Побочные явления и осложнения сульфаниламидотерапии

Второе наблюдение касается мужчины 64 лет, который принимал сульфаметоксипиридазин в связи с гипертрофией простаты и простатитом. У него на 45-й день лечения возникло острое заболевание с геморрагическими проявлениями. Количество тромбоцитов при первом исследовании мазка крови не подсчитывалось из-за малого их числа, на 2-й день было 46 000, на следующий - 28 000, количество лейкоцитов в те же дни: 3200, 2050, 1750. Лечение привело к выравниванию гематологических показателей и клиническому улучшению.

Под наблюдением Перри находилось 28 больных герпетиформными дерматитами (19) и другими кожными заболеваниями (9), лечившихся сульфаметоксипиридазином. У 5 из них отмечены побочные явления: эритематозная макулопапулезная сыпь, лейкопения, гемолитическая анемия, у одного больного - фиксированная сыпь и у одного - фотосенсибилизация.

Яновский приводит описание тромбоцитопенической пурпуры, возникшей в процессе лечения сульфаметокеипиридазином у мужчины 34 лет и закончившейся летально. На 10-й день лечения у больного развился тяжелый геморрагический диатез с падением количества тромбоцитов до 18 000. Несмотря на очень активную терапию (большие дозы кортикостероидных препаратов, переливание цельной крови, тромбоцитарной массы и т. д.), последовала смерть. За 5 лет до этого больной лечился по поводу инфекции мочевыводящих путей сульфаниламидами без побочных реакций. На основании детального гематологического исследования автор высказал предположение, что в данном случае более вероятен иммунологический тип тромбоцитопении, чем прямое токсическое воздействие лекарства на костный мозг.

Особый интерес представляют сообщения о развитии в связи с применением сульфаметоксипиридазина синдрома Стивенса-Джонсона, который ряд авторов отождествляет с синдромом многоформной экссудативной эритемы. Синдром чаще возникал у детей, но наблюдался и у взрослых.

Эргас описывает синдром Стивенса-Джонсона у 3 девочек, которым применялся сульфаметоксипиридазин. Синдром был классическим: сыпь типа экссудативной мультиформной эритемы, воспалительные явления вокруг естественных отверстий: геморрагический или катаральный конъюнктивит, язвенный стоматит, поражение вульвы, отверстия уретры и анального отверстия. Автор высказывает предположение о связи этих явлений с кумуляцией сульфаниламида, поскольку препарат медленно выводится с мочой.

Говоря о трудностях установления связи синдрома с применением лекарства, поскольку, токсические явления редки по сравнению с большим числом больных, употребляющих это лекарство, Кохлан приводит такие рассуждения. По его мнению, это могут быть: 1) случайное совпадение; 2) симптомы, приписываемые воздействию лекарства, представляют продрому первичного (основного) синдрома; 3) повинен другой конкурентный агент или фактор. В описанных наблюдениях связь синдрома с лечением, по-видимому, не подлежит сомнению. Не высказывая категорического суждения, автор приходит к заключению о необходимости более критического отношения к назначению лекарства, чтобы избежать возможности серьезных осложнений.

На основании приведенных наблюдений следует сделать вывод, что сульфаметокспиридазин, хороший и удобный для применения сульфаниламидный препарат, обладает серьезным недостатком: он может вызывать, хотя и редко, тяжелые побочные явления, особенно, по-видимому, у детей. Побочные явления носят характер лекарственной аллергии. Следовательно, при назначении этого препарата необходима настороженность; прежде всего требуется выяснить, применялись ли сульфаниламидные препараты в прошлом и как они переносились; если ранее и не было побочных явлений в процессе лечения сульфаниламидами, необходимо тщательно следить за состоянием больных, лабораторными показателями, чтобы вовремя принять надлежащие меры в том случае, если обнаружатся проявления повышенной чувствительности к лекарству.

Как уже упоминалось, кроме антибактериального действия, открыты другие фармакологические свойства некоторых сульфаниламидов, в первую очередь мочегонное и гипогликемическое. В связи с этим синтезированы и изучаются мочегонные и противодиабетические сульфаниламидные препараты для внутреннего применения.

Изучение мочегонного действия сульфаниламидов, в основном диакарба (диамокса), привело авторов к заключению, что серьезных побочных явлений при их применении не наблюдается. Легкое побочное действие в виде преходящих парестезии), диспепсических явлений, головной боли, головокружения наблюдалось у сравнительно небольшого числа больных. Так, Гилл применил диамокс у 134 больных с отеками различного происхождения. Побочные явления (преходящие парестезии и скованность) отмечены у 12% больных. Т. М. Терлецкая у 7 из 50 больных, принимавших диакарб, наблюдала легкое побочное действие: у 4 - скоропреходящие парестезии лица и у 3 - диспепсические явления. Наибольшее число больных