Причины развития периферической невропатии у больных сахарным диабетом
Предложены следующие теории этиологии и патогенеза диабетической периферической невропатии (полинейропатии): теории обменных нарушений, сосудистые теории, теория самостоятельности полинейропатии, токсико-аллергическая теория, гипоксическая теория, теория факторов и единая теория.
Теории обменных нарушений. В настоящее время существует ряд гипотез, авторы которых рассматривают нарушения различных видов обмена в качестве причины диабетической полинейропатии. В пользу этой точки зрения могут свидетельствовать следующие факты.
Как показали наши наблюдения, по мере ухудшения контроля сахарного диабета в высокой степени достоверно нарастает частота и выраженность дистальной полинейропатии, что соответствует данным одних авторов и противоречит данным других. Кроме того, у обследованных нами больных с нарастанием недостаточности контроля диабета увеличивалась такие частота и выраженность диабетической микроангиопатии.
Проведенное нами сопоставление динамики возникновения и течения дистальной полинейропатии и сосудистых нарушений у одних и тех же больных показало, что темп развития диабетической (дистальной) артериопатии нижних конечностей и микроангиопатии, как правило, значительно отстает от темпа развития дистальной полинейропатии. Следовательно, обменные нарушения, возникающие при недостаточной компенсации диабета, оказывают патологическое влияние на периферические нервы в первую очередь непосредственно и во вторую через усиления развития микроангиопатии,- а также дистальной артериопатии конечностей.
В литературе имеются данные, как подтверждающие, так и отрицающие влияние степени тяжести диабета на частоту возникновения и развития диабетической полинейропатии. Судя же по результатам наших исследований, лишь при наличии прочих равных условий (одинаковый возраст больных, продолжительность диабета и т. д.) дистальная полинейропатия достоверно чаще отмечается при тяжелой, чем при среднетяжелой форме диабета (для статистического анализа число больных с легкой формой диабета было недостаточным).
В пользу роли обменных нарушений свидетельствуют также данные ряда авторов о возможности развития полинейропатии после кетоацидотических и гипогликемических ком. Все же наши наблюдения показывают, что значение таких ком в указанном развитии явно преувеличивается. Обычно за развитие полинейропатии после кетоацидотической комы принимается нейромиалгия, которая действительно часто отмечается в этих условиях. Такая нейромиалгия может быть и единственным проявлением «полинейропатии», а может и сочетаться с ранее не обнаруженной дистальной полинейропатией. Основным аргументом, позволяющим нам отрицать существенную роль кетоацидотической комы в возникновении полинейропатии, является результат исследования большой группы больных с ювенильным диабетом, у которых диабет манифестировал кетоацидотической комой, продолжавшейся от нескольких часов до нескольких дней. При обследовании этих больных через несколько недель или несколько месяцев после таких ком мы не выявили каких-либо клинических признаков дистальной полинейропатии. То же относится по нашим наблюдениям и к больным зрелого возраста с непродолжительным диабетическим анамнезом.
Вместе с тем при длительном диабете особенно взрослого типа, когда уже имеется субклиническая стадия развития полинейропатии, возможен переход под влиянием кетоацидотической (и в меньшей степени гипогликемической) комы из этой стадии в I клиническую стадию дистальной полинейропатии. Такой переход происходит под влиянием многочисленных патогенных факторов, возникающих при кетоацидотической коме, включая, в частности, и снижение кровоснабжения периферических нервов.
Теории обменных нарушений подтверждают и гистологические исследования, показавшие, что при диабете поражение нервных волокон в периферических нервах предшествует поражению интраневральных сосудов. В то же время этой группе теорий не противоречат, с нашей точки зрения, данные ряда авторов, выявивших у 10-15% больных с латентным диабетом выраженные клинические признаки диабетической полинейропатии.
Наши наблюдения свидетельствуют, что длительно существующий латентный диабет с его незначительными обменными и сосудистыми нарушениями может вызвать лишь субклиническую стадию развития дистальной полинейропатии и только изредка I стадию с ее слабо выраженной клинической симптоматикой. Что же касается столь высокого процента выраженной диабетической полинейропатии, то, по-видимому, в некоторых случаях за латентный диабет принимался продолжительное время не диагностированный диабет, а в других случаях имелась гипердиагностика диабетической полинейропатии при наличии латентного диабета. Поскольку последний чаще всего возникает у лиц пожилого и старческого возраста с ожирением и артериальной гипертонией, у которых нередко имеются различные (патогенетически с диабетом не связанные) заболевания периферической нервной системы (атеросклеротическая, сенильная и гипертоническая полинейропатии, радикулиты, плекситы и др.), то возможность такой гипердиагностики очевидна. В еще большей степени сказанное о гипердиагностике относится к описаниям диабетической полинейропатии при потенциальном диабете.
Наконец, данные рада авторов, которые почти у половины больных с вновь выявленным диабетом обнаружили снижение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам и клинические признаки диабетической полинейропатии, по-видимому, объясняются (помимо указанной гипердиагностики и возможности длительного периода латентного диабета) тем, что больные были обследованы во время декомпенсации диабета, для которого, как мы видели, выше, характерно снижение указанной скорости и нейромиалгия.
