Лекарственная невромиопатия
Первое описание этого заболевания дано Bureau. Затем появились публикации ряда других авторов, что значительно способствовало расширению знаний о патогенезе и клинической картине этой болезни. В 1963 г. Humphrey и Rewcastle провели первое исследование под электронным микроскопом этой миопатии.
Проведенные до настоящего времени клинические исследования подтвердили этиологическую роль синтетических противомалярийных средств, прежде всего хлорохина (резохина), в развитии заболевания. Эта роль была подтверждена экспериментальными исследованиями на животных, проведенных Nelson и Fitzguh. Существенную роль в появлении заболевания играют размеры применяемой дозы и длительность лечения. Оно развивается обычно при применении суточной дозы хлорохина 500 и. более мг, на протяжении месяцев и очень редко при дозе 250 мг. Нет описаний случаев заболевания при лечении дозами менее 250 мг в сутки.
Остается открытым вопрос о предрасполагающих моментах, способствующих развитию заболевания. Ведутся споры, в частности, о значении явных или латентных поражений почек, наступивших в связи с основным заболеванием (ревматоидный артрит, люповисцерит и др.), которые могут привести к замедленному выведению медикамента из организма.
Патогенез заболевания еще не выяснен. Высказываются различные предположения. Ведутся споры относительно патогенетической роли основного заболевания, так как половина описанных больных хлорохиновой невромиопатией больны острым люповисцеритом. Этот факт интересен тем, что известна склонность к поражению мышц при этом заболевании, и то в виде вакуольной дегенерации, сходной с наступающей под влиянием лечения хлорохином. Однако тот факт, что описываемая невромиопатия может наблюдаться и у больных с рядом других заболеваний, подвергавшихся длительному лечению высокими дозами хлорохина, показывает, что эти заболевания играют не основную, а всего лишь дополнительную, предрасполагающую роль. Предположение о непосредственном токсическом действии препарата также не подтвердилось.
Первым Whisnant обратили внимание при проведении электромиографических исследований на то, что по сути дела эта миопатия является невромиопатией, так как налицо данные одновременного поражения как мышечных волокон, так и нервных разветвлений. Стараясь найти общую причину этих поражений, они высказывают предположение, что синтетические противомалярийные средства нарушают энзимные системы гликогенолиза. Это предположение, как бы оно ни было вероятным, остается гипотезой, так как еще не доказано окончательно.
Гистологическая находка характеризуется прежде всего вакуольной дегенерацией саркоплазмы мышечных клеток при отсутствии каких бы то ни было явлений воспалительной реакции. Обильные вакуоли полностью или отчасти заполняют мышечные клетки. Их можно обнаружить также в эндотелиальных и адвентициальных клетках капилляров, а иногда и в цитоплазме лейкоцитов. При сильном увеличении оптического и особенно электронного микроскопа устанавливают, что вакуоли в сущности являются очагами некроза, содержащими липопротеины, фосфолипиды, углеводы, в частности большие количества гликогена. Проводя по этому поводу подробные гистологические и энзимологические исследования, Garcin не находит сходства ни с одной из известных форм гликогеноза. При исследовании под электронным микроскопом устанавливают отсутствие аномалий в структуре миофибрилл и ядер саркомы за исключением очень редких случаев. Описанные изменения наблюдаются только при тяжелых и далеко зашедших формах заболевания. При легких формах они не выражены или могут вообще отсутствовать. При экспериментах на животных изменения наблюдаются под формой дегенерации, некроза и фиброза, при отсутствии вакуолизации саркоплазмы мышечных клеток.
Клинически заболевание начинается мышечной слабостью, достигающей в тяжелых случаях до пареза мышц, расположенных в проксимальной части нижних конечностей. Она распространяется постепенно и позднее на мышцы верхних конечностей, но редко охватывает мышцы туловища, шеи и лица. В начале мышечная слабость выражается в затруднении движений конечностей при приеме пищи, причесывании волос, движении вниз по лестнице и пр. Позднее дорсальная флексия стопы становится невозможной, в то время как флексия нарушается умеренно. Если в этот период не отменить лечения синтетическими противомалярийными средствами, то мышечная слабость в течение нескольких месяцев настолько усилится, что может наступить полная невозможность движения, особенно мышц бедер и ягодиц.
