Лечение ревматоидного артрита
Методы этиотропной терапии еще не разработаны, так как причина ревматоидного артрита неясна. Даже рекомендуемое в последнее время лечение иммуносупрессантами представляет собой симптоматический подход. Наряду с общеукрепляющими средствами и физиотерапией существенное влияние на течение заболевания оказывают следующие мероприятия.
Противовоспалительные препараты (нестероидные противоревматические) оказывают также обезболивающее действие. Особое значение имеет блокада циклоксигеназы. Основные показания к их использованию - острые приступы болезни или подостро протекающие формы. При высоких дозировках и длительном применении возможны побочные эффекты. Даже новые препараты особого преимущества в этом отношении не имеют.
Глюкокортикостероиды при достаточной дозировке (30-50 мг преднизолона) в период острых кризов заболевания часто дают поразительный эффект, однако из-за побочных действий их назначают только после безуспешного использования нестероидных противовоспалительных средств. Основными показаниями к применению этих препаратов являются быстрое прогрессирование заболевания и поражение внутренних органов. При резкой отмене длительной терапии кортикостероидами могут возникнуть тяжелые рецидивы ревматоидного артрита. Мнения о частом развитии артериитов на фоне такого лечения противоречивы. Оспаривается целесообразность внутрисуставного введения кортикоидов, которые хотя и дают быстрый эффект, но могут усиливать остеопороз и деструктивные процессы.
Лечение препаратами золота наряду с применением противомалярийных средств в настоящее время рассматривается как базисная терапия ревматоидного артрита. Действие этих препаратов до конца не изучено. Особенно заметен эффект на макрофаги (изменение хемотаксиса, экспрессия рецепторов, снижение лизосомной активности). Многократно описанные эффекты на лимфоциты in vitro, как правило, не всегда можно перенести на ситуации in vivo. Препараты назначают внутривенно, перорально или внутримышечно. Коллоидальное золото действует слабо. Большей частью препараты золота сочетают с хингамином. Почти в 30- 40% случаев наблюдают побочные явления, причем в 5% они бывают настолько серьезными, что лечение приходится прекращать. Чаще всего возникают кожные изменения (зуд, эритематозные или кореподобные высыпания, дерматиты вплоть до эксфолиативной формы), стоматиты (иногда язвенные), повреждения печени (относительно редко, но иногда с угрожающим течением) и почек (от умеренной альбуминурии до угрожающего токсического нефрита), а также токсические и аллергические реакции со стороны крови (лейко- и тромбоцитопении, апластическая анемия). Для профилактики тяжелых реакций необходимо тщательное обследование больного (кожа, моча, кровь) перед началом терапии.
Противомалярийные средства. Механизм действия их еще неясен. Как и золото, они накапливаются в лизосомах. Возможно, что лечебный эффект объясняется стабилизацией лизосомных мембран. Кроме того, хингамин влияет на обмен веществ соединительной ткани. Противомалярийные средства менее эффективны, чем препараты золота. Обычная суточная доза составляет 200-300 мг. Лечение проводится на протяжении нескольких месяцев. Основными побочными действиями являются отложение препаратов в роговице, ретинопатия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, сыпи. Если не считать, офтальмологических осложнений, препараты практически безвредны.
Сульфасалазин уже в 40-х годах использовали преимущественно для лечения ревматоидного артрита. В настоящее время его опять причисляют к базисной терапии. По своему действию препарат сопоставим с пеницилламином. Механизм фармакологического эффекта неизвестен. Иммунологический эффект до сих пор не продемонстрирован.
Иммуносупрессивные средства рекомендуются при особо тяжелых и быстро прогрессирующих формах заболевания, не поддающихся лечению кортикоидами и другими медикаментами. Применяют азатиоприн, 6-меркаптопурин, хлорбутин, прорезид, циклофосфан, метотрексат. Несмотря на отсутствие сравнительных исследований, циклофосфану отдается предпочтение, начальная доза его составляет 200 мг/сутки. После достижения лечебного эффекта ее постепенно уменьшают до поддерживающей. Иногда в первые две недели наступает ухудшение, причина которого неизвестна. Французские исследователи предпочитают хлорбутин и сообщают об улучшении в 60-70% случаев. Довольно эффективен прорезид. Как правило, иммуносупрессивную терапию комбинируют с глюкокортикостероидной. В литературе обобщен опыт лечения иммуносупрессивными препаратами 230 больных ревматоидным артритом. Успех был достигнут в 64,2% случаев. Наряду с улучшением клинического состояния отмечены снижение СОЭ, уменьшение числа лейкоцитов в суставном пунктате, тенденция к нормализации активности ферментов в синовиальной жидкости, постепенное уменьшение выраженности синовита и иногда снижение титра РФ. Корреляций между иммунологическими и клиническими данными не обнаружено. Это свидетельствует о том, что в основе эффективности иммуносупрессивных средств лежит их неспецифическое противовоспалительное действие. Улучшение в некоторых случаях сохраняется несколько месяцев после отмены препарата, но часто наступают рецидивы.
Большинство авторов считают, что терапия иммуносупрессантами показана только в особенно тяжелых случаях ревматоидного артрита, не поддающихся лечению адекватными дозами кортикостероидов и при длительности заболевания свыше 2 лет (возможны спонтанные ремиссии!). Некоторые авторы, напротив, ратуют за раннее применение иммуносупрессивных средств. Как правило, их сочетают не только с глюкокортикостероидами, но и с другими противоревматическими препаратами. Кроме того, рекомендуются комбинации различных иммуносупрессантов, например алкилирующие соединения и подофиллин. Для внутрисуставного введения используют тиофосфамид. При анализе отдаленных результатов разницы в эффективности новокаина и других медикаментов не отмечено. Напротив, внутрисуставное введение 100-200 мг циклофосфана имеет преимущество по сравнению с применением преднизолона. При этом происходит нормализация цитологических и биохимических показателей в синовиальной жидкости.
С различным успехом применяется D-пеницилламин. Он деполимеризует молекулу IgM-РФ, расщепляя дисульфидные связи. При этом утрачивается анти-у-глобулиновая активность. Однако эффективность высоких доз при длительном использовании препарата часто приписывают его влиянию на обмен веществ соединительной ткани или ингибирующему воздействию на хелперы. Вместо прежних доз 1,5 г/сутки сейчас назначают 500-750 мг/сутки. Улучшение наступает в 50-65% случаев, большей частью спустя несколько недель после начала лечения. Основными осложнениями являются диспепсические расстройства, поражения почек и аллергические реакции (перекрестные реакции с пенициллином!).
Введение АЛС может предотвратить развитие адъювантного артрита. Достаточного клинического опыта ее применения при РА нет. В ряде случаев поразительный эффект дает дренаж грудного протока или элиминация лимфоцитов при лимфоплазмаферезе. Улучшения можно добиться только с помощью плазмафереза. Оно наступает через 2 недели и может сохраняться до 3 месяцев.
Если считать, что в патогенезе ревматоидного артрита имеет значение активация комплемента, то целесообразно применение соответствующих медикаментов. Тиомалат золота инактивирует С1 и защищает С4 и С2 от влияния Cl-эстеразы. Возможно, что такой же механизм действия присущ и пеницилламину.
Иммуностимуляция. Этот принципиально иной терапевтический подход основан на предположении, что целесообразна не общая супрессия, а воздействие на пораженное звено иммунной системы. До сих пор с разным эффектом и только в единичных случаях применяли фактор переноса. Левамизол также не всегда влияет на иммунный статус. Основное показание к его использованию - нерезультативность обычной базисной терапии. Левамизол назначают в дозе 150 мг/сутки в течение трех дней. Действие наступает лишь спустя 3-6 месяцев. Клиническое улучшение наблюдают в 50-75% случаев, что связано со снижением титра РФ и концентрации циркулирующих ИК, а также с тенденцией к нормализации клеточных параметров. В целом отмечена лишь частичная корреляция между иммунологическими данными и клиническим эффектом. Побочные действия препарата у больных ревматоидным артритом проявляются особенно часто.