Таким образом, не возникает сомнений в том, что диабетические обменные нарушения играют существенную роль в развитии полинейропатии. Значительно сложнее решить вопрос: нарушения каких видов обмена являются патогенетическими факторами и каковы в этих случаях патогенетические механизмы? Здесь следует остановиться на отдельных теориях, относящихся к группе обменных, и проанализировать значение нарушения углеводного, липидного, белкового, витаминного и водно-электролитного обмена в возникновении диабетической полинейропатии.
Однако такой анализ невозможен без ответа на вопрос о чувствительности периферической нервной системы к инсулину. В 1958 г. О. Rafaelsen, а затем и другие авторы установили наличие чувствительности к инсулину седалищного нерва у крыс. В связи с этим важно подчеркнуть, что, как показали многочисленные исследования, инсулин участвует во многих реакциях, стимулируя почти все анаболические процессы в клетке, независимо от его влияния на утилизацию и транспорт глюкозы. К таким анаболическим эффектам относится стимуляция транспорта аминокислот, сахаров и ионов в клетки, уменьшение катаболического действия глюкагона, катехоламинов, СТГ, АКТГ и глюкокортикоидов, а также активация синтеза белка.
Указанная полифункциональность инсулина и объясняет значительные нарушения (в условиях его дефицита при диабете) всех видов обмена, в том числе и в периферической нервной системе. Становятся также понятными и данные ряда авторов о том, что инсулин оказывает влияние на обмен в периферическом нерве в основном лишь при сохранных леммоцитах и миелиновых оболочках (при их поражении страдают, по-видимому, многие инсулиновые рецепторы, необходимые для реализации биологического эффекта инсулина). Кроме того, эти данные позволяют, с нашей точки зрения, раскрыть одну из причин прогрессирования уже возникшей полинейропатии.
Нарушение углеводного обмена. Многие авторы полагают, что длительная гипергликемия является прямой или косвенной причиной диабетической полинейропатии. Для оценки роли указанных нарушений следует учесть данные: а) о влиянии гипергликемии на функциональное состояние периферических нервов; б) о нарушении углеводного обмена в периферических нервах при аллоксановом диабете; в) о расстройстве при диабете обмена пировиноградной и молочной кислот [96]; г) о возникновении после неоднократных инсулиновых гипогликемии полинейропатии у больных диабетом и с инсулиномой. Так, мы установили, что дистальная полинейропатия отмечается у 60,8% больных, перенесших нетяжелые гипогликемические состояния, и у 71,4% больных, имевших в анамнезе гипогликемические комы, т. е. несколько чаще, чем у больных стабильным диабетом (52,8%). Из обследованных нами к настоящему времени 114 больных с инсулиномой (многие из них перенесли большое количество гипогликемических ком) лишь у 2 были выявлены изменения периферической нервной системы, которые можно было трактовать как инсулиновый неврит (по старой терминологии) или как гипогликемическая дистальная полинейропатия (по нашей терминологии).
Особо следует остановиться на сорбитоловой теории, которая в настоящее время признается многими исследователями. Согласно данной теории, гипергликемия у больных диабетом приводит к накоплению в периферических нервах глюкозы, которая при дефиците инсулина не может быть полностью утилизирована. В таких условиях обмен глюкозы происходит через шунт, не требующий участия инсулина. При этом глюкоза под воздействием альдозоредуктазы превращается в сорбитол, часть которого в свою очередь образует фруктозу. Накопление в леммоцитах осмотически активных сорбитола и фруктозы приводит к набуханию этих клеток и расстройству в них обменных процессов. А поскольку леммоциты участвуют в синтезе миелина, то возникают нарушения в этом синтезе с последующей сегментарной демиелинизацией.
Несмотря на несомненные достоинства этой весьма стройной теории, она нуждается в серьезной коррекции. Во-первых, нельзя согласиться с мнением как авторов данной теории, так и тех ее сторонников, которые считают накопление в периферической нервной системе у больных диабетом сорбитола и фруктозы единственной причиной поражения этой системы. Действительно, при детском типе развития дистальной полинейропатии поранение периферических нервов появляется намного позже и слабее, чем при взрослом типе, хотя общеизвестно, что ювенильный диабет протекает значительно тяжелее, со значительно более выраженными нарушениями углеводного обмена, чем диабет взрослых. Этот факт явно противоречит сорбитоловой теории. Кроме того, с позиций данной теории трудно объяснить преимущественное поражение при диабете дистальных участков нервов-конечностей, а также механизм возникновения многих других признаков диабетической полинейропатии. Во-вторых, опубликованы гистологические исследования, в которых не подтверждаются морфологические аспекты сорбитоловой теории.
