Рецепторная теория действия лекарств
Основным вопросом при применении любого лекарства является следующий: как оно действует в организме. За последние годы накоплено очень много данных, которые дают возможность понять химическую природу первичного фармакологического действия, представляющего стартовый момент для целой цепи других химических и физико-химических процессов в «активированной» первичным взаимодействием лекарства и рецептора биологической системе, которые, в конечном счете, приводят к выражающемуся различным способом на разных уровнях биологических систем фармакологическому эффекту. Взаимодействие лекарственного вещества с живым субстратом можно выяснить, лишь поняв характер первичного фармакологического действия, происходящего на молекулярном уровне. Благодаря бурному развитию научно-технической революции, в частности медико-биологических наук и особенно фармакологии, в последние годы были созданы реальные предпосылки для понимания первичной фармакологической реакции, т. е. процессов, происходящих между молекулами поступившего в организм лекарства и биологическим субстратом. Обособившийся в последние годы раздел фармакологии, молекулярная фармакология, дает возможность выяснить сложные процессы, совершаемые при взаимодействии лекарства с рецепторами живого субстрата. Таким образом, обособилась рецепторная теория о действии лекарств. Здесь же необходимо сказать, что биологические эффекты огромного большинства лекарств являются результатом первичного физико-химического взаимодействия между молекулой фармакологического агента (лекарства) и специфическими молекулярными комплексами, молекулами или частицами молекул биологической системы. Такие молекулярные структуры биологической системы названы рецепторами фармакологического вещества для данного специфического эффекта.
Концепция о рецепторах ведет свое начало от двух весьма различных направлений исследования, проводимых в первые годы 20-го века. Paul Ehrlich предложил концепцию о стерео-специфическом приспособлении между антителами и антигенными субстанциями, подобно ключа к замку, чтобы объяснить высокую степень специфичности антител. Он допускает существование специфических «боковых цепей» в протоплазме уникальной химической и стерической структуры. Впоследствии он распространил эту концепцию и на область химиотерапии, с целью объяснить взаимодействие между синтетическими органическими соединениями и протозойными паразитами. Ehrlich предложил, что все клетки имеют «боковые цепи», которые существенно важны для их жизненных процессов, но состав и форма их различны в разных видах клеток. По этой причине химиотерапевтики могут связываться специфически с «боковыми цепями» паразита, тогда как в то же самое время они почти не в состоянии взаимодействовать с «боковыми цепями» тканей гостеприимника. Эти, гипотетические «боковые цепи» протоплазмы, которые, но мнению Ehrlich, имеют характер сульфгидрильных аминогрупп и тому подобным, с которыми, как он предполагал, вступают во взаимодействие химиотерапевтические лекарства, были названы им рецептора м и.
Приблизительно в то же время J. N. Langley установил, что, если перерезать моторный нерв и оставить его дегенерировать, все еще можно химически стимулировать мышцу никотином, вводимым в ту область, где заканчивался нерв. Введенное кураре блокирует действие никотина, однако и при наличии такой блокады, вызванной кураре, независимо от того иннервирована или денервирована мышца, непосредственное раздражение электричеством мышечных волокон вызывает ее сокращение. Эти наблюдения можно понять, только если согласиться, что как никотин, так и кураре оказывают влияние на субстрат, не являющийся ни мышцей, ни нервом. Когда с этим субстратом взаимодействует никотин, то по какому-то пути возникает мышечная контракция. При связи кураре с этим субстратом не наступает сократительная реакция, но вместе с тем предотвращается взаимодействие с никотином. Этому гипотетическому специализированному субстрату Langley дал название рецептивной субстанции. Своими работами Ehrlich и Langley дали новое направление будущему развитию фармакологии. Действие лекарств предстояло изучать в аспекте физико-химических взаимодействий лекарственных молекул, имеющих определенные места действия. Догматическое утверждение Эр лиха о том, что лекарства не могут действовать, пока не свяжутся с рецепторами, оспариваемая в его время, сегодня кажется банальной истиной.
Понятие рецептор, каким бы общим и неполным оно ни было, абсолютно необходимо на этом этапе наших знаний, когда нужно понять действие лекарственных веществ на молекулярном уровне.
Взаимодействие между лекарством и рецептором следует рассматривать как взаимное формирование молекул лекарства и рецептора, при котором наступают различные изменения в этих молекулах:
1. Изменения в конформации и распределении зарядов молекул лекарства, которые делают его молекулу еще более реактивной. Это вызывает химическое изменение и лекарство метаболизируется.
