Лекарственные поражения почек и мочевых путей
Почки, ввиду их особого положения в системе обмена веществ, играют важную и ответственную роль в судьбе лекарств в организме. Значительная часть лекарственных средств выводится через почки при неодинаковом в отдельных случаях концентрационном индексе (отношение между концентрацией данного вещества в плазме крови и в моче). Нередко эти лекарства достигают более высоких концентраций в моче и почечных структурах, чем в плазме крови.
Еще не так давно считали, что лекарства и их метаболиты выводятся через почки посредством биофизических, соответственно биохимических механизмов. Исследования последних лет показали, что эти механизмы сравнительно ограничены и что большая часть лекарств выводится посредством клубочковой фильтрации, канальцевой секреции, экскреции и реабсорбции и при участии сложных трансферных энзимных систем. Основной путь выведения отдельных лекарственных средств через почки в различных случаях различен. Например, большинство антибиотиков выводится посредством клубочковой фильтрации, в то время как сульфаниламидные препараты выделяются почти полностью через канальцы и пр.
Почки принадлежат к органам, обладающим наиболее интенсивным кровоснабжением. Составляя всего около 1/250 веса организма, они получают свыше 125% минутного объема крови. Поступающая в почки кровь распределяется главным образом в функциональных структурах и сравнительно меньше идет на удовлетворение трофических потребностей. Обильное кровоснабжение нефронов в единицу времени обусловливает возможность продолжительного и полного контакта между кровью и этими структурами, что имеет большое значение для правильного течения основных физиологических процессов в нефроне. С другой стороны, однако, эта возможность интимного контакта создает условия для поражения почки токсическими веществами, в том числе и медикаментами, даже в сравнительно низких концентрациях.
Возможностям поражения почек лекарствами в значительной мере благоприятствует и своеобразное снабжение этих органов лимфой. Почечная лимфа представляет собой смесь из плазмы и первичной мочи; при закупорке мочеточника в лимфатические пространства проникает и окончательная моча из лоханок. Исследованиями последних лет было установлено, что концентрация ряда лечебных средств в лимфе, в частности антибиотиков и некоторых химиотерапевтических лекарств, во многих случаях превышает их концентрацию в плазме крови и моче (некоторые авторы предполагают это как источник псориаза и других аутоиммунных болезней – ревматоидный артрит, ревматизм и др.). Высокие концентрации ряда медикаментов в интерстиции и лимфатических пространствах почки несомненно благоприятствуют наступлению вредных воздействий.
В почках осуществляется ряд важных процессов биотрансформации лекарственных средств. Наряду с печенью, почки принимают активное участие в окислении, восстановлении, расщеплении и связывании лекарств. В результате таких изменений во многих случаях получаются нетоксические конечные продукты, но нередко последние могут оказаться более активными, а соответственно и более токсичными по сравнению с исходными веществами. Поучителен в этом отношении пример с так наз. сульфаниламидной почкой, когда в канальцах и интерстиции происходит выкристализовывание ацетилированных сульфаниламидных метаболитов.
Важную роль играют почки и в поддерживании водно-электролитного гомеостазиса в организме, что отражается на активности и судьбе лекарственных средств. Для правильного выведения из организма лекарств и их метаболитов большое значение имеют величины диуреза, удельного веса и рН мочи. В ряде случаев при нарушении этих параметров в почках может получиться значительное повышение концентрации или накопление лекарственных средств в опасных количествах и формах.
Интенсивное кровоснабжение, а также важное и ответственное участие почек в биотрансформации лекарственных средств создает условия для широкого и продолжительного контакта этих средств с почечными структурами. В ряде случаев (повышенная концентрация, измененный химический состав и физические свойства лекарственных средств и их метаболитов) это приводит к разнообразным и различным по степени поражениям почечных структур и возникновению патологических состояний, в некоторых случаях заметно отличающихся от таковых при «спонтанной» патологии этих органов. Поставленный в свое время вопрос о том, могут ли медикаменты повредить здоровую почку, теперь уже получил положительный ответ.
Поражениям почек лекарственными средствами благоприятствуют и некоторые особенности структурного и функционального устройства нефрона. Почки активнейшие в физиологическом отношении органы. В цитологическом аспекте эту активность можно измерить и оценить посредством митозного показателя (МП) - путем определения числа и характера клеточных митозов - и радиоактивного индекса (РИ) - путем применения меченных изотопов. По данным Edwards и Messier, клетки нефрона обладают весьма высокой физиологической и регенеративной восстановительной способностью, в особенности в некоторых из фаз своей деятельности. В этой способности существуют различия между эпителиальными и эндотелиальными клетками базальной мембраны стенок клубочковых капилляров и клетками стенки канальцев. По данным Schultze, РИ эпителия канальцевой стенки составляет 0,60%, а эндотелия базальной мембраны - 4,00%. Высокая биологическая активность клеточных элементов почки обусловливает их довольно значительную ранимость, в том числе и лекарственными средствами.
Патогенетические механизмы поражения почек лекарствами еще не вполне выяснены. По-видимому, в различных случаях они различны и зависят от предшествовавшего состояния почки, от природы, дозы и способа применения лекарственного средства, от реактивности организма и т. д. Вероятно, наиболее простыми патогенетически являются непосредственные поражения почечных структур - в результате токсичности самого лечебного средства и некоторых его метаболитов или же вследствие полученных в почках неадекватных концентраций и контактов. В некоторых случаях значение имеют отложения лекарств и продуктов их метаболизма в структурах нефрона, наиболее часто в мезангии и базальной мембране, в канальцах и интерстиции, вокруг сосудов и т. д. Отложения в лоханке могут привести к медикаментозному литиогенезу. В настоящее время таким типом патогенеза объясняют сравнительно немногие лекарственные нефропатии, например, некоторые формы «сульфаниламидной» почки.
Случаи поражения почек лекарствами считают в большинстве выражением нарушенного иммунного ответа. Сравнительно небольшое число лекарственных средств является полными антигенами - некоторые вакцины, лечебные сыворотки и пр.; большинство - неполные антигены, соответственно гаптены, получающие антигенные свойства связавшись с определенными белковыми структурами. Нередко антигенными свойствами обладают не лечебные средства, а продукты их биотрансформации в организме. Для характера и силы иммунной реакции наряду со специфическим гаптеном значение имеет и белковый носитель. В связи со своеобразной структурой почки лекарственные поражения иммунного типа локализованы почти исключительно в клубочках, будучи II-гистотоксического и III-гистолитического типа. Реакции I типа наблюдаются сравнительно редко, например, в некоторых случаях сывороточной болезни, сульфаниламидных ангиитов и пр.
В последнее время накопился ряд экспериментальных и клинических наблюдений, указывающих на то, что многие лекарственные нефропатии обладают аутоимунным характером. В этих случаях предполагают, что лекарственные средства вызывают денатурацию структур нефрона, главным образом базальной мембраны, причем полученные продукты действуют в качестве аутоантител и приводят к реакциям IV-замедленного типа.
Концепция об иммунной природе ряда лекарственных поражений почек заметно изменила представление об их морфогенезисе. Было установлено, что в частности иммунные медикаментозные гломерулиты обусловлены специфическими отложениями в структурах клубочков - главным образом в базальной мембране и мезангии. Эти отложения состоят из комплекса сочетанного антигена-антитела, сывороточного комплемента; фибриноген обычно отсутствует, в отличие от спонтанных иммунных гломерулопатий. Отложившиеся комплексы оказывают цито-, соответственно гистолитический эффект и приводят к нарушению структуры и функций клубочка.
Клетки стенок почечных канальцев, в частности клетки проксимального извитого мочевого канальца, некоторые части петли Генле и дистального извитого мочевого канальца чрезвычайно богаты энзимными системами- до 40% цитоплазматического содержимого. Такое скопление энзимов связано со специфической биологической активностью этих структур и обусловливает основные функции этой части нефрона. Ряд современных лекарственных средств - антибиотики, химиотерапевтики, цитостатики и пр. - являются активными ингибиторами важных энзимных систем и могут привести к тяжелым и необратимым расстройствам их функций. Считают, что такой энзимопатический характер могут иметь некоторые медикаментозные поражения, в частности поражения канальцево-интерстициальных структур почки.
