Поражения внутреннего уха стрептомицином
Вскоре (уже в 1945-1946 г.) после введения стрептомицина для лечения туберкулеза появилось множество сообщений об его токсическом действии на слуховой и вестибулярный анализаторы.
Поражения внутреннего уха наблюдались у большого числа больных, особенно туберкулезным менингитом, леченных преимущественно интралюмбальным введением стрептомицина. Позднее, когда начали применять внутримышечное введение его, число случаев токсического поражения внутреннего уха значительно уменьшилось. Несмотря на это, все еще часто наблюдаются интоксикации стрептомицином при лечении разных заболеваний.
В последние несколько лет в терапевтическую практику были введены антибиотики аминогликозидной группы: неомицин, канамицин, гентамицин. Они вызывают поражение преимущественно слухового и вестибулярного анализаторов. Ототоксичность их обусловливается основной молекулой, обладающей сродством к нервно-эпителиальной ткани слухового и вестибулярного рецепторов.
Как известно, токсичность антибиотиков зависит от их концентрации в крови. Они выводятся из организма в основном через почки и только небольшая часть их по пути - печень-желчь-кишечник. Концентрация антибиотиков в крови повышается как при наличии предшествующих заболеваний почек, так и при их прямом поражении антибиотиком. Beck установил, что из всех 40 больных, леченных стрептомицином, поражение вестибулярного аппарата наступило у 11 больных, из которых у 8 были поражены почки.
Клиническими исследованиями установлено, что по отношению токсического воздействия на внутреннее ухо и почки наименее токсичен стрептомицин, а затем дигидрострептомицин, более выраженной токсичностью обладают канамицин, гентамицин (гарамицин), а наиболее сильное ототоксическое воздействие оказывает неомицин.
До сих пор, однако, еще не выяснен полностью вопрос, почему антибиотики поражают эпителиальные образования внутреннего уха и почек, тогда как другие органы остаются сравнительно незатронутыми. Приводятся различные теории для объяснения этого вопроса. Допускают, что чувствительные клетки органа внутреннего уха обладают специфической чувствительностью и сродством к определенным медикаментам и антибиотикам. Множество экспериментальных гистохимических и электронно-микроскопических исследований показали, что токсичность этих антибиотиков вызывается кумуляцией и задержкой их на долгое время в лимфатических пространствах внутреннего уха и почках. Концентрация их в лабиринте значительно выше, чем в других органах и крови. Так например, исследования Плужникова и Теплицкой, Musbeck установили, что после введения однократной нетоксической дозы какого-либо антибиотика очень скоро, через полчаса, в крови устанавливается максимальная концентрация его, однако она быстро понижается и остаются минимальные количества антибиотиков в крови. Совсем другие соотношения содержания антибиотика во внутреннем ухе - проникание и повышение концентрации их происходит медленно, и лишь через 2-5 ч. они достигают самого высокого уровня, на котором задерживаются долгое время. Через 25 часов в крови остаются только следы антибиотика, тогда как содержание его в пери- и эндолимфе гораздо выше. О концентрации этих антибиотиков ясно говорят данные таблицы, приведенные в связи с исследованиями Stupp. Через 5 ч. после однократного введения, например, канамицина содержание его в лимфе внутреннего уха в 20 раз выше, чем в сердце, в 30 раз выше, чем в печени, и более чем в 100 раз выше, чем в мозге. Через 18 ч. после инъекции концентрация канамицина во внутреннем ухе почти в 50 раз выше, чем в сердце и печени и в 500 раз выше, чем в мозге.
Большая разница в содержании антибиотиков во внутреннем ухе и в центральной нервной системе, полушариях большого мозга и ядрах мозгового ствола, где содержатся только следы их, доказывают, что первичное поражение развивается в периферическом рецепторе. Минимальное количество этих антибиотиков в мозговой ткани может вызвать поражение нервных клеток только после длительного лечения.
