказано при помощи зон локального гемолиза - образования бляшек - с использованием Ig-нагруженных эритроцитов).

РФ-антигены. В классическом исследовании Waaler и Rose в качестве антигена использовали иммуноглобулин кроликов. Кроме того, удалось установить, что РФ может реагировать с Ig различных видов животных (включая Ig человека или самого больного) и выступать как антидетерминанта в отношении иммуноглобулинов различных конфигураций.

Тщательные исследования, особенно на РФ-продуцирующих клетках, показали, что антитела первично направлены против IgG человека. Однако, вероятно, они очень быстро связываются в месте образования или при циркуляции, так что выявляется только небольшое количество антител с незначительной аффинностью. Этим объясняется также довольно низкая константа связывания. По-разному антитела реагируют с ксеногенными IgG, с некоторыми очень активно.

В многочисленных исследованиях антигенной специфичности РФ всегда оказывалось, что измененные Ig человека значительно лучше подходят для выявления РФ, чем нативные. Чаще всего этого «изменения» добивались путем образования иммунных комплексов (преципитация или другие иммунные реакции), например, с эритроцитарными антигенами или посредством денатурации (нагревание, обработка щелочами и т. д.). Более высокая чувствительность FII-теста, по Heller, объясняется тем, что обработка неизбежно сопровождается денатурацией и образованием агрегатов. На основании этого и многих других факторов можно предположить, что РФ, как правило, направлен против тех конфигураций IgG-молекулы, которые в нативном состоянии не доступны. Они освобождаются в большей мере вследствие денатурации и в меньшей - при реакции антиген - антитело. Не исключено, что в результате образования иммунных комплексов или неспецифической агрегации возникает поливалентный антиген, который значительно лучше реагирует с пентамерным IgM-РФ.

Другие типа РФ направлены против детерминант вблизи признаков Gm, Gm, Gm. Правда, часть РФ может непосредственно реагировать со структурами. Блокада связывания комплемента IgG под влиянием РФ свидетельствует о том, что участок связывания с комплементом находится в непосредственной близости от вышеуказанных детерминант. Часть сывороток больных РА обладает специфичностью к конфигурациям, которые по типу «антитезы» состоят в соотношении с Gm-детерминантами. Относительно редкая специфичность направлена против «non a»-детерминант. И, наконец, один эпитоп находится в шарнирной области.

Поиск первичных Аr-детерминант привел к открытию необычного факта. Hannestadt показал, что часть РФ одновременно реагирует с нуклеарным антигеном. Если принимать во внимание, что сыворотка не реагирует с Gm-маркерами в связи с их отсутствием у больного, а также по причине относительно низких констант связывания, то становится понятным, почему наблюдают только перекрестные реакции.

Интересное развитие получило это направление при использовании гибридомной техники и анализа антиидиотипических антител. Связывание моноклонального РФ было показано не только для IgG, но частично и для других структур. Так сложилось представление, что выработку РФ можно индуцировать с помощью иных видов иммунизации.

Антиидиотипические антитела по сравнению к моноАт также распознают значительное количество перекрестно реагирующих идиотипов. Они были обозначены Wa, Ро и В1а. Sequenz-анализ аминокислотных последовательностей позволил подтвердить эти данные при изучении гипервариабельного участка прежде всего Н-цепей, у 4-го идиотипа был снят «внутренний отпечаток» антигена.

РФ в качестве аутоантител. РФ считают антителом в зависимости от того, какой смысл вкладывают в понятие аутоиммунизация. Если появляющийся в процессе реакции антиген-антитело измененный аутологичный Ig рассматривать как аутоантиген, то РФ, без сомнения, можно причислять к аутоантителам. Более спорным является вопрос, можно ли расценивать реакцию с денатурированным IgG как функцию аутоантител. Интерес представляет IgG-РФ, который может выступать как в качестве антигена, так и антитела даже внутриклеточно.

Выработка РФ. За продукцию РФ ответственны три механизма:

- стимуляция агрегированным или другим способом модифицированным IgG;

- воздействие экзогенного перекрестно реагирующего Аr;

- нарушение иммунорегуляции.