Почки представляют собой сосудистые структуры специфической морфологической и функциональной организации. В связи со своей обильной васкуляризацией они особенно подвержены вредным воздействиям тех лекарственных средств, которые поражают сосуды: сульфаниламидов, мочегонных средств, гидралазиновых производных, цитостатиков, кортикостероидов и др.
Точный патогенетический механизм в каждом отдельном случае лекарственной нефропатии разгадать трудно. Даже одно и то же лекарство может в отдельных случаях иметь неодинаковый механизм действия; нередко это совместное или поочередное действие нескольких патогенетических механизмов. Большое значение для возникновения, характера и течения лекарственных поражений почек имеет и состояние органа. Уже подвергшиеся до того поражению почечные структуры гораздо чувствительнее, при прочих равных условиях, к вредным воздействиям лекарств. При почечной недостаточности процессы биотрансформации лекарственных средств осуществляются неудовлетворительно, что не исключает возможности образования ненормальных, более токсичных метаболитов. С другой стороны, блокированное выведение лекарственных средств в этих случаях приводит к повышению концентрации, достигающей токсической, даже при обычной дозировке.
Лекарственные поражения почек наблюдаются сравнительно чаще и протекают тяжелее у детей и у пожилых: у первых по причине еще неполного развития органа, а у вторых - в связи с нарушением слаженности основных функций почки - клубочковой фильтрации, канальцевой адсорбции и экскреции, кровотока. Часто лекарственные нефропатии развиваются у людей с аномалиями почек, в частности при рудиментарной почке, при нарушениях оттока мочи, кровоорошения и пр.
Частоту лекарственных нефропатий установить трудно. Многие врачи, не распознав, приписывают их основному заболеванию. Нередко их течение клинически и лабораторно скрытое, а если их и обнаружат, то толкуют неправильно. Принято считать, что число лекарственных поражений почек в связи со своеобразным «медикаментозным взрывом» в последнее время неуклонно растет. Fabre считает, что не менее 10% почечной патологии обусловлено лекарствами, Северова указывает 13,8%, a Thiele - почти вдвое более высокие цифры.
Интересный патоморфоз отмечают за последние годы в отношении природы вредно действующих медикаментов. В то время как 2-3 десятилетия тому назад поражения почек чаще всего отмечались при лечении тяжелыми металлами, в первую очередь ртутью и золотом, а позже - сульфаниламидными препаратами «старого типа», в настоящее время большинство и наиболее тяжелых лекарственных нефропатии отмечается при лечении антибиотиками, анальгетическими средствами и некоторыми цитостатиками.
По все еще не вполне выясненным причинам и механизмам в лекарственных поражениях почек большей частью отмечается подчеркнутая топографическая селективность - с преимущественным поражением клубочков или канальцево-интерстициальной системы и сосудов. В далеко зашедших стадиях или при особой агрессивности поражающего агента возможны и комбинированные, одновременные или последовательные, поражения нескольких структур почки - до полного разрушения органа.
Клинические проявления большинства лекарственных нефропатии тождественны некоторым из спонтанных заболеваний почек, однако, нередко можно наблюдать и особенности, не наблюдаемые при последних.
Классификацию поражений почек и мочевых путей лекарственными средствами построить нелегко. Наиболее логично было бы расположить их по этиологическому признаку - в зависимости от природы вредно действующего лекарства. Однако весьма часто можно наблюдать поражение различных частей нефрона одним и тем же лекарственным средством, которое обусловливает различные клинические симптомы. С другой стороны, ввиду подчеркнутой однотипности почечных структур, вредные моменты, разные по характеру и механизму действия, могут привести к одинаковым поражениям. В связи с этим лекарственные нефропатии обычно классифицируют по их преимущественной локализации - в клубочках, в канальцево-интерстициальных структурах и пр. Весьма часто из дидактических и практических соображений приходится выделять и отдельные этиологически обусловленные клинические формы и проявления.
В большом числе случаев поражения почек лекарствами клинические и лабораторные симптомы со стороны этих органов являются ведущими. Однако нередко вместе с тем наблюдаются признаки вредных воздействий и на другие органы, чаще всего на кожу, органы пищеварения, сердечно сосудистую систему и пр. А кроме того не следует пренебрегать и проявлениями основного заболевания, в связи с которым проводилось лечение. Из сочетания этих трех клинических компонентов в ряде случаев лекарственной нефропатии оформляются своеобразные и неповторимые клинические и лабораторные синдромокомплексы.