Синовэктомия. Этот метод предложен в основном в качестве начальной терапии (резекция синовиальной оболочки или внутриартериальная инсталляция радиоактивного золота, осмиевой кислоты и т. п.). Существенное значение, видимо, имеет удаление или разрушение антигенного материала, а также устранение агрессивного паннуса.
Противовоспалительные препараты (нестероидные противоревматические) оказывают также обезболивающее действие. Особое значение имеет блокада циклоксигеназы. Основные показания к их использованию - острые приступы болезни или подостро протекающие формы. При высоких дозировках и длительном применении возможны побочные эффекты. Даже новые препараты особого преимущества в этом отношении не имеют.
Глюкокортикостероиды при достаточной дозировке (30-50 мг преднизолона) в период острых кризов заболевания часто дают поразительный эффект, однако из-за побочных действий их назначают только после безуспешного использования нестероидных противовоспалительных средств. Основными показаниями к применению этих препаратов являются быстрое прогрессирование заболевания и поражение внутренних органов. При резкой отмене длительной терапии кортикостероидами могут возникнуть тяжелые рецидивы ревматоидного артрита. Мнения о частом развитии артериитов на фоне такого лечения противоречивы. Оспаривается целесообразность внутрисуставного введения кортикоидов, которые хотя и дают быстрый эффект, но могут усиливать остеопороз и деструктивные процессы.
Лечение препаратами золота наряду с применением противомалярийных средств в настоящее время рассматривается как базисная терапия ревматоидного артрита. Действие этих препаратов до конца не изучено. Особенно заметен эффект на макрофаги (изменение хемотаксиса, экспрессия рецепторов, снижение лизосомной активности). Многократно описанные эффекты на лимфоциты in vitro, как правило, не всегда можно перенести на ситуации in vivo. Препараты назначают внутривенно, перорально или внутримышечно. Коллоидальное золото действует слабо. Большей частью препараты золота сочетают с хингамином. Почти в 30- 40% случаев наблюдают побочные явления, причем в 5% они бывают настолько серьезными, что лечение приходится прекращать. Чаще всего возникают кожные изменения (зуд, эритематозные или кореподобные высыпания, дерматиты вплоть до эксфолиативной формы), стоматиты (иногда язвенные), повреждения печени (относительно редко, но иногда с угрожающим течением) и почек (от умеренной альбуминурии до угрожающего токсического нефрита), а также токсические и аллергические реакции со стороны крови (лейко- и тромбоцитопении, апластическая анемия). Для профилактики тяжелых реакций необходимо тщательное обследование больного (кожа, моча, кровь) перед началом терапии.
Противомалярийные средства. Механизм действия их еще неясен. Как и золото, они накапливаются в лизосомах. Возможно, что лечебный эффект объясняется стабилизацией лизосомных мембран. Кроме того, хингамин влияет на обмен веществ соединительной ткани. Противомалярийные средства менее эффективны, чем препараты золота. Обычная суточная доза составляет 200-300 мг. Лечение проводится на протяжении нескольких месяцев. Основными побочными действиями являются отложение препаратов в роговице, ретинопатия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, сыпи. Если не считать, офтальмологических осложнений, препараты практически безвредны.
Сульфасалазин уже в 40-х годах использовали преимущественно для лечения ревматоидного артрита. В настоящее время его опять причисляют к базисной терапии. По своему действию препарат сопоставим с пеницилламином. Механизм фармакологического эффекта неизвестен. Иммунологический эффект до сих пор не продемонстрирован.
Иммуносупрессивные средства рекомендуются при особо тяжелых и быстро прогрессирующих формах заболевания, не поддающихся лечению кортикоидами и другими медикаментами. Применяют азатиоприн, 6-меркаптопурин, хлорбутин, прорезид, циклофосфан, метотрексат. Несмотря на отсутствие сравнительных исследований, циклофосфану отдается предпочтение, начальная доза его составляет 200 мг/сутки. После достижения лечебного эффекта ее постепенно уменьшают до поддерживающей. Иногда в первые две недели наступает ухудшение, причина которого неизвестна. Французские исследователи предпочитают хлорбутин и сообщают об улучшении в 60-70% случаев. Довольно эффективен прорезид. Как правило, иммуносупрессивную терапию комбинируют с глюкокортикостероидной. В литературе обобщен опыт лечения иммуносупрессивными препаратами 230 больных ревматоидным артритом. Успех был достигнут в 64,2% случаев. Наряду с улучшением клинического состояния отмечены снижение СОЭ, уменьшение числа лейкоцитов в суставном пунктате, тенденция к нормализации активности ферментов в синовиальной жидкости, постепенное уменьшение выраженности синовита и иногда снижение титра РФ. Корреляций между иммунологическими и клиническими данными не обнаружено. Это свидетельствует о том, что в основе эффективности иммуносупрессивных средств лежит их неспецифическое противовоспалительное действие. Улучшение в некоторых случаях сохраняется несколько месяцев после отмены препарата, но часто наступают рецидивы.