Продолжительное применение антибиотиков этой группы создает условия для еще более замедленного выведения из организма и для повышения концентрации их во внутреннем ухе. Последняя обусловливается токсическим нарушением проницаемости оболочек и stria vascularis (Musbeck, Schatzle и др.). Другие авторы допускают, что антибиотики аминогликозидной группы угнетают аденозинтрифосфатазу membr. Reisneri и stria vascularis, блокируя тем самым их проницаемость и резорбционную функцию (Johnston и Hamilton, Nacai и др.). Следовательно, наличие длительного и высокого содержания антибиотиков в эндолимфе вызывает нарушение обмена не только в чувствительных, но также и в подкорковых эпителиальных клетках (Beck, Krahl, Stupp и др.). Кроме того, наблюдается уменьшение количества нервных волокон в спиральной костной пластинке улитки (Platig и Keidel, Rueli и др.).
Лечение другими антибиотиками и медикаментами вызывает слабую или незначительную концентрацию их во внутреннем ухе или же их вообще не обнаруживают там, несмотря на продолжительное лечение даже высокими дозами. Так например, антибиотики группы тетрациклина или полимиксина не проникают во внутреннее ухо, а пенициллин задерживается в нем в минимальных количествах (Musebeck и Schatzle, Stupp и др.)
Клинические наблюдения и экспериментальные исследования доказали также, что чем выше кумуляция антибиотика во внутреннем ухе, тем он более ототоксичен. Устанавливается типичная закономерность между концентрацией во внутреннем ухе и ототоксичностыо различных антибиотиков аминоглюкозидной группы (Stupp). Так, например, концентрация неомицина в лимфе внутреннего уха гораздо выше чем стрептомицина. Также следует подчеркнуть, что лечебные дозы вызывают кумуляцию ототоксических антибиотиков во внутреннем ухе, которая повышается при нарушенном выведении их почками, вследствие продолжительной высокой концентрации в крови (Beck и др.).
Сравнительные клинические наблюдения над стрептомицином и дигидрострептомицином показали, что стрептомицин больше поражает вестибулярный, а дигидрострептомицин - в основном кохлеарный рецептор. Согласно Domon, суточная доза 2 г дигидрострептомицина поражает слуховой нерв, но не затрагивает вестибулярного, а при применении такой же дозы стрептомицина этот автор наблюдал у 80% больных угасание вестибулярной функции.
Что касается времени возникновения поражения, установлено, что понижение слуха наступает гораздо позднее под влиянием дигидрострептомицина, чем стрептомицина. Так, согласно наблюдению Kuhn, под влиянием внутримышечного введения 1 г дигидрострептомицина в сутки повреждение слуха наступает на 30-50-й день после лечения, а от такой же дозы стрептомицина - на 20-30-й день.
Мнения различных авторов расходятся относительно уменьшения поражений после прибавления пантотеновой кислоты, витамина А и др. Так, например, Benitz у 700 больных, леченных дигидротенатом и стрептотенатом, обнаружил очень низкий процент поражений вестибулярной и слуховой функций. Подчеркивается, что прибавление пантотеновой кислоты обусловливает более высокую переносимость стрептомицина, но не устраняет его токсичности. Некоторые авторы отрицают предохраняющее значение прибавления витамина А.
Существенную роль играют дозировка и продолжительность лечения. При применении малых доз оба рецептора поражаются гораздо позднее, чем при непродолжительном лечении высокими дозами стрептомицина. Допускают, что поражение черепно-мозгового нерва в известной степени обусловливается также и основным заболеванием, например, туберкулезным менингитом, в том смысле, что создаются условия для более легкого поражения нерва стрептомицином.
Множество клинических наблюдений показало, что наличие заболевания черепно-мозгового нерва предрасполагает к быстрому и необратимому поражению слухового органа даже малыми дозами стрептомицина.
Исследуя опытных животных с провоцированным воспалением среднего уха, Valdrich и Stupp доказывают, что после внутримышечного введения одинакового количества антибиотика концентрация его в перилимфе гораздо выше, чем у животных со здоровыми ушами. Эти данные дают основание авторам подчеркнуть, что больным, с предшествующими травматическими или воспалительными поражениями ушей, гораздо больше угрожает токсическое поражение внутреннего уха этими антибиотиками.