Еще не так давно считали, что лекарства и их метаболиты выводятся через почки посредством биофизических, соответственно биохимических механизмов. Исследования последних лет показали, что эти механизмы сравнительно ограничены и что большая часть лекарств выводится посредством клубочковой фильтрации, канальцевой секреции, экскреции и реабсорбции и при участии сложных трансферных энзимных систем. Основной путь выведения отдельных лекарственных средств через почки в различных случаях различен. Например, большинство антибиотиков выводится посредством клубочковой фильтрации, в то время как сульфаниламидные препараты выделяются почти полностью через канальцы и пр.
Почки принадлежат к органам, обладающим наиболее интенсивным кровоснабжением. Составляя всего около 1/250 веса организма, они получают свыше 125% минутного объема крови. Поступающая в почки кровь распределяется главным образом в функциональных структурах и сравнительно меньше идет на удовлетворение трофических потребностей. Обильное кровоснабжение нефронов в единицу времени обусловливает возможность продолжительного и полного контакта между кровью и этими структурами, что имеет большое значение для правильного течения основных физиологических процессов в нефроне. С другой стороны, однако, эта возможность интимного контакта создает условия для поражения почки токсическими веществами, в том числе и медикаментами, даже в сравнительно низких концентрациях.
Возможностям поражения почек лекарствами в значительной мере благоприятствует и своеобразное снабжение этих органов лимфой. Почечная лимфа представляет собой смесь из плазмы и первичной мочи; при закупорке мочеточника в лимфатические пространства проникает и окончательная моча из лоханок. Исследованиями последних лет было установлено, что концентрация ряда лечебных средств в лимфе, в частности антибиотиков и некоторых химиотерапевтических лекарств, во многих случаях превышает их концентрацию в плазме крови и моче (некоторые авторы предполагают это как источник псориаза и других аутоиммунных болезней – ревматоидный артрит, ревматизм и др.). Высокие концентрации ряда медикаментов в интерстиции и лимфатических пространствах почки несомненно благоприятствуют наступлению вредных воздействий.
В почках осуществляется ряд важных процессов биотрансформации лекарственных средств. Наряду с печенью, почки принимают активное участие в окислении, восстановлении, расщеплении и связывании лекарств. В результате таких изменений во многих случаях получаются нетоксические конечные продукты, но нередко последние могут оказаться более активными, а соответственно и более токсичными по сравнению с исходными веществами. Поучителен в этом отношении пример с так наз. сульфаниламидной почкой, когда в канальцах и интерстиции происходит выкристализовывание ацетилированных сульфаниламидных метаболитов.
Важную роль играют почки и в поддерживании водно-электролитного гомеостазиса в организме, что отражается на активности и судьбе лекарственных средств. Для правильного выведения из организма лекарств и их метаболитов большое значение имеют величины диуреза, удельного веса и рН мочи. В ряде случаев при нарушении этих параметров в почках может получиться значительное повышение концентрации или накопление лекарственных средств в опасных количествах и формах.
Интенсивное кровоснабжение, а также важное и ответственное участие почек в биотрансформации лекарственных средств создает условия для широкого и продолжительного контакта этих средств с почечными структурами. В ряде случаев (повышенная концентрация, измененный химический состав и физические свойства лекарственных средств и их метаболитов) это приводит к разнообразным и различным по степени поражениям почечных структур и возникновению патологических состояний, в некоторых случаях заметно отличающихся от таковых при «спонтанной» патологии этих органов. Поставленный в свое время вопрос о том, могут ли медикаменты повредить здоровую почку, теперь уже получил положительный ответ.