Большинство авторов считают, что терапия иммуносупрессантами показана только в особенно тяжелых случаях ревматоидного артрита, не поддающихся лечению адекватными дозами кортикостероидов и при длительности заболевания свыше 2 лет (возможны спонтанные ремиссии!). Некоторые авторы, напротив, ратуют за раннее применение иммуносупрессивных средств. Как правило, их сочетают не только с глюкокортикостероидами, но и с другими противоревматическими препаратами. Кроме того, рекомендуются комбинации различных иммуносупрессантов, например алкилирующие соединения и подофиллин. Для внутрисуставного введения используют тиофосфамид. При анализе отдаленных результатов разницы в эффективности новокаина и других медикаментов не отмечено. Напротив, внутрисуставное введение 100-200 мг циклофосфана имеет преимущество по сравнению с применением преднизолона. При этом происходит нормализация цитологических и биохимических показателей в синовиальной жидкости.
С различным успехом применяется D-пеницилламин. Он деполимеризует молекулу IgM-РФ, расщепляя дисульфидные связи. При этом утрачивается анти-у-глобулиновая активность. Однако эффективность высоких доз при длительном использовании препарата часто приписывают его влиянию на обмен веществ соединительной ткани или ингибирующему воздействию на хелперы. Вместо прежних доз 1,5 г/сутки сейчас назначают 500-750 мг/сутки. Улучшение наступает в 50-65% случаев, большей частью спустя несколько недель после начала лечения. Основными осложнениями являются диспепсические расстройства, поражения почек и аллергические реакции (перекрестные реакции с пенициллином!).
Введение АЛС может предотвратить развитие адъювантного артрита. Достаточного клинического опыта ее применения при РА нет. В ряде случаев поразительный эффект дает дренаж грудного протока или элиминация лимфоцитов при лимфоплазмаферезе. Улучшения можно добиться только с помощью плазмафереза. Оно наступает через 2 недели и может сохраняться до 3 месяцев.
Если считать, что в патогенезе ревматоидного артрита имеет значение активация комплемента, то целесообразно применение соответствующих медикаментов. Тиомалат золота инактивирует С1 и защищает С4 и С2 от влияния Cl-эстеразы. Возможно, что такой же механизм действия присущ и пеницилламину.
Иммуностимуляция. Этот принципиально иной терапевтический подход основан на предположении, что целесообразна не общая супрессия, а воздействие на пораженное звено иммунной системы. До сих пор с разным эффектом и только в единичных случаях применяли фактор переноса. Левамизол также не всегда влияет на иммунный статус. Основное показание к его использованию - нерезультативность обычной базисной терапии. Левамизол назначают в дозе 150 мг/сутки в течение трех дней. Действие наступает лишь спустя 3-6 месяцев. Клиническое улучшение наблюдают в 50-75% случаев, что связано со снижением титра РФ и концентрации циркулирующих ИК, а также с тенденцией к нормализации клеточных параметров. В целом отмечена лишь частичная корреляция между иммунологическими данными и клиническим эффектом. Побочные действия препарата у больных ревматоидным артритом проявляются особенно часто.
Синовэктомия. Этот метод предложен в основном в качестве начальной терапии (резекция синовиальной оболочки или внутриартериальная инсталляция радиоактивного золота, осмиевой кислоты и т. п.). Существенное значение, видимо, имеет удаление или разрушение антигенного материала, а также устранение агрессивного паннуса.