При сенсибилизации кроликов аутологичным глобулином образуются антитела, которые преимущественно реагируют с гетерологичным глобулином. Видимо, при фракционировании происходит определенная денатурация, которая обусловливает антигенность. Но и при гипериммунизации бактериальными антигенами или растворимыми гетерологичными белками могут выявляться факторы, которые реагируют с гомологичными иммунными комплексами или агрегированными глобулинами.

Вследствие реакции антиген - антитело (хронические инфекции), а также неспецифического влияния на молекулу Ig могут освобождаться те антигенные детерминанты, которые в норме не контактируют с иммунной системой (изолированные антигены). Эти «аутоантигены» способствуют образованию антител. При этом могут возникать перекрестные реакции с гетерологичными, а также с неизмененными аутологичными иммуноглобулинами, однако если в эксперименте новое поступление антигена ведет к повышению титра антител, то при заболеваниях человека он остается удивительно стабильным.

Методы выявления РФ. Из всех методик, предлагаемых в последние годы для определения РФ, наибольшее значение имеет тест пассивной агглютинации. Антигеном служит глобулин человека или животных, который неспецифически или по типу реакции антиген - антитело адсорбируется на поверхности носителя. Из-за значения Gw-факторов пригодность IgG человека следует проверить в предварительных опытах.

Из-за различной специфичности целесообразно каждую пробу проводить с использованием глобулинов человека и животных.

Реакция Ваалера-Розе считается классической. В ней используют эритроциты барана, нагруженные антителами кроличьей сыворотки. Добавление к ним сыворотки, содержащей РФ, ведет к агглютинации. Из-за возможного влияния-комплемента (гемолиз) или неспецифической агглютинации сыворотку следует предварительно инактивировать (30-мин при 56 °С). Для удаления естественных гетероагглютининов к эритроцитам барана сыворотку предварительно абсорбируют. При модификации используют эритроциты человека, сенсибилизированные антителами кролика или антителами анти-D (техника Ripley). Проведения абсорбции при этом не требуется. Реакция Ваалера - Розе наиболее специфична, но трудоемка. Она считаете» положительной при титре антител, превышающем 1:16.

В латекс-тесте по Singer и Plotz применяют частицы латекса диаметром около 0,8 мкм, на которые осаждается фракция II по Кону. При добавлении сыворотки, содержащей РФ, наступает агглютинация. Полуколичественный тест помогает оценить степень агглютинации при определенном разведении сыворотки (1:20), однако в зависимости от вида носителя при пассивной гемагглютинации может быть также определен титр РФ. Нефелометрический метод позволяет частично автоматизировать исследование. Аналогичный принцип положен в основу бентонитового флоккуляционного,. коллодиумного и акриламидного тестов. Практическое значение имеют модификации, которые позволяют получить быстрый ответ (варианты латекс-теста).

Посредством агглютинации в первую очередь определяют РФ класса IgM. Попытки выявить неагглютинирующие РФ при помощи модифицированной пробы Кумбса увенчались успехом в 50% сероотрицательных и 30% ювенильных форм ревматоидного артрита, однако этот метод почти не применяют. Более пригодными для выявления РФ оказались иммуносорбентные, иммунофлюоресцентные и радиоиммунные методы. Используя соответствующие методики, иногда удается определить класс иммуноглобулинов.

Страница 1 - 1 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец


Еще по теме:


Гость, 06.11.2011 04:36:47
Скрининг 1410 сывороток, полученных от больных ревматоидным артритом, позволил обнаружить в 4 случаях антитела класса IgG. Они реагировали с гранулами тучных клеток, но не проявляли активности в реакции с базофилами. Вероятно, в качестве антигена действовал фактор матрикса гранулы. Соотнести эти данные с определенным заболеванием оказалось невозможным, так как отсутствовали указания на их патогенетический эффект.
Bagssjpfousa, 03.03.2024 16:55:50
30 47,  ,    ,  ,      , ,   253035 }}}}}}
https://www.bagssjp.com/product/detail-8174.html
Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: