Физиологическое состояние пациента и побочные действия лекарств
Определенные физиологические состояния могут оказать существенное влияние на эффекты лекарств.
Особенно большое значение имеет беременность. Женщины, у которых налицо лекарственное пристрастие к наркотикам, менее плодовиты, хотя наступление беременности у них вполне возможно. Желтуха новорожденных имеет особое физиологическое течение, если их матери в период поздней беременности принимали фенобарбитал. Это объясняется отчасти индуцированием энзимных систем печени плода, ответственных за процессы связывания билирубина с глюкуроновой кислотой. Известно, что если во время беременности принять определенные лекарства, то это может стать причиной либо повышения, либо понижения кровоснабжения развивающегося плода различными путями, в результате чего может наступить его поражение. Вот почему необходимо очень осторожно назначать лекарства беременным женщинам и соблюдать этот принцип. Коспа и соавторы изучают феномен реактивного расширения сосудов у беременных женщин, который наиболее сильно выражен в первые три месяца беременности, и связь его с холинергическими механизмами. Внутривенное введение беременным женщинам 1 мг атропина или 0,5 мг скополамина, или 2 мг антренила, приводит к превращению дилататорной в констрикторную реакцию. Установлено, что беременность создает дополнительные условия для вызова лекарствами более обширных поражений, чем обыкновенно, так как в этом состоянии некоторые стороны лекарственного метаболизма ингибируются. На поздних стадиях беременности у крыс, кроликов и других млекопитающих соединение лекарств с глюкуроновой кислотой, являющееся одним из главных путей инактивации лекарств, уменьшается почти вдвое по сравнению с нормальными величинами. По-видимому, это вызвано высокими уровнями в тканях прогестерона и прегнандиола, которые известны как ингибиторы глюкуронил-трансфераз in vitro. Такое угнетение сульфатной связи наблюдалось у беременных морских свинок и крыс. Некоторые окислительные метаболитные трансформации лекарств также угнетаются при беременности, например, метаболизм фенацетина и аминопирина и гидро-ксилирование кумарина микросомными препаратами из печени крыс и кроликов и деметилирование петидина у людей. Такое угнетение лекарственного метаболизма, вероятно, является причиной пролонгированного действия пентобарбитала у беременных крыс.
Некоторые из микросомных энзимов печени, вызывающих метаболизм лекарств, угнетаются прогестагенными стероидами, применяемыми в качестве оральных противозачаточных средств. Прогестерон и норэтандрол, прибавленные к микросомным препаратам печени самцов крыс, компетитивно угнетают окисление в боковой цепи гексобарбитала, ароматическое гидроксилирование зоксазоламина и N-метилирование аминопирина, но они не оказывают эффекта на О-дезалкилирование кодеина, на редукционное расщепление неопронтозила или сульфоксидирование хлорпромазина. При внутрибрюшинном введении крысам эти прогестагенные стероиды оказывают начальный угнетающий эффект на метаболизм гексобарбитала и зоксазоламина, причем, если вводится норэтандрол, а не прогестерон, позднее наступает стимуляция метаболизма.
Имеются экспериментальные исследования, подчеркивающие роль некоторых других индивидуальных колебаний физиологических, соотв. биохимических процессов, определяющих те или иные стороны действия лекарств. Так Frommel и соавторы проводили невро-фармакологические исследования, чтобы выяснить вызванные усиленной мышечной работой сенсорную усталость, половое возбуждение, голод и жажду, изменения некоторых центральных реакций на воздействие лекарств. Так, при мышечной нагрузке и сенсорной усталости эффект фенобарбитала становился длиннее, чем у контрольных животных, тогда как у других подопытных животных, у которых вызывали половое возбуждение, голод или жажду, эффект фенобарбитала резко сокращался, а в некоторых случаях не мог вызвать наступление сна. Половое возбуждение, голод и жажда понижают потенциональное снотворное действие хлорпромазина и хлордиазепоксида. Обезболивающий эффект морфина усиливается в условиях мышечной и сенсорной усталости, ослабевает при голоде и не изменяется при половом возбуждении. Мышечная усталость, нагрузка чувствительных органов и голод понижают возбуждающий эффект амфетамина, тогда как половое возбуждение и жажда усиливают его. Жажда повышает также и токсичность амфетамина.