Перечисленные факты дают основания полагать, что патогенетические механизмы отрицательного влияния нарушения углеводного обмена в период выраженной декомпенсации диабета (и в меньшей степени в период субкомпенсации) включают сочетанное воздействие на периферический нерв повышенных количеств содержащихся в нем сорбитола и фруктозы с их отрицательным осмотическим эффектом, накопления избытка пировиноградной и молочной кислот, а также вторичных нарушений водно-электролитного обмена. Это приводит в периферических нервах к выраженным метаболическим нарушениям, энергетической недостаточности, снижению синтеза ацетилхолина и интоксикации, а при достаточно продолжительном воздействии к дегенеративным изменениям прежде всего в леммоцитах, а затем уже в миелиновой оболочке. Инсулиновые же гипогликемии играют весьма скромную роль в возникновении диабетической полинейропатии.
Нарушение липидного обмена. Данные литературы по этому вопросу, а также результаты новейших исследований свидетельствуют о значительном нарушении при диабете липидного обмена в периферических нервах в виде снижения синтеза холестерина и цереброзидов, уменьшения активности уксусной тиокиназы и др. Такие нарушения синтеза липидов в миелиновой оболочке, которые особенно нарастают при декомпенсации диабета, могут привести к демиелинизации. Кроме того, патология липидного обмена вызывает более раннее развитие атеросклероза, в частности, в сосудах конечностей, что усугубляет поражение периферических нервов.
Однако нарушение липидного обмена (повышение в крови содержания жирных кислот и кетоновых тел) играет и компенсаторную роль, обеспечивая в период декомпенсации диабета энергетическую потребность периферических нервов и мышц.
Нарушение белкового обмена. Ряд авторов указывают на нарушение белкового обмена как на одну из ведущих причин диабетической полинейропатии. Известно, что при дефиците инсулина возникают нарушения белкового обмена, в частности понижается биосинтез митохондриальных РНК с уменьшением биосинтеза белка. Эти нарушения устраняются при введении инсулина. В период выраженного кетоацидоза в результате сдвига реакции в тканях в кислую сторону, как известно, возникает протеолиз. По-видимому, перечисленные расстройства имеют место и в структурах периферической нервной системы, что приводит к дегенеративным изменениям в нервных клетках и их аксонах, а также к нарушению синтеза миелина в леммоцитах, вызывающим демиелинизацию.
Нарушение водно-электролитного обмена. В многочисленных работах показано, что в период декомпенсации диабета возникают значительные нарушения водно-электролитного обмена. При этом, по-видимому, как и в других тканях, в периферических нервах происходит потеря внутриклеточного калия и повышение внеклеточного калия, повышение внутриклеточного натрия и снижение внеклеточного натрия. Все это приводит к значительному нарушению градиента распределения электролитов по обе стороны мембраны и нарушению работы натрий-калиевого насоса, что замедляет распространение возбуждения в периферических нервах. Следует подчеркнуть, что указанные нарушения водно-электролитного обмена в основном являются частью патогенетических механизмов отрицательного влияния расстройства углеводного, липидного и белкового обмена на периферические нервы.
В литературе имеются сообщения о нарушении при диабете обмена таких микроэлементов, как медь, железо, кобальт, марганец, магний и цинк. Хотя полученные данные противоречивы и не касаются содержания перечисленных микроэлементов в периферической нервной системе, с нашей точки зрения, есть все основания полагать, что и в последней нарушен обмен микроэлементов, особенно при выраженной декомпенсации диабета, а также при наличии полинейропатии. Поскольку же указанные микроэлементы играют важную роль в процессах метаболизма в периферической нервной системе, то можно думать, что нарушение их обмена усугубляет метаболические расстройства в этой системе, способствуя возникновению или нарастанию диабетической полинейропатии. Из сказанного очевидна необходимость в специальных исследованиях в данном направлении.
Нарушение обмена витаминов и нейромедиаторов. О нарушении обмена тиамина при диабете сообщают ряд авторов. Так, в нашем исследовании было показано, что содержание тиамина в крови и моче в период компенсации диабета было в пределах нормы, а в период декомпенсации - значительно повышено. Все же у некоторых больных с длительной выраженной декомпенсацией отмечалось понижение концентрации тиамина в крови. Кроме того, у обследованных нами больных при декомпенсации диабета обнаруживалось существенное увеличение содержания пировиноградной кислоты в крови и моче. Это увеличение находилось в прямой зависимости от степени тяжести диабета и выраженности его декомпенсации. Последующая компенсация диабета с одновременным введением препаратов тиамина, в том числе кокарбоксилазы, лишь в некоторых случаях приводила к нормализации обмена пировиноградной кислоты. В наибольшей степени нарушения в обмене пировиноградной кислоты сохранялись при тяжелой форме диабета, что соответствует и данным литературы. При этом нами не выявлено четкой связи между нарушениями в обмене пировиноградной кислоты и тиамина, с одной стороны, и наличием и выраженностью дистальной полинейропатии - с другой.
Наши исследования влияния на обмен тиамина у больных диабетом внутримышечного введения кокарбоксилазы и 6% раствора витамина B1, приема тиаминпропилдисульфида, а также степени компенсации диабета показали, что в период компенсации диабета этот обмен не нарушен, а при декомпенсации снижается утилизация тиамина тканями. Последнее обусловлено нарушением (судя по данным экспериментальных исследований при аллоксановом диабете) фосфорилирования тиамина в тиаминпирофосфат (ТПФ), что и приводит к его дефициту в организме, несмотря на достаточное поступление тиамина с пищей. При этом непродолжительная декомпенсация диабета сопровождается относительной недостаточностью тиамина в организме, а длительная декомпенсация приводит к абсолютной недостаточности тиамина со снижением его концентрации в крови. Следует также учесть, что в период декомпенсации диабета значительно возрастает потребность организма в ТПФ, что в еще большей степени усиливает его дефицит, который в свою очередь усугубляет обменные нарушения (особенно обмен пировиноградной кислоты) и тем самым играет определенную роль в поражении периферических нервов.
О нарушении при диабете обмена витамина В6 сообщают многие авторы. При этом следует учесть, что поскольку физиологически активным витамин В6 становится только после фосфорилирования (с образованием пиридоксальфосфата), то, по-видимому, в период декомпенсации диабета развивается (как и для тиамина) относительный дефицит витамина В6. Между тем известно, что при авитаминозе В6 возникают значительные дегенеративные изменения со стороны нервной системы и особенно миелиновых оболочек периферических нервов. Отсюда можно думать, что дефицит этого витамина способствует поражению нервной системы при диабете.
Данные о роли витамина В12 в развитии периферической невропатии противоречивы, что в первую очередь обусловлено противоречивыми сведениями о состоянии обмена этого витамина при диабете. Имеются сведения о том, что у одной части больных с диабетической полинейропатией концентрация витамина В12 в крови снижена, а у другой - нормальна или даже повышена. Эти противоречия до известной степени снимаются работой Н. Б. Гумбатова, который показал, что снижение концентрации витамина В12 в крови возникает только в период декомпенсации диабета у больных тяжелой и среднетяжелой формами и связано с нарушением углеводного и других видов обмена. Кроме того, терапия бигуанидами (в отличие от лечения инсулином и сульфаниламидными препаратами) приводит к значительному снижению концентрации витамина В12 в крови. Механизм такого снижения, по-видимому, обусловлен уменьшением всасывания этого витамина. Поскольку при недостаточности витамина В12 прежде всего развивается полинейропатия с преимущественным поражением чувствительных волокон нервов верхних и нижних конечностей, то имеются основания полагать, что возникающий при диабете дефицит витамина В12 играет определенную роль в поражении периферических нервов.
Наконец, есть сведения о дефиците при диабете витаминов С, РР и рибофлавина, что также, по-видимому, может оказывать отрицательное влияние на обмен в периферических нервах.
Изложенные выше данные позволяют следующим образом представить механизм нарушения обмена витаминов в периферической нервной системе. В период декомпенсации диабета в указанной системе возникают выраженные нарушения в обмене водорастворимых витаминов, что связано как с усиленным диурезом и потерей значительных количеств этих витаминов с мочой, так и (в большей степени) с угнетением при дефиците инсулина (и АТФ) их превращения в коферменты.
Из приведенных данных ясно, что в результате дефицита указанных коферментов в периферической нервной системе должно резко страдать аэробное превращение глюкозы во всех звеньях дыхательной системы, разрушения ацетильных групп в цикле Кребса и, наконец, переноса электронов к молекулярному кислороду, в связи с чем значительно нарушается окислительное фосфорилирование с уменьшением образования АТФ, т. е. усиливается дефицит энергии в периферической нервной системе. Помимо этого, в периферической нервной системе накапливаются пировиноградная и молочная кислоты, нарастает ацидоз и т. д. Наконец, имеются данные о том, что в сохранении целостности миелиновой оболочки главную роль играет тиаминзависимый энзим транскеталаза (одним из кофакторов которой является ТПФ), а поскольку при декомпенсации диабета, как указывалось, синтез ТПФ снижен, то становится попятным один из механизмов демиелинизации, возникающей при длительной декомпенсации.
Максимальная степень перечисленных нарушений в обмене водорастворимых витаминов развивается при длительной тяжелой декомпенсации диабета, а при отличной компенсации диабета обмен этих витаминов, за исключением особых случаев (прием больших доз бигуанидов, диабетическая диарея, дефицит витаминов в пище и др.), не страдает.
С указанными нарушениями в обмене витаминов тесно связаны и преходящие расстройства в обмене нейромедиаторов, возникающие при декомпенсации диабета и инсулиновой гипогликемии (на стойком снижении синтеза и секреции в синапсах норадреналина, ацетилхолина и других нейромедиаторов, являющимся не причиной, а следствием полинейропатии, мы остановимся ниже). Так, имеются прямые данные об уменьшении фракции ацетилхолина, участвующего в синаптической передаче в мионевральном синапсе и вегетативных ганглиях при инсулиновой гипогликемии и аналогичных нарушениях у крыс с некомпенсированным аллоксановым диабетом.