Наличие зависимости между возрастом и поражениями стрептомицином поддерживается не всеми авторами. Одни из них утверждают, что дети вообще, и особенно в возрасте старше 5 лет, менее чувствительны к стрептомицину, чем взрослые. С этим мнением не согласны другие, которые считают, что у детей младшего возраста гораздо чаще наблюдается поражение обоих рецепторов, чем у более старших детей. Кроме того, имея в виду трудности выявления у детей грудного и раннего возраста субъективных и объективных проявлений, указывающих на поражения слуха, нельзя установить действительное число этих поражений. Об этом обстоятельстве следует помнить, потому что в нашей стране все еще широко применяется стрептомицин для лечения детей грудного и раннего возраста. В последнее время увеличилось число детей с пониженным слухом, граничащим с глухотой, в анамнезе которых обнаруживается, что в грудном возрасте их несколько раз лечили стрептомицином.
Индивидуальная чувствительность к этим препаратам довольно различная - одни больные переносят высокие дозы и продолжительное лечение, а у других через короткие сроки и от малых доз наступает сильное понижение слуха, вплоть до глухоты, и нарушения равновесия.
Поражение внутреннего уха в известной степени обусловливается также общей и местной аллергизацией к антибиотикам (Сагалович и Краснов). Fowler использовал препараты антигистамина, которыми ему удалось улучшить поражения слухового и статокинетического анализатора.
Появления поздних поражений, даже через несколько месяцев, чаще наблюдаются в отношении слухового, чем вестибулярного аппарата, особенно у больных, леченных дигидрострептомицином. Перед нарушением слуховой функции появляются шумы в ушах. Legler подчеркивает, что опасность поздней глухоты можно считать ликвидированной, если через 6 месяцев до 1 года после лечения шумы в ушах исчезнут.
Канамицин - один из часто применяемых антибиотиков, занимающих среднее место среди антибиотиков аминоглюкозидной группы по ототоксичности. Он вызывает в основном поражения чувствительных клеток и более низко дифференцированных клеток кортиева органа. Вестибулярные проявления развиваются в редких случаях. У больных, получавших в течение длительного срока времени дозы в 1 г канамицина, наступает понижение слуха к высоким тонам обычно после первого месяца лечения; это наблюдается более чем у 30% больных. Пониженный слух не улучшается после прекращения лечения, а в редких случаях наступает необратимая глухота.
Гентамицин (гарамицин, рофобацин), помимо превосходного антибактериального действия, вызывает поражение внутреннего уха. Путем клинических наблюдений еще в 1963 году доказали, что длительное лечение высокими дозами гентамицина вызывает понижение слуха, а сравнительно редко - вестибулярные проявления. Выраженные ототоксические проявления особенно часто наблюдаются у больных с поражением почек. На основании большого числа наблюдений Burdial, Mospetul и др. подчеркивают, что при продолжительном лечении этим антибиотиком следует избегать применения высоких доз. Рекомендуют суточную дозу 2 мг на кг веса; при этом необходимо систематически исследовать почечную функцию. Даже при лечении более низкими дозами, по данным сборных статистик, устанавливают у 6% больных поражение внутреннего уха.
Гистологическими исследованиями на подопытных животных доказано, что гентамицин оказывается более токсическим для вестибулярных центров, чем для периферического анализатора. Однако вестибулярные изменения часто бывают обратимы, тогда как кохлеарные не восстанавливаются.
Как было сказано выше, неомицин один из самых мощных ото- и нефротоксических антибиотиков, но, несмотря на это, однако, он обладает широким спектром антибиотического действия. Он оказывает влияние на грамотрицательные микроорганизмы, в том числе и на синегнойную полочку, на все стафилококки и обладает сильным туберкулостатическим эффектом.
Первые клинические наблюдения, указывающие на поражение слуха под влиянием неомицина, опубликованы в 1950 г. Затем появилось множество публикаций об ототоксическом и нефротоксическом действии этого антибиотика.
Нарушение слуха нередко наступает еще в первые дни, но оно может появиться через несколько недель после лечения. Сначала поражается слух к высоким тонам, однако, может наступить и двусторонняя необратимая глухота. Вестибулярные изменения отмечаются в легкой форме и в редких случаях, но они обратимы.
Экспериментальными исследованиями Ruedi, Graf и Tschirren поражений, вызываемых неомицином у морских свинок, установлено, что поражаются сенсорные клетки основного витка, преимущественно наружного ряда. Кроме того, поражается также stria vascularis, однако вестибулярный аппарат остается незатронутым.