Особенно большое значение имеет беременность. Женщины, у которых налицо лекарственное пристрастие к наркотикам, менее плодовиты, хотя наступление беременности у них вполне возможно. Желтуха новорожденных имеет особое физиологическое течение, если их матери в период поздней беременности принимали фенобарбитал. Это объясняется отчасти индуцированием энзимных систем печени плода, ответственных за процессы связывания билирубина с глюкуроновой кислотой. Известно, что если во время беременности принять определенные лекарства, то это может стать причиной либо повышения, либо понижения кровоснабжения развивающегося плода различными путями, в результате чего может наступить его поражение. Вот почему необходимо очень осторожно назначать лекарства беременным женщинам и соблюдать этот принцип. Коспа и соавторы изучают феномен реактивного расширения сосудов у беременных женщин, который наиболее сильно выражен в первые три месяца беременности, и связь его с холинергическими механизмами. Внутривенное введение беременным женщинам 1 мг атропина или 0,5 мг скополамина, или 2 мг антренила, приводит к превращению дилататорной в констрикторную реакцию. Установлено, что беременность создает дополнительные условия для вызова лекарствами более обширных поражений, чем обыкновенно, так как в этом состоянии некоторые стороны лекарственного метаболизма ингибируются. На поздних стадиях беременности у крыс, кроликов и других млекопитающих соединение лекарств с глюкуроновой кислотой, являющееся одним из главных путей инактивации лекарств, уменьшается почти вдвое по сравнению с нормальными величинами. По-видимому, это вызвано высокими уровнями в тканях прогестерона и прегнандиола, которые известны как ингибиторы глюкуронил-трансфераз in vitro. Такое угнетение сульфатной связи наблюдалось у беременных морских свинок и крыс. Некоторые окислительные метаболитные трансформации лекарств также угнетаются при беременности, например, метаболизм фенацетина и аминопирина и гидро-ксилирование кумарина микросомными препаратами из печени крыс и кроликов и деметилирование петидина у людей. Такое угнетение лекарственного метаболизма, вероятно, является причиной пролонгированного действия пентобарбитала у беременных крыс.
Некоторые из микросомных энзимов печени, вызывающих метаболизм лекарств, угнетаются прогестагенными стероидами, применяемыми в качестве оральных противозачаточных средств. Прогестерон и норэтандрол, прибавленные к микросомным препаратам печени самцов крыс, компетитивно угнетают окисление в боковой цепи гексобарбитала, ароматическое гидроксилирование зоксазоламина и N-метилирование аминопирина, но они не оказывают эффекта на О-дезалкилирование кодеина, на редукционное расщепление неопронтозила или сульфоксидирование хлорпромазина. При внутрибрюшинном введении крысам эти прогестагенные стероиды оказывают начальный угнетающий эффект на метаболизм гексобарбитала и зоксазоламина, причем, если вводится норэтандрол, а не прогестерон, позднее наступает стимуляция метаболизма.
Имеются экспериментальные исследования, подчеркивающие роль некоторых других индивидуальных колебаний физиологических, соотв. биохимических процессов, определяющих те или иные стороны действия лекарств. Так Frommel и соавторы проводили невро-фармакологические исследования, чтобы выяснить вызванные усиленной мышечной работой сенсорную усталость, половое возбуждение, голод и жажду, изменения некоторых центральных реакций на воздействие лекарств. Так, при мышечной нагрузке и сенсорной усталости эффект фенобарбитала становился длиннее, чем у контрольных животных, тогда как у других подопытных животных, у которых вызывали половое возбуждение, голод или жажду, эффект фенобарбитала резко сокращался, а в некоторых случаях не мог вызвать наступление сна. Половое возбуждение, голод и жажда понижают потенциональное снотворное действие хлорпромазина и хлордиазепоксида. Обезболивающий эффект морфина усиливается в условиях мышечной и сенсорной усталости, ослабевает при голоде и не изменяется при половом возбуждении. Мышечная усталость, нагрузка чувствительных органов и голод понижают возбуждающий эффект амфетамина, тогда как половое возбуждение и жажда усиливают его. Жажда повышает также и токсичность амфетамина.