Изложенные представления позволяют, с нашей точки зрения, объяснить механизм такого грозного осложнения кетоацидотической комы как поздний вазомоторный коллапс. При последнем в результате угнетения синтеза норадреналина и нарушения его обратного захвата из синаптической щели истощаются запасы норадреналина в синаптических пузырьках адренергических синапсов гладких мышц сосудов, что приводит к «асинапсии» с резкой вазодилатацией. Отсюда понятно, почему лишь введением препаратов норадреналина удается спасти жизнь таким больным.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Владимир Прихожан
Теории обменных нарушений. В настоящее время существует ряд гипотез, авторы которых рассматривают нарушения различных видов обмена в качестве причины диабетической полинейропатии. В пользу этой точки зрения могут свидетельствовать следующие факты.
Как показали наши наблюдения, по мере ухудшения контроля сахарного диабета в высокой степени достоверно нарастает частота и выраженность дистальной полинейропатии, что соответствует данным одних авторов и противоречит данным других. Кроме того, у обследованных нами больных с нарастанием недостаточности контроля диабета увеличивалась такие частота и выраженность диабетической микроангиопатии.
Проведенное нами сопоставление динамики возникновения и течения дистальной полинейропатии и сосудистых нарушений у одних и тех же больных показало, что темп развития диабетической (дистальной) артериопатии нижних конечностей и микроангиопатии, как правило, значительно отстает от темпа развития дистальной полинейропатии. Следовательно, обменные нарушения, возникающие при недостаточной компенсации диабета, оказывают патологическое влияние на периферические нервы в первую очередь непосредственно и во вторую через усиления развития микроангиопатии,- а также дистальной артериопатии конечностей.
В литературе имеются данные, как подтверждающие, так и отрицающие влияние степени тяжести диабета на частоту возникновения и развития диабетической полинейропатии. Судя же по результатам наших исследований, лишь при наличии прочих равных условий (одинаковый возраст больных, продолжительность диабета и т. д.) дистальная полинейропатия достоверно чаще отмечается при тяжелой, чем при среднетяжелой форме диабета (для статистического анализа число больных с легкой формой диабета было недостаточным).
В пользу роли обменных нарушений свидетельствуют также данные ряда авторов о возможности развития полинейропатии после кетоацидотических и гипогликемических ком. Все же наши наблюдения показывают, что значение таких ком в указанном развитии явно преувеличивается. Обычно за развитие полинейропатии после кетоацидотической комы принимается нейромиалгия, которая действительно часто отмечается в этих условиях. Такая нейромиалгия может быть и единственным проявлением «полинейропатии», а может и сочетаться с ранее не обнаруженной дистальной полинейропатией. Основным аргументом, позволяющим нам отрицать существенную роль кетоацидотической комы в возникновении полинейропатии, является результат исследования большой группы больных с ювенильным диабетом, у которых диабет манифестировал кетоацидотической комой, продолжавшейся от нескольких часов до нескольких дней. При обследовании этих больных через несколько недель или несколько месяцев после таких ком мы не выявили каких-либо клинических признаков дистальной полинейропатии. То же относится по нашим наблюдениям и к больным зрелого возраста с непродолжительным диабетическим анамнезом.
Вместе с тем при длительном диабете особенно взрослого типа, когда уже имеется субклиническая стадия развития полинейропатии, возможен переход под влиянием кетоацидотической (и в меньшей степени гипогликемической) комы из этой стадии в I клиническую стадию дистальной полинейропатии. Такой переход происходит под влиянием многочисленных патогенных факторов, возникающих при кетоацидотической коме, включая, в частности, и снижение кровоснабжения периферических нервов.
Теории обменных нарушений подтверждают и гистологические исследования, показавшие, что при диабете поражение нервных волокон в периферических нервах предшествует поражению интраневральных сосудов. В то же время этой группе теорий не противоречат, с нашей точки зрения, данные ряда авторов, выявивших у 10-15% больных с латентным диабетом выраженные клинические признаки диабетической полинейропатии.
Наши наблюдения свидетельствуют, что длительно существующий латентный диабет с его незначительными обменными и сосудистыми нарушениями может вызвать лишь субклиническую стадию развития дистальной полинейропатии и только изредка I стадию с ее слабо выраженной клинической симптоматикой. Что же касается столь высокого процента выраженной диабетической полинейропатии, то, по-видимому, в некоторых случаях за латентный диабет принимался продолжительное время не диагностированный диабет, а в других случаях имелась гипердиагностика диабетической полинейропатии при наличии латентного диабета. Поскольку последний чаще всего возникает у лиц пожилого и старческого возраста с ожирением и артериальной гипертонией, у которых нередко имеются различные (патогенетически с диабетом не связанные) заболевания периферической нервной системы (атеросклеротическая, сенильная и гипертоническая полинейропатии, радикулиты, плекситы и др.), то возможность такой гипердиагностики очевидна. В еще большей степени сказанное о гипердиагностике относится к описаниям диабетической полинейропатии при потенциальном диабете.
Наконец, данные рада авторов, которые почти у половины больных с вновь выявленным диабетом обнаружили снижение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам и клинические признаки диабетической полинейропатии, по-видимому, объясняются (помимо указанной гипердиагностики и возможности длительного периода латентного диабета) тем, что больные были обследованы во время декомпенсации диабета, для которого, как мы видели, выше, характерно снижение указанной скорости и нейромиалгия.