Прибавление пантотеновой кислоты не понижает токсичности неомицина.
Поражения внутреннего уха наблюдались у большого числа больных, особенно туберкулезным менингитом, леченных преимущественно интралюмбальным введением стрептомицина. Позднее, когда начали применять внутримышечное введение его, число случаев токсического поражения внутреннего уха значительно уменьшилось. Несмотря на это, все еще часто наблюдаются интоксикации стрептомицином при лечении разных заболеваний.
В последние несколько лет в терапевтическую практику были введены антибиотики аминогликозидной группы: неомицин, канамицин, гентамицин. Они вызывают поражение преимущественно слухового и вестибулярного анализаторов. Ототоксичность их обусловливается основной молекулой, обладающей сродством к нервно-эпителиальной ткани слухового и вестибулярного рецепторов.
Как известно, токсичность антибиотиков зависит от их концентрации в крови. Они выводятся из организма в основном через почки и только небольшая часть их по пути - печень-желчь-кишечник. Концентрация антибиотиков в крови повышается как при наличии предшествующих заболеваний почек, так и при их прямом поражении антибиотиком. Beck установил, что из всех 40 больных, леченных стрептомицином, поражение вестибулярного аппарата наступило у 11 больных, из которых у 8 были поражены почки.
Клиническими исследованиями установлено, что по отношению токсического воздействия на внутреннее ухо и почки наименее токсичен стрептомицин, а затем дигидрострептомицин, более выраженной токсичностью обладают канамицин, гентамицин (гарамицин), а наиболее сильное ототоксическое воздействие оказывает неомицин.
До сих пор, однако, еще не выяснен полностью вопрос, почему антибиотики поражают эпителиальные образования внутреннего уха и почек, тогда как другие органы остаются сравнительно незатронутыми. Приводятся различные теории для объяснения этого вопроса. Допускают, что чувствительные клетки органа внутреннего уха обладают специфической чувствительностью и сродством к определенным медикаментам и антибиотикам. Множество экспериментальных гистохимических и электронно-микроскопических исследований показали, что токсичность этих антибиотиков вызывается кумуляцией и задержкой их на долгое время в лимфатических пространствах внутреннего уха и почках. Концентрация их в лабиринте значительно выше, чем в других органах и крови. Так например, исследования Плужникова и Теплицкой, Musbeck установили, что после введения однократной нетоксической дозы какого-либо антибиотика очень скоро, через полчаса, в крови устанавливается максимальная концентрация его, однако она быстро понижается и остаются минимальные количества антибиотиков в крови. Совсем другие соотношения содержания антибиотика во внутреннем ухе - проникание и повышение концентрации их происходит медленно, и лишь через 2-5 ч. они достигают самого высокого уровня, на котором задерживаются долгое время. Через 25 часов в крови остаются только следы антибиотика, тогда как содержание его в пери- и эндолимфе гораздо выше. О концентрации этих антибиотиков ясно говорят данные таблицы, приведенные в связи с исследованиями Stupp. Через 5 ч. после однократного введения, например, канамицина содержание его в лимфе внутреннего уха в 20 раз выше, чем в сердце, в 30 раз выше, чем в печени, и более чем в 100 раз выше, чем в мозге. Через 18 ч. после инъекции концентрация канамицина во внутреннем ухе почти в 50 раз выше, чем в сердце и печени и в 500 раз выше, чем в мозге.
Большая разница в содержании антибиотиков во внутреннем ухе и в центральной нервной системе, полушариях большого мозга и ядрах мозгового ствола, где содержатся только следы их, доказывают, что первичное поражение развивается в периферическом рецепторе. Минимальное количество этих антибиотиков в мозговой ткани может вызвать поражение нервных клеток только после длительного лечения.
Продолжительное применение антибиотиков этой группы создает условия для еще более замедленного выведения из организма и для повышения концентрации их во внутреннем ухе. Последняя обусловливается токсическим нарушением проницаемости оболочек и stria vascularis (Musbeck, Schatzle и др.). Другие авторы допускают, что антибиотики аминогликозидной группы угнетают аденозинтрифосфатазу membr. Reisneri и stria vascularis, блокируя тем самым их проницаемость и резорбционную функцию (Johnston и Hamilton, Nacai и др.). Следовательно, наличие длительного и высокого содержания антибиотиков в эндолимфе вызывает нарушение обмена не только в чувствительных, но также и в подкорковых эпителиальных клетках (Beck, Krahl, Stupp и др.). Кроме того, наблюдается уменьшение количества нервных волокон в спиральной костной пластинке улитки (Platig и Keidel, Rueli и др.).