Поражениям почек лекарственными средствами благоприятствуют и некоторые особенности структурного и функционального устройства нефрона. Почки активнейшие в физиологическом отношении органы. В цитологическом аспекте эту активность можно измерить и оценить посредством митозного показателя (МП) - путем определения числа и характера клеточных митозов - и радиоактивного индекса (РИ) - путем применения меченных изотопов. По данным Edwards и Messier, клетки нефрона обладают весьма высокой физиологической и регенеративной восстановительной способностью, в особенности в некоторых из фаз своей деятельности. В этой способности существуют различия между эпителиальными и эндотелиальными клетками базальной мембраны стенок клубочковых капилляров и клетками стенки канальцев. По данным Schultze, РИ эпителия канальцевой стенки составляет 0,60%, а эндотелия базальной мембраны - 4,00%. Высокая биологическая активность клеточных элементов почки обусловливает их довольно значительную ранимость, в том числе и лекарственными средствами.
Патогенетические механизмы поражения почек лекарствами еще не вполне выяснены. По-видимому, в различных случаях они различны и зависят от предшествовавшего состояния почки, от природы, дозы и способа применения лекарственного средства, от реактивности организма и т. д. Вероятно, наиболее простыми патогенетически являются непосредственные поражения почечных структур - в результате токсичности самого лечебного средства и некоторых его метаболитов или же вследствие полученных в почках неадекватных концентраций и контактов. В некоторых случаях значение имеют отложения лекарств и продуктов их метаболизма в структурах нефрона, наиболее часто в мезангии и базальной мембране, в канальцах и интерстиции, вокруг сосудов и т. д. Отложения в лоханке могут привести к медикаментозному литиогенезу. В настоящее время таким типом патогенеза объясняют сравнительно немногие лекарственные нефропатии, например, некоторые формы «сульфаниламидной» почки.
Случаи поражения почек лекарствами считают в большинстве выражением нарушенного иммунного ответа. Сравнительно небольшое число лекарственных средств является полными антигенами - некоторые вакцины, лечебные сыворотки и пр.; большинство - неполные антигены, соответственно гаптены, получающие антигенные свойства связавшись с определенными белковыми структурами. Нередко антигенными свойствами обладают не лечебные средства, а продукты их биотрансформации в организме. Для характера и силы иммунной реакции наряду со специфическим гаптеном значение имеет и белковый носитель. В связи со своеобразной структурой почки лекарственные поражения иммунного типа локализованы почти исключительно в клубочках, будучи II-гистотоксического и III-гистолитического типа. Реакции I типа наблюдаются сравнительно редко, например, в некоторых случаях сывороточной болезни, сульфаниламидных ангиитов и пр.
В последнее время накопился ряд экспериментальных и клинических наблюдений, указывающих на то, что многие лекарственные нефропатии обладают аутоимунным характером. В этих случаях предполагают, что лекарственные средства вызывают денатурацию структур нефрона, главным образом базальной мембраны, причем полученные продукты действуют в качестве аутоантител и приводят к реакциям IV-замедленного типа.
Концепция об иммунной природе ряда лекарственных поражений почек заметно изменила представление об их морфогенезисе. Было установлено, что в частности иммунные медикаментозные гломерулиты обусловлены специфическими отложениями в структурах клубочков - главным образом в базальной мембране и мезангии. Эти отложения состоят из комплекса сочетанного антигена-антитела, сывороточного комплемента; фибриноген обычно отсутствует, в отличие от спонтанных иммунных гломерулопатий. Отложившиеся комплексы оказывают цито-, соответственно гистолитический эффект и приводят к нарушению структуры и функций клубочка.
Клетки стенок почечных канальцев, в частности клетки проксимального извитого мочевого канальца, некоторые части петли Генле и дистального извитого мочевого канальца чрезвычайно богаты энзимными системами- до 40% цитоплазматического содержимого. Такое скопление энзимов связано со специфической биологической активностью этих структур и обусловливает основные функции этой части нефрона. Ряд современных лекарственных средств - антибиотики, химиотерапевтики, цитостатики и пр. - являются активными ингибиторами важных энзимных систем и могут привести к тяжелым и необратимым расстройствам их функций. Считают, что такой энзимопатический характер могут иметь некоторые медикаментозные поражения, в частности поражения канальцево-интерстициальных структур почки.
Почки представляют собой сосудистые структуры специфической морфологической и функциональной организации. В связи со своей обильной васкуляризацией они особенно подвержены вредным воздействиям тех лекарственных средств, которые поражают сосуды: сульфаниламидов, мочегонных средств, гидралазиновых производных, цитостатиков, кортикостероидов и др.