Обычно мышечная атрофия не развивается. Группы мышц спины, плеч, шеи, лица и дистальной части рук поражаются только в тяжелых случаях, и то в легкой степени. В таких случаях возможно поражение и сердечной мышцы, что выражается изменением ЭКГ. Сухожильные рефлексы страдают в различной степени. Рефлексы надколенника обычно налицо, рефлексы трехглавой мышцы ослаблены, а другие сухожильные рефлексы отсутствуют. Чувствительность обычно не изменяется. Изменение ее описано Garcin у одного из наблюдаемых им больных.
Невромиопатия наступает часто, но не обязательно одновременно с другими проявлениями хлорохиновой интоксикации, как например, образование депо в роговице и сетчатке глаза, без наличия какого либо параллелизма между теми и другими проявлениями.
Развитие невромиопатии не вызывает повышения температуры у больного, не оказывает влияния на лейкоцитоз и РОЭ. Уровень трансаминаз остается нормальным. У обследованного больного Вegg и Simpson установили нормальное количество креатина и креатинина в моче, однако реакция Вассермана и сывороточный антинуклеарный фактор были положительными.
Электрофизиологическими исследованиями установлено, что при стимуляции электрическим током наблюдается уменьшение амплитуды ответа и замедленная реакция, а также и появление гальванотонуса; на ЭМГ устанавливают реакцию нескольких видов: или чисто миогенного характера, или смешанную, указывающую на одновременное поражение нервных и мышечных элементов.
Диагноз ставится на основании наличия предшествующего лечения большими и применяемыми долгое время дозами синтетических противомалярийных средств, как и на основании характера клинической картины и изменений ЭМГ.
Дифференциальный диагноз проводить трудно только тогда, когда невромиопатия развивается у больных острым люповисцеритом, леченных длительное время синтетическими противомалярийными средствами.
Лечение состоит в немедленном прекращении приема хлорохина и назначении АКТГ по 60 ЕД в день в течение 10 дней с постепенным уменьшением дозы после этого. Уменьшение дозы хлорохина не приводит к улучшению состояния.
Прогноз благоприятен. Сила мышц восстанавливается всецело через 5-6 недель после отмены лечения. Другие проявления интоксикации хлорохином, как, например, ретинопатия, не претерпевают такого быстрого и выраженного улучшения.
Проведенные до настоящего времени клинические исследования подтвердили этиологическую роль синтетических противомалярийных средств, прежде всего хлорохина (резохина), в развитии заболевания. Эта роль была подтверждена экспериментальными исследованиями на животных, проведенных Nelson и Fitzguh. Существенную роль в появлении заболевания играют размеры применяемой дозы и длительность лечения. Оно развивается обычно при применении суточной дозы хлорохина 500 и. более мг, на протяжении месяцев и очень редко при дозе 250 мг. Нет описаний случаев заболевания при лечении дозами менее 250 мг в сутки.
Остается открытым вопрос о предрасполагающих моментах, способствующих развитию заболевания. Ведутся споры, в частности, о значении явных или латентных поражений почек, наступивших в связи с основным заболеванием (ревматоидный артрит, люповисцерит и др.), которые могут привести к замедленному выведению медикамента из организма.
Патогенез заболевания еще не выяснен. Высказываются различные предположения. Ведутся споры относительно патогенетической роли основного заболевания, так как половина описанных больных хлорохиновой невромиопатией больны острым люповисцеритом. Этот факт интересен тем, что известна склонность к поражению мышц при этом заболевании, и то в виде вакуольной дегенерации, сходной с наступающей под влиянием лечения хлорохином. Однако тот факт, что описываемая невромиопатия может наблюдаться и у больных с рядом других заболеваний, подвергавшихся длительному лечению высокими дозами хлорохина, показывает, что эти заболевания играют не основную, а всего лишь дополнительную, предрасполагающую роль. Предположение о непосредственном токсическом действии препарата также не подтвердилось.
Первым Whisnant обратили внимание при проведении электромиографических исследований на то, что по сути дела эта миопатия является невромиопатией, так как налицо данные одновременного поражения как мышечных волокон, так и нервных разветвлений. Стараясь найти общую причину этих поражений, они высказывают предположение, что синтетические противомалярийные средства нарушают энзимные системы гликогенолиза. Это предположение, как бы оно ни было вероятным, остается гипотезой, так как еще не доказано окончательно.