2. Изменения в конформации и распределении зарядов рецептора, приводящих к его активированию, дающих начало ряду физико-химических реакций и в конечном счете приводящих к соответствующему лекарственному эффекту.
3. Возможно, что никаких существенных изменений ни в лекарственной молекуле, ни в рецепторе не наступает. Следовательно, отсутствует какое-либо действие. Соответствующие рецепторы являются индифферентными местами связи, и поэтому их называют еще и «тихими рецепторами». В последнее время выяснили, что «тихие рецепторы» имеют существенное значение для действия лекарственных веществ. Они способствуют более «мягкому» действию лекарств в организме, связывая очень большое количество лекарственных молекул и затем медленно освобождая их в активной форме.
Для того чтобы данное лекарство могло оказать свой эффект на организм, его молекулы должны проявить специальный аффинитет к определенным молекулам организма, т. е. к определенным рецепторам. Непосредственная биологическая среда, в которой расположен рецептор и которой опосредуются все влияния организма на рецептор, так называемая биофаза, имеет исключительное значение для взаимодействия между фармакологическим веществом и рецептором и для характера стимула, зарождающегося в рецепторе.
С момента применения лекарства до возникновения соответствующего фармакологического эффекта в организме происходит ряд процессов, которые схематически можно представить следующим образом:
1. Применение лекарства приводит к созданию определенной концентрации в так наз. биофазе, т. е. в непосредственном соседстве с рецепторами или, говоря точнее, в том секторе системы, где осуществляется взаимодействие с рецепторами. Эта концентрация зависит от дозы лекарства, а также и от ряда других факторов, как: способ введения лекарства, расположение рецепторов в организме, количества «тихих» рецепторов для этого лекарства, поверхностное напряжение, соотношение между диссоциированными и недиссоциированными молекулами при наличном РН. Значение имеют и последствия биотрансформации лекарства, в одних случаях приводящие к биоактивированию (когда продукт метаболизма более активен, чем само лекарство), или, очень часто, к инактивированию.
2. Присутствие фармакологического вещества в биофазе приводит к взаимодействию его молекул с рецепторами и тем самым к изменениям на уровне самого рецептора. Степень этих изменений зависит от концентрации лекарства в биофазе и от его аффинитета и присущей активности. Результатом взаимодействия между лекарством и рецептором является формирование так называемого стимула.
3. Наконец, стимул приводит к выраженному фармакологическому эффекту. Здесь важно, какое явление принято считать «эффектом»; в случае спазмогенного действия, например, «эффектом» может быть мышечная контракция и т. д. Ввиду того, что в целостном организме факторы, от которых зависит эффект, непрерывно изменяются, то и сам эффект непостоянен. По этой причине в молекулярной фармакологии пронят свои опыты преимущественно на изолированных органах, где условия можно унифицировать.
Выше было сказано, что существенное значение, для того, чтобы данное лекарственное вещество вступило во взаимодействие с определенным рецептором, имеет его аффинитет к соответствующему рецептору. В этом случае взаимодействие лекарства с рецептором подчиняется закону действия масс. Для лекарственных веществ, возбуждающих рецептор, т.е. для так называемых агонистов, существенное значение имеет их «присущая (внутренняя) активность (intrinsic activity),» т. е. их способность вызывать эффект после связывания с соответствующим рецептором, следовательно, прежде всего необходимо, чтобы данное лекарство проявило определенный аффинитет к данному рецептору, а затем чтобы оно обладало и внутренней активностью, чтобы вызвать определенный стимул и, в конечном счете, - лекарственный эффект.
Описанные выше теоретические положения легли в основу теории Ariens (Occupation theory), согласно которой, до тех пор пока какое-либо стимулирующее лекарство связано с его рецептором, возбуждение продолжается с интенсивностью, обусловленной присущей ему активностью.
Stephenson предложил вариант рецепторной теории, основываясь на том, что максимальная реакция может быть вызвана и тогда, когда только часть имеющихся рецепторов оккупирована агонистом, из чего следует, что в нормальных условиях всегда налицо обильное количество «резервных рецепторов». Он создал термин «agonist efficacy», выражающий свойство лекарства вызывать сильный стимул только при частичном ангажировании соответствующих рецепторов.