Точный патогенетический механизм в каждом отдельном случае лекарственной нефропатии разгадать трудно. Даже одно и то же лекарство может в отдельных случаях иметь неодинаковый механизм действия; нередко это совместное или поочередное действие нескольких патогенетических механизмов. Большое значение для возникновения, характера и течения лекарственных поражений почек имеет и состояние органа. Уже подвергшиеся до того поражению почечные структуры гораздо чувствительнее, при прочих равных условиях, к вредным воздействиям лекарств. При почечной недостаточности процессы биотрансформации лекарственных средств осуществляются неудовлетворительно, что не исключает возможности образования ненормальных, более токсичных метаболитов. С другой стороны, блокированное выведение лекарственных средств в этих случаях приводит к повышению концентрации, достигающей токсической, даже при обычной дозировке.
Лекарственные поражения почек наблюдаются сравнительно чаще и протекают тяжелее у детей и у пожилых: у первых по причине еще неполного развития органа, а у вторых - в связи с нарушением слаженности основных функций почки - клубочковой фильтрации, канальцевой адсорбции и экскреции, кровотока. Часто лекарственные нефропатии развиваются у людей с аномалиями почек, в частности при рудиментарной почке, при нарушениях оттока мочи, кровоорошения и пр.
Частоту лекарственных нефропатий установить трудно. Многие врачи, не распознав, приписывают их основному заболеванию. Нередко их течение клинически и лабораторно скрытое, а если их и обнаружат, то толкуют неправильно. Принято считать, что число лекарственных поражений почек в связи со своеобразным «медикаментозным взрывом» в последнее время неуклонно растет. Fabre считает, что не менее 10% почечной патологии обусловлено лекарствами, Северова указывает 13,8%, a Thiele - почти вдвое более высокие цифры.
Интересный патоморфоз отмечают за последние годы в отношении природы вредно действующих медикаментов. В то время как 2-3 десятилетия тому назад поражения почек чаще всего отмечались при лечении тяжелыми металлами, в первую очередь ртутью и золотом, а позже - сульфаниламидными препаратами «старого типа», в настоящее время большинство и наиболее тяжелых лекарственных нефропатии отмечается при лечении антибиотиками, анальгетическими средствами и некоторыми цитостатиками.
По все еще не вполне выясненным причинам и механизмам в лекарственных поражениях почек большей частью отмечается подчеркнутая топографическая селективность - с преимущественным поражением клубочков или канальцево-интерстициальной системы и сосудов. В далеко зашедших стадиях или при особой агрессивности поражающего агента возможны и комбинированные, одновременные или последовательные, поражения нескольких структур почки - до полного разрушения органа.
Клинические проявления большинства лекарственных нефропатии тождественны некоторым из спонтанных заболеваний почек, однако, нередко можно наблюдать и особенности, не наблюдаемые при последних.
Классификацию поражений почек и мочевых путей лекарственными средствами построить нелегко. Наиболее логично было бы расположить их по этиологическому признаку - в зависимости от природы вредно действующего лекарства. Однако весьма часто можно наблюдать поражение различных частей нефрона одним и тем же лекарственным средством, которое обусловливает различные клинические симптомы. С другой стороны, ввиду подчеркнутой однотипности почечных структур, вредные моменты, разные по характеру и механизму действия, могут привести к одинаковым поражениям. В связи с этим лекарственные нефропатии обычно классифицируют по их преимущественной локализации - в клубочках, в канальцево-интерстициальных структурах и пр. Весьма часто из дидактических и практических соображений приходится выделять и отдельные этиологически обусловленные клинические формы и проявления.
В большом числе случаев поражения почек лекарствами клинические и лабораторные симптомы со стороны этих органов являются ведущими. Однако нередко вместе с тем наблюдаются признаки вредных воздействий и на другие органы, чаще всего на кожу, органы пищеварения, сердечно сосудистую систему и пр. А кроме того не следует пренебрегать и проявлениями основного заболевания, в связи с которым проводилось лечение. Из сочетания этих трех клинических компонентов в ряде случаев лекарственной нефропатии оформляются своеобразные и неповторимые клинические и лабораторные синдромокомплексы.