Таким образом, не возникает сомнений в том, что диабетические обменные нарушения играют существенную роль в развитии полинейропатии. Значительно сложнее решить вопрос: нарушения каких видов обмена являются патогенетическими факторами и каковы в этих случаях патогенетические механизмы? Здесь следует остановиться на отдельных теориях, относящихся к группе обменных, и проанализировать значение нарушения углеводного, липидного, белкового, витаминного и водно-электролитного обмена в возникновении диабетической полинейропатии.
Однако такой анализ невозможен без ответа на вопрос о чувствительности периферической нервной системы к инсулину. В 1958 г. О. Rafaelsen, а затем и другие авторы установили наличие чувствительности к инсулину седалищного нерва у крыс. В связи с этим важно подчеркнуть, что, как показали многочисленные исследования, инсулин участвует во многих реакциях, стимулируя почти все анаболические процессы в клетке, независимо от его влияния на утилизацию и транспорт глюкозы. К таким анаболическим эффектам относится стимуляция транспорта аминокислот, сахаров и ионов в клетки, уменьшение катаболического действия глюкагона, катехоламинов, СТГ, АКТГ и глюкокортикоидов, а также активация синтеза белка.
Указанная полифункциональность инсулина и объясняет значительные нарушения (в условиях его дефицита при диабете) всех видов обмена, в том числе и в периферической нервной системе. Становятся также понятными и данные ряда авторов о том, что инсулин оказывает влияние на обмен в периферическом нерве в основном лишь при сохранных леммоцитах и миелиновых оболочках (при их поражении страдают, по-видимому, многие инсулиновые рецепторы, необходимые для реализации биологического эффекта инсулина). Кроме того, эти данные позволяют, с нашей точки зрения, раскрыть одну из причин прогрессирования уже возникшей полинейропатии.
Нарушение углеводного обмена. Многие авторы полагают, что длительная гипергликемия является прямой или косвенной причиной диабетической полинейропатии. Для оценки роли указанных нарушений следует учесть данные: а) о влиянии гипергликемии на функциональное состояние периферических нервов; б) о нарушении углеводного обмена в периферических нервах при аллоксановом диабете; в) о расстройстве при диабете обмена пировиноградной и молочной кислот [96]; г) о возникновении после неоднократных инсулиновых гипогликемии полинейропатии у больных диабетом и с инсулиномой. Так, мы установили, что дистальная полинейропатия отмечается у 60,8% больных, перенесших нетяжелые гипогликемические состояния, и у 71,4% больных, имевших в анамнезе гипогликемические комы, т. е. несколько чаще, чем у больных стабильным диабетом (52,8%). Из обследованных нами к настоящему времени 114 больных с инсулиномой (многие из них перенесли большое количество гипогликемических ком) лишь у 2 были выявлены изменения периферической нервной системы, которые можно было трактовать как инсулиновый неврит (по старой терминологии) или как гипогликемическая дистальная полинейропатия (по нашей терминологии).
Особо следует остановиться на сорбитоловой теории, которая в настоящее время признается многими исследователями. Согласно данной теории, гипергликемия у больных диабетом приводит к накоплению в периферических нервах глюкозы, которая при дефиците инсулина не может быть полностью утилизирована. В таких условиях обмен глюкозы происходит через шунт, не требующий участия инсулина. При этом глюкоза под воздействием альдозоредуктазы превращается в сорбитол, часть которого в свою очередь образует фруктозу. Накопление в леммоцитах осмотически активных сорбитола и фруктозы приводит к набуханию этих клеток и расстройству в них обменных процессов. А поскольку леммоциты участвуют в синтезе миелина, то возникают нарушения в этом синтезе с последующей сегментарной демиелинизацией.
Несмотря на несомненные достоинства этой весьма стройной теории, она нуждается в серьезной коррекции. Во-первых, нельзя согласиться с мнением как авторов данной теории, так и тех ее сторонников, которые считают накопление в периферической нервной системе у больных диабетом сорбитола и фруктозы единственной причиной поражения этой системы. Действительно, при детском типе развития дистальной полинейропатии поранение периферических нервов появляется намного позже и слабее, чем при взрослом типе, хотя общеизвестно, что ювенильный диабет протекает значительно тяжелее, со значительно более выраженными нарушениями углеводного обмена, чем диабет взрослых. Этот факт явно противоречит сорбитоловой теории. Кроме того, с позиций данной теории трудно объяснить преимущественное поражение при диабете дистальных участков нервов-конечностей, а также механизм возникновения многих других признаков диабетической полинейропатии. Во-вторых, опубликованы гистологические исследования, в которых не подтверждаются морфологические аспекты сорбитоловой теории.
Перечисленные факты дают основания полагать, что патогенетические механизмы отрицательного влияния нарушения углеводного обмена в период выраженной декомпенсации диабета (и в меньшей степени в период субкомпенсации) включают сочетанное воздействие на периферический нерв повышенных количеств содержащихся в нем сорбитола и фруктозы с их отрицательным осмотическим эффектом, накопления избытка пировиноградной и молочной кислот, а также вторичных нарушений водно-электролитного обмена. Это приводит в периферических нервах к выраженным метаболическим нарушениям, энергетической недостаточности, снижению синтеза ацетилхолина и интоксикации, а при достаточно продолжительном воздействии к дегенеративным изменениям прежде всего в леммоцитах, а затем уже в миелиновой оболочке. Инсулиновые же гипогликемии играют весьма скромную роль в возникновении диабетической полинейропатии.