Гистологическая находка характеризуется прежде всего вакуольной дегенерацией саркоплазмы мышечных клеток при отсутствии каких бы то ни было явлений воспалительной реакции. Обильные вакуоли полностью или отчасти заполняют мышечные клетки. Их можно обнаружить также в эндотелиальных и адвентициальных клетках капилляров, а иногда и в цитоплазме лейкоцитов. При сильном увеличении оптического и особенно электронного микроскопа устанавливают, что вакуоли в сущности являются очагами некроза, содержащими липопротеины, фосфолипиды, углеводы, в частности большие количества гликогена. Проводя по этому поводу подробные гистологические и энзимологические исследования, Garcin не находит сходства ни с одной из известных форм гликогеноза. При исследовании под электронным микроскопом устанавливают отсутствие аномалий в структуре миофибрилл и ядер саркомы за исключением очень редких случаев. Описанные изменения наблюдаются только при тяжелых и далеко зашедших формах заболевания. При легких формах они не выражены или могут вообще отсутствовать. При экспериментах на животных изменения наблюдаются под формой дегенерации, некроза и фиброза, при отсутствии вакуолизации саркоплазмы мышечных клеток.
Клинически заболевание начинается мышечной слабостью, достигающей в тяжелых случаях до пареза мышц, расположенных в проксимальной части нижних конечностей. Она распространяется постепенно и позднее на мышцы верхних конечностей, но редко охватывает мышцы туловища, шеи и лица. В начале мышечная слабость выражается в затруднении движений конечностей при приеме пищи, причесывании волос, движении вниз по лестнице и пр. Позднее дорсальная флексия стопы становится невозможной, в то время как флексия нарушается умеренно. Если в этот период не отменить лечения синтетическими противомалярийными средствами, то мышечная слабость в течение нескольких месяцев настолько усилится, что может наступить полная невозможность движения, особенно мышц бедер и ягодиц.
Обычно мышечная атрофия не развивается. Группы мышц спины, плеч, шеи, лица и дистальной части рук поражаются только в тяжелых случаях, и то в легкой степени. В таких случаях возможно поражение и сердечной мышцы, что выражается изменением ЭКГ. Сухожильные рефлексы страдают в различной степени. Рефлексы надколенника обычно налицо, рефлексы трехглавой мышцы ослаблены, а другие сухожильные рефлексы отсутствуют. Чувствительность обычно не изменяется. Изменение ее описано Garcin у одного из наблюдаемых им больных.
Невромиопатия наступает часто, но не обязательно одновременно с другими проявлениями хлорохиновой интоксикации, как например, образование депо в роговице и сетчатке глаза, без наличия какого либо параллелизма между теми и другими проявлениями.
Развитие невромиопатии не вызывает повышения температуры у больного, не оказывает влияния на лейкоцитоз и РОЭ. Уровень трансаминаз остается нормальным. У обследованного больного Вegg и Simpson установили нормальное количество креатина и креатинина в моче, однако реакция Вассермана и сывороточный антинуклеарный фактор были положительными.
Электрофизиологическими исследованиями установлено, что при стимуляции электрическим током наблюдается уменьшение амплитуды ответа и замедленная реакция, а также и появление гальванотонуса; на ЭМГ устанавливают реакцию нескольких видов: или чисто миогенного характера, или смешанную, указывающую на одновременное поражение нервных и мышечных элементов.
Диагноз ставится на основании наличия предшествующего лечения большими и применяемыми долгое время дозами синтетических противомалярийных средств, как и на основании характера клинической картины и изменений ЭМГ.
Дифференциальный диагноз проводить трудно только тогда, когда невромиопатия развивается у больных острым люповисцеритом, леченных длительное время синтетическими противомалярийными средствами.
Лечение состоит в немедленном прекращении приема хлорохина и назначении АКТГ по 60 ЕД в день в течение 10 дней с постепенным уменьшением дозы после этого. Уменьшение дозы хлорохина не приводит к улучшению состояния.
Прогноз благоприятен. Сила мышц восстанавливается всецело через 5-6 недель после отмены лечения. Другие проявления интоксикации хлорохином, как, например, ретинопатия, не претерпевают такого быстрого и выраженного улучшения.