Вторая основная теория относительно взаимодействия между фармакологическим агентом и рецептором, созданная английским фармакологом Paton, выдвигает в качестве главного критерия темп (Rate), которым осуществляется взаимодействие между лекарственными молекулами и рецепторами (Rate theory). Согласно этой теории, возбуждение следует отдавать не за счет связывания рецепторов молекулами лекарственного вещества, а за счет самого процесса этого связывания. Величина реакции на лекарство пропорциональна темпу взаимодействия молекул лекарственного вещества с рецепторами. При этой теории понятия агонисты и антагонисты сохраняются, только их различие определяется величинами константы темпа диссоциации. Чем больше эта константа, тем более сильным агонистом является вещество и, наоборот, - чем ниже она, тем более сильными антагонистами оказываются вещества.
Экспериментальные исследования и клинический опыт все более убедительно доказывают, что лекарства очень редко проявляют строгую избирательность взаимодействия с определенным видом рецепторов. Весьма часто наблюдается, что определенный вид рецепторов в сущности взаимодействует с широкой гаммой биологически активных лекарственных веществ, среди которых нередко нельзя установить никакой близости в их основной фармакологической и химической характеристике. Вряд ли существует лекарство, обладающее только одним единственным эффектом. Примеров в этом отношении можно привести много. Так, некоторые производные фенотиазина вступают во взаимодействие и с адрено-, и с холинорецепторами, ипрониазид и другие МАО-ингибиторы блокируют также и освобождение норадреналина из адренергических волокон, чем обусловливается их эффект при гипертонии и т. д.
Нашими исследованиями центрофеноксина установлено, что это лекарство обладает очень разнообразной фармакодинамией. Оно, по-видимому, вступает во взаимодействие как с альфа- и бета-адренорецепторами, так и с холинорецепторами, вследствие чего его можно считать своеобразным регулятором реактивности организма.
Известно, что в организме имеется большое разнообразие серотониновых рецепторов: Д-серотониновые рецепторы (блокируются дибензиллином и гидрированными алкалоидами спорыньи), находящиеся в гладких мышцах; М-серотониновые рецепторы (блокируются морфином) находятся в нервных элементах и Т-серотониновые рецепторы (блокируются типидолом) лежат в основе коронарного рефлекса и рефлекса Бецольда-Яриша. Ряд данных литературы, как и собственные исследования показали, что серотониновые рецепторы блокируются многими веществами, принадлежащими к разным фармакологическим группам; это дает основание допустить, что серотонин реагирует не только с одним или двумя строго специфическими рецепторами, а с целым «созвездием» рецепторов, с настоящей рецепторной констелляцией. Наряду с этим предположением о существовании «серотониновой рецепторной констелляции», реагирующей с таким многообразием лекарственных веществ, можно было бы учитывать и, так сказать, «мультипотентность» единого серотонинового рецептора. С другой стороны, нужно подчеркнуть, что имеется очень много «полирецепторно действующих» фармакологических веществ.
В заключение, с полным основанием можно предполагать, что конкретный эффект взаимодействия данного, включительно и избирательно действующего, фармакологического агента с рецепторами в значительной степени определяется динамически изменяющимися в ходе метаболитных процессов соотношениями между элементами одной или нескольких рецепторных констелляций. Это, может быть, лежит в основе индивидуальных особенностей фармакологических действий и эффектов.
Концепция о рецепторах ведет свое начало от двух весьма различных направлений исследования, проводимых в первые годы 20-го века. Paul Ehrlich предложил концепцию о стерео-специфическом приспособлении между антителами и антигенными субстанциями, подобно ключа к замку, чтобы объяснить высокую степень специфичности антител. Он допускает существование специфических «боковых цепей» в протоплазме уникальной химической и стерической структуры. Впоследствии он распространил эту концепцию и на область химиотерапии, с целью объяснить взаимодействие между синтетическими органическими соединениями и протозойными паразитами. Ehrlich предложил, что все клетки имеют «боковые цепи», которые существенно важны для их жизненных процессов, но состав и форма их различны в разных видах клеток. По этой причине химиотерапевтики могут связываться специфически с «боковыми цепями» паразита, тогда как в то же самое время они почти не в состоянии взаимодействовать с «боковыми цепями» тканей гостеприимника. Эти, гипотетические «боковые цепи» протоплазмы, которые, но мнению Ehrlich, имеют характер сульфгидрильных аминогрупп и тому подобным, с которыми, как он предполагал, вступают во взаимодействие химиотерапевтические лекарства, были названы им рецептора м и.