Нарушение липидного обмена. Данные литературы по этому вопросу, а также результаты новейших исследований свидетельствуют о значительном нарушении при диабете липидного обмена в периферических нервах в виде снижения синтеза холестерина и цереброзидов, уменьшения активности уксусной тиокиназы и др. Такие нарушения синтеза липидов в миелиновой оболочке, которые особенно нарастают при декомпенсации диабета, могут привести к демиелинизации. Кроме того, патология липидного обмена вызывает более раннее развитие атеросклероза, в частности, в сосудах конечностей, что усугубляет поражение периферических нервов.
Однако нарушение липидного обмена (повышение в крови содержания жирных кислот и кетоновых тел) играет и компенсаторную роль, обеспечивая в период декомпенсации диабета энергетическую потребность периферических нервов и мышц.
Нарушение белкового обмена. Ряд авторов указывают на нарушение белкового обмена как на одну из ведущих причин диабетической полинейропатии. Известно, что при дефиците инсулина возникают нарушения белкового обмена, в частности понижается биосинтез митохондриальных РНК с уменьшением биосинтеза белка. Эти нарушения устраняются при введении инсулина. В период выраженного кетоацидоза в результате сдвига реакции в тканях в кислую сторону, как известно, возникает протеолиз. По-видимому, перечисленные расстройства имеют место и в структурах периферической нервной системы, что приводит к дегенеративным изменениям в нервных клетках и их аксонах, а также к нарушению синтеза миелина в леммоцитах, вызывающим демиелинизацию.
Нарушение водно-электролитного обмена. В многочисленных работах показано, что в период декомпенсации диабета возникают значительные нарушения водно-электролитного обмена. При этом, по-видимому, как и в других тканях, в периферических нервах происходит потеря внутриклеточного калия и повышение внеклеточного калия, повышение внутриклеточного натрия и снижение внеклеточного натрия. Все это приводит к значительному нарушению градиента распределения электролитов по обе стороны мембраны и нарушению работы натрий-калиевого насоса, что замедляет распространение возбуждения в периферических нервах. Следует подчеркнуть, что указанные нарушения водно-электролитного обмена в основном являются частью патогенетических механизмов отрицательного влияния расстройства углеводного, липидного и белкового обмена на периферические нервы.
В литературе имеются сообщения о нарушении при диабете обмена таких микроэлементов, как медь, железо, кобальт, марганец, магний и цинк. Хотя полученные данные противоречивы и не касаются содержания перечисленных микроэлементов в периферической нервной системе, с нашей точки зрения, есть все основания полагать, что и в последней нарушен обмен микроэлементов, особенно при выраженной декомпенсации диабета, а также при наличии полинейропатии. Поскольку же указанные микроэлементы играют важную роль в процессах метаболизма в периферической нервной системе, то можно думать, что нарушение их обмена усугубляет метаболические расстройства в этой системе, способствуя возникновению или нарастанию диабетической полинейропатии. Из сказанного очевидна необходимость в специальных исследованиях в данном направлении.
Нарушение обмена витаминов и нейромедиаторов. О нарушении обмена тиамина при диабете сообщают ряд авторов. Так, в нашем исследовании было показано, что содержание тиамина в крови и моче в период компенсации диабета было в пределах нормы, а в период декомпенсации - значительно повышено. Все же у некоторых больных с длительной выраженной декомпенсацией отмечалось понижение концентрации тиамина в крови. Кроме того, у обследованных нами больных при декомпенсации диабета обнаруживалось существенное увеличение содержания пировиноградной кислоты в крови и моче. Это увеличение находилось в прямой зависимости от степени тяжести диабета и выраженности его декомпенсации. Последующая компенсация диабета с одновременным введением препаратов тиамина, в том числе кокарбоксилазы, лишь в некоторых случаях приводила к нормализации обмена пировиноградной кислоты. В наибольшей степени нарушения в обмене пировиноградной кислоты сохранялись при тяжелой форме диабета, что соответствует и данным литературы. При этом нами не выявлено четкой связи между нарушениями в обмене пировиноградной кислоты и тиамина, с одной стороны, и наличием и выраженностью дистальной полинейропатии - с другой.
Наши исследования влияния на обмен тиамина у больных диабетом внутримышечного введения кокарбоксилазы и 6% раствора витамина B1, приема тиаминпропилдисульфида, а также степени компенсации диабета показали, что в период компенсации диабета этот обмен не нарушен, а при декомпенсации снижается утилизация тиамина тканями. Последнее обусловлено нарушением (судя по данным экспериментальных исследований при аллоксановом диабете) фосфорилирования тиамина в тиаминпирофосфат (ТПФ), что и приводит к его дефициту в организме, несмотря на достаточное поступление тиамина с пищей. При этом непродолжительная декомпенсация диабета сопровождается относительной недостаточностью тиамина в организме, а длительная декомпенсация приводит к абсолютной недостаточности тиамина со снижением его концентрации в крови. Следует также учесть, что в период декомпенсации диабета значительно возрастает потребность организма в ТПФ, что в еще большей степени усиливает его дефицит, который в свою очередь усугубляет обменные нарушения (особенно обмен пировиноградной кислоты) и тем самым играет определенную роль в поражении периферических нервов.