Лечение другими антибиотиками и медикаментами вызывает слабую или незначительную концентрацию их во внутреннем ухе или же их вообще не обнаруживают там, несмотря на продолжительное лечение даже высокими дозами. Так например, антибиотики группы тетрациклина или полимиксина не проникают во внутреннее ухо, а пенициллин задерживается в нем в минимальных количествах (Musebeck и Schatzle, Stupp и др.)
Клинические наблюдения и экспериментальные исследования доказали также, что чем выше кумуляция антибиотика во внутреннем ухе, тем он более ототоксичен. Устанавливается типичная закономерность между концентрацией во внутреннем ухе и ототоксичностыо различных антибиотиков аминоглюкозидной группы (Stupp). Так, например, концентрация неомицина в лимфе внутреннего уха гораздо выше чем стрептомицина. Также следует подчеркнуть, что лечебные дозы вызывают кумуляцию ототоксических антибиотиков во внутреннем ухе, которая повышается при нарушенном выведении их почками, вследствие продолжительной высокой концентрации в крови (Beck и др.).
Сравнительные клинические наблюдения над стрептомицином и дигидрострептомицином показали, что стрептомицин больше поражает вестибулярный, а дигидрострептомицин - в основном кохлеарный рецептор. Согласно Domon, суточная доза 2 г дигидрострептомицина поражает слуховой нерв, но не затрагивает вестибулярного, а при применении такой же дозы стрептомицина этот автор наблюдал у 80% больных угасание вестибулярной функции.
Что касается времени возникновения поражения, установлено, что понижение слуха наступает гораздо позднее под влиянием дигидрострептомицина, чем стрептомицина. Так, согласно наблюдению Kuhn, под влиянием внутримышечного введения 1 г дигидрострептомицина в сутки повреждение слуха наступает на 30-50-й день после лечения, а от такой же дозы стрептомицина - на 20-30-й день.
Мнения различных авторов расходятся относительно уменьшения поражений после прибавления пантотеновой кислоты, витамина А и др. Так, например, Benitz у 700 больных, леченных дигидротенатом и стрептотенатом, обнаружил очень низкий процент поражений вестибулярной и слуховой функций. Подчеркивается, что прибавление пантотеновой кислоты обусловливает более высокую переносимость стрептомицина, но не устраняет его токсичности. Некоторые авторы отрицают предохраняющее значение прибавления витамина А.
Существенную роль играют дозировка и продолжительность лечения. При применении малых доз оба рецептора поражаются гораздо позднее, чем при непродолжительном лечении высокими дозами стрептомицина. Допускают, что поражение черепно-мозгового нерва в известной степени обусловливается также и основным заболеванием, например, туберкулезным менингитом, в том смысле, что создаются условия для более легкого поражения нерва стрептомицином.
Множество клинических наблюдений показало, что наличие заболевания черепно-мозгового нерва предрасполагает к быстрому и необратимому поражению слухового органа даже малыми дозами стрептомицина.
Исследуя опытных животных с провоцированным воспалением среднего уха, Valdrich и Stupp доказывают, что после внутримышечного введения одинакового количества антибиотика концентрация его в перилимфе гораздо выше, чем у животных со здоровыми ушами. Эти данные дают основание авторам подчеркнуть, что больным, с предшествующими травматическими или воспалительными поражениями ушей, гораздо больше угрожает токсическое поражение внутреннего уха этими антибиотиками.
Наличие зависимости между возрастом и поражениями стрептомицином поддерживается не всеми авторами. Одни из них утверждают, что дети вообще, и особенно в возрасте старше 5 лет, менее чувствительны к стрептомицину, чем взрослые. С этим мнением не согласны другие, которые считают, что у детей младшего возраста гораздо чаще наблюдается поражение обоих рецепторов, чем у более старших детей. Кроме того, имея в виду трудности выявления у детей грудного и раннего возраста субъективных и объективных проявлений, указывающих на поражения слуха, нельзя установить действительное число этих поражений. Об этом обстоятельстве следует помнить, потому что в нашей стране все еще широко применяется стрептомицин для лечения детей грудного и раннего возраста. В последнее время увеличилось число детей с пониженным слухом, граничащим с глухотой, в анамнезе которых обнаруживается, что в грудном возрасте их несколько раз лечили стрептомицином.
Индивидуальная чувствительность к этим препаратам довольно различная - одни больные переносят высокие дозы и продолжительное лечение, а у других через короткие сроки и от малых доз наступает сильное понижение слуха, вплоть до глухоты, и нарушения равновесия.
Поражение внутреннего уха в известной степени обусловливается также общей и местной аллергизацией к антибиотикам (Сагалович и Краснов). Fowler использовал препараты антигистамина, которыми ему удалось улучшить поражения слухового и статокинетического анализатора.
Появления поздних поражений, даже через несколько месяцев, чаще наблюдаются в отношении слухового, чем вестибулярного аппарата, особенно у больных, леченных дигидрострептомицином. Перед нарушением слуховой функции появляются шумы в ушах. Legler подчеркивает, что опасность поздней глухоты можно считать ликвидированной, если через 6 месяцев до 1 года после лечения шумы в ушах исчезнут.
Канамицин - один из часто применяемых антибиотиков, занимающих среднее место среди антибиотиков аминоглюкозидной группы по ототоксичности. Он вызывает в основном поражения чувствительных клеток и более низко дифференцированных клеток кортиева органа. Вестибулярные проявления развиваются в редких случаях. У больных, получавших в течение длительного срока времени дозы в 1 г канамицина, наступает понижение слуха к высоким тонам обычно после первого месяца лечения; это наблюдается более чем у 30% больных. Пониженный слух не улучшается после прекращения лечения, а в редких случаях наступает необратимая глухота.
Гентамицин (гарамицин, рофобацин), помимо превосходного антибактериального действия, вызывает поражение внутреннего уха. Путем клинических наблюдений еще в 1963 году доказали, что длительное лечение высокими дозами гентамицина вызывает понижение слуха, а сравнительно редко - вестибулярные проявления. Выраженные ототоксические проявления особенно часто наблюдаются у больных с поражением почек. На основании большого числа наблюдений Burdial, Mospetul и др. подчеркивают, что при продолжительном лечении этим антибиотиком следует избегать применения высоких доз. Рекомендуют суточную дозу 2 мг на кг веса; при этом необходимо систематически исследовать почечную функцию. Даже при лечении более низкими дозами, по данным сборных статистик, устанавливают у 6% больных поражение внутреннего уха.
Гистологическими исследованиями на подопытных животных доказано, что гентамицин оказывается более токсическим для вестибулярных центров, чем для периферического анализатора. Однако вестибулярные изменения часто бывают обратимы, тогда как кохлеарные не восстанавливаются.
Как было сказано выше, неомицин один из самых мощных ото- и нефротоксических антибиотиков, но, несмотря на это, однако, он обладает широким спектром антибиотического действия. Он оказывает влияние на грамотрицательные микроорганизмы, в том числе и на синегнойную полочку, на все стафилококки и обладает сильным туберкулостатическим эффектом.
Первые клинические наблюдения, указывающие на поражение слуха под влиянием неомицина, опубликованы в 1950 г. Затем появилось множество публикаций об ототоксическом и нефротоксическом действии этого антибиотика.
Нарушение слуха нередко наступает еще в первые дни, но оно может появиться через несколько недель после лечения. Сначала поражается слух к высоким тонам, однако, может наступить и двусторонняя необратимая глухота. Вестибулярные изменения отмечаются в легкой форме и в редких случаях, но они обратимы.
Экспериментальными исследованиями Ruedi, Graf и Tschirren поражений, вызываемых неомицином у морских свинок, установлено, что поражаются сенсорные клетки основного витка, преимущественно наружного ряда. Кроме того, поражается также stria vascularis, однако вестибулярный аппарат остается незатронутым.
Прибавление пантотеновой кислоты не понижает токсичности неомицина.