Приблизительно в то же время J. N. Langley установил, что, если перерезать моторный нерв и оставить его дегенерировать, все еще можно химически стимулировать мышцу никотином, вводимым в ту область, где заканчивался нерв. Введенное кураре блокирует действие никотина, однако и при наличии такой блокады, вызванной кураре, независимо от того иннервирована или денервирована мышца, непосредственное раздражение электричеством мышечных волокон вызывает ее сокращение. Эти наблюдения можно понять, только если согласиться, что как никотин, так и кураре оказывают влияние на субстрат, не являющийся ни мышцей, ни нервом. Когда с этим субстратом взаимодействует никотин, то по какому-то пути возникает мышечная контракция. При связи кураре с этим субстратом не наступает сократительная реакция, но вместе с тем предотвращается взаимодействие с никотином. Этому гипотетическому специализированному субстрату Langley дал название рецептивной субстанции. Своими работами Ehrlich и Langley дали новое направление будущему развитию фармакологии. Действие лекарств предстояло изучать в аспекте физико-химических взаимодействий лекарственных молекул, имеющих определенные места действия. Догматическое утверждение Эр лиха о том, что лекарства не могут действовать, пока не свяжутся с рецепторами, оспариваемая в его время, сегодня кажется банальной истиной.
Понятие рецептор, каким бы общим и неполным оно ни было, абсолютно необходимо на этом этапе наших знаний, когда нужно понять действие лекарственных веществ на молекулярном уровне.
Взаимодействие между лекарством и рецептором следует рассматривать как взаимное формирование молекул лекарства и рецептора, при котором наступают различные изменения в этих молекулах:
1. Изменения в конформации и распределении зарядов молекул лекарства, которые делают его молекулу еще более реактивной. Это вызывает химическое изменение и лекарство метаболизируется.
2. Изменения в конформации и распределении зарядов рецептора, приводящих к его активированию, дающих начало ряду физико-химических реакций и в конечном счете приводящих к соответствующему лекарственному эффекту.
3. Возможно, что никаких существенных изменений ни в лекарственной молекуле, ни в рецепторе не наступает. Следовательно, отсутствует какое-либо действие. Соответствующие рецепторы являются индифферентными местами связи, и поэтому их называют еще и «тихими рецепторами». В последнее время выяснили, что «тихие рецепторы» имеют существенное значение для действия лекарственных веществ. Они способствуют более «мягкому» действию лекарств в организме, связывая очень большое количество лекарственных молекул и затем медленно освобождая их в активной форме.
Для того чтобы данное лекарство могло оказать свой эффект на организм, его молекулы должны проявить специальный аффинитет к определенным молекулам организма, т. е. к определенным рецепторам. Непосредственная биологическая среда, в которой расположен рецептор и которой опосредуются все влияния организма на рецептор, так называемая биофаза, имеет исключительное значение для взаимодействия между фармакологическим веществом и рецептором и для характера стимула, зарождающегося в рецепторе.
С момента применения лекарства до возникновения соответствующего фармакологического эффекта в организме происходит ряд процессов, которые схематически можно представить следующим образом:
1. Применение лекарства приводит к созданию определенной концентрации в так наз. биофазе, т. е. в непосредственном соседстве с рецепторами или, говоря точнее, в том секторе системы, где осуществляется взаимодействие с рецепторами. Эта концентрация зависит от дозы лекарства, а также и от ряда других факторов, как: способ введения лекарства, расположение рецепторов в организме, количества «тихих» рецепторов для этого лекарства, поверхностное напряжение, соотношение между диссоциированными и недиссоциированными молекулами при наличном РН. Значение имеют и последствия биотрансформации лекарства, в одних случаях приводящие к биоактивированию (когда продукт метаболизма более активен, чем само лекарство), или, очень часто, к инактивированию.
2. Присутствие фармакологического вещества в биофазе приводит к взаимодействию его молекул с рецепторами и тем самым к изменениям на уровне самого рецептора. Степень этих изменений зависит от концентрации лекарства в биофазе и от его аффинитета и присущей активности. Результатом взаимодействия между лекарством и рецептором является формирование так называемого стимула.
3. Наконец, стимул приводит к выраженному фармакологическому эффекту. Здесь важно, какое явление принято считать «эффектом»; в случае спазмогенного действия, например, «эффектом» может быть мышечная контракция и т. д. Ввиду того, что в целостном организме факторы, от которых зависит эффект, непрерывно изменяются, то и сам эффект непостоянен. По этой причине в молекулярной фармакологии пронят свои опыты преимущественно на изолированных органах, где условия можно унифицировать.