О нарушении при диабете обмена витамина В6 сообщают многие авторы. При этом следует учесть, что поскольку физиологически активным витамин В6 становится только после фосфорилирования (с образованием пиридоксальфосфата), то, по-видимому, в период декомпенсации диабета развивается (как и для тиамина) относительный дефицит витамина В6. Между тем известно, что при авитаминозе В6 возникают значительные дегенеративные изменения со стороны нервной системы и особенно миелиновых оболочек периферических нервов. Отсюда можно думать, что дефицит этого витамина способствует поражению нервной системы при диабете.
Данные о роли витамина В12 в развитии периферической невропатии противоречивы, что в первую очередь обусловлено противоречивыми сведениями о состоянии обмена этого витамина при диабете. Имеются сведения о том, что у одной части больных с диабетической полинейропатией концентрация витамина В12 в крови снижена, а у другой - нормальна или даже повышена. Эти противоречия до известной степени снимаются работой Н. Б. Гумбатова, который показал, что снижение концентрации витамина В12 в крови возникает только в период декомпенсации диабета у больных тяжелой и среднетяжелой формами и связано с нарушением углеводного и других видов обмена. Кроме того, терапия бигуанидами (в отличие от лечения инсулином и сульфаниламидными препаратами) приводит к значительному снижению концентрации витамина В12 в крови. Механизм такого снижения, по-видимому, обусловлен уменьшением всасывания этого витамина. Поскольку при недостаточности витамина В12 прежде всего развивается полинейропатия с преимущественным поражением чувствительных волокон нервов верхних и нижних конечностей, то имеются основания полагать, что возникающий при диабете дефицит витамина В12 играет определенную роль в поражении периферических нервов.
Наконец, есть сведения о дефиците при диабете витаминов С, РР и рибофлавина, что также, по-видимому, может оказывать отрицательное влияние на обмен в периферических нервах.
Изложенные выше данные позволяют следующим образом представить механизм нарушения обмена витаминов в периферической нервной системе. В период декомпенсации диабета в указанной системе возникают выраженные нарушения в обмене водорастворимых витаминов, что связано как с усиленным диурезом и потерей значительных количеств этих витаминов с мочой, так и (в большей степени) с угнетением при дефиците инсулина (и АТФ) их превращения в коферменты.
Из приведенных данных ясно, что в результате дефицита указанных коферментов в периферической нервной системе должно резко страдать аэробное превращение глюкозы во всех звеньях дыхательной системы, разрушения ацетильных групп в цикле Кребса и, наконец, переноса электронов к молекулярному кислороду, в связи с чем значительно нарушается окислительное фосфорилирование с уменьшением образования АТФ, т. е. усиливается дефицит энергии в периферической нервной системе. Помимо этого, в периферической нервной системе накапливаются пировиноградная и молочная кислоты, нарастает ацидоз и т. д. Наконец, имеются данные о том, что в сохранении целостности миелиновой оболочки главную роль играет тиаминзависимый энзим транскеталаза (одним из кофакторов которой является ТПФ), а поскольку при декомпенсации диабета, как указывалось, синтез ТПФ снижен, то становится попятным один из механизмов демиелинизации, возникающей при длительной декомпенсации.
Максимальная степень перечисленных нарушений в обмене водорастворимых витаминов развивается при длительной тяжелой декомпенсации диабета, а при отличной компенсации диабета обмен этих витаминов, за исключением особых случаев (прием больших доз бигуанидов, диабетическая диарея, дефицит витаминов в пище и др.), не страдает.
С указанными нарушениями в обмене витаминов тесно связаны и преходящие расстройства в обмене нейромедиаторов, возникающие при декомпенсации диабета и инсулиновой гипогликемии (на стойком снижении синтеза и секреции в синапсах норадреналина, ацетилхолина и других нейромедиаторов, являющимся не причиной, а следствием полинейропатии, мы остановимся ниже). Так, имеются прямые данные об уменьшении фракции ацетилхолина, участвующего в синаптической передаче в мионевральном синапсе и вегетативных ганглиях при инсулиновой гипогликемии и аналогичных нарушениях у крыс с некомпенсированным аллоксановым диабетом.
Изложенные представления позволяют, с нашей точки зрения, объяснить механизм такого грозного осложнения кетоацидотической комы как поздний вазомоторный коллапс. При последнем в результате угнетения синтеза норадреналина и нарушения его обратного захвата из синаптической щели истощаются запасы норадреналина в синаптических пузырьках адренергических синапсов гладких мышц сосудов, что приводит к «асинапсии» с резкой вазодилатацией. Отсюда понятно, почему лишь введением препаратов норадреналина удается спасти жизнь таким больным.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Владимир Прихожан