Выше было сказано, что существенное значение, для того, чтобы данное лекарственное вещество вступило во взаимодействие с определенным рецептором, имеет его аффинитет к соответствующему рецептору. В этом случае взаимодействие лекарства с рецептором подчиняется закону действия масс. Для лекарственных веществ, возбуждающих рецептор, т.е. для так называемых агонистов, существенное значение имеет их «присущая (внутренняя) активность (intrinsic activity),» т. е. их способность вызывать эффект после связывания с соответствующим рецептором, следовательно, прежде всего необходимо, чтобы данное лекарство проявило определенный аффинитет к данному рецептору, а затем чтобы оно обладало и внутренней активностью, чтобы вызвать определенный стимул и, в конечном счете, - лекарственный эффект.
Описанные выше теоретические положения легли в основу теории Ariens (Occupation theory), согласно которой, до тех пор пока какое-либо стимулирующее лекарство связано с его рецептором, возбуждение продолжается с интенсивностью, обусловленной присущей ему активностью.
Stephenson предложил вариант рецепторной теории, основываясь на том, что максимальная реакция может быть вызвана и тогда, когда только часть имеющихся рецепторов оккупирована агонистом, из чего следует, что в нормальных условиях всегда налицо обильное количество «резервных рецепторов». Он создал термин «agonist efficacy», выражающий свойство лекарства вызывать сильный стимул только при частичном ангажировании соответствующих рецепторов.
Вторая основная теория относительно взаимодействия между фармакологическим агентом и рецептором, созданная английским фармакологом Paton, выдвигает в качестве главного критерия темп (Rate), которым осуществляется взаимодействие между лекарственными молекулами и рецепторами (Rate theory). Согласно этой теории, возбуждение следует отдавать не за счет связывания рецепторов молекулами лекарственного вещества, а за счет самого процесса этого связывания. Величина реакции на лекарство пропорциональна темпу взаимодействия молекул лекарственного вещества с рецепторами. При этой теории понятия агонисты и антагонисты сохраняются, только их различие определяется величинами константы темпа диссоциации. Чем больше эта константа, тем более сильным агонистом является вещество и, наоборот, - чем ниже она, тем более сильными антагонистами оказываются вещества.
Экспериментальные исследования и клинический опыт все более убедительно доказывают, что лекарства очень редко проявляют строгую избирательность взаимодействия с определенным видом рецепторов. Весьма часто наблюдается, что определенный вид рецепторов в сущности взаимодействует с широкой гаммой биологически активных лекарственных веществ, среди которых нередко нельзя установить никакой близости в их основной фармакологической и химической характеристике. Вряд ли существует лекарство, обладающее только одним единственным эффектом. Примеров в этом отношении можно привести много. Так, некоторые производные фенотиазина вступают во взаимодействие и с адрено-, и с холинорецепторами, ипрониазид и другие МАО-ингибиторы блокируют также и освобождение норадреналина из адренергических волокон, чем обусловливается их эффект при гипертонии и т. д.
Нашими исследованиями центрофеноксина установлено, что это лекарство обладает очень разнообразной фармакодинамией. Оно, по-видимому, вступает во взаимодействие как с альфа- и бета-адренорецепторами, так и с холинорецепторами, вследствие чего его можно считать своеобразным регулятором реактивности организма.
Известно, что в организме имеется большое разнообразие серотониновых рецепторов: Д-серотониновые рецепторы (блокируются дибензиллином и гидрированными алкалоидами спорыньи), находящиеся в гладких мышцах; М-серотониновые рецепторы (блокируются морфином) находятся в нервных элементах и Т-серотониновые рецепторы (блокируются типидолом) лежат в основе коронарного рефлекса и рефлекса Бецольда-Яриша. Ряд данных литературы, как и собственные исследования показали, что серотониновые рецепторы блокируются многими веществами, принадлежащими к разным фармакологическим группам; это дает основание допустить, что серотонин реагирует не только с одним или двумя строго специфическими рецепторами, а с целым «созвездием» рецепторов, с настоящей рецепторной констелляцией. Наряду с этим предположением о существовании «серотониновой рецепторной констелляции», реагирующей с таким многообразием лекарственных веществ, можно было бы учитывать и, так сказать, «мультипотентность» единого серотонинового рецептора. С другой стороны, нужно подчеркнуть, что имеется очень много «полирецепторно действующих» фармакологических веществ.
В заключение, с полным основанием можно предполагать, что конкретный эффект взаимодействия данного, включительно и избирательно действующего, фармакологического агента с рецепторами в значительной степени определяется динамически изменяющимися в ходе метаболитных процессов соотношениями между элементами одной или нескольких рецепторных констелляций. Это, может быть, лежит в основе индивидуальных особенностей фармакологических действий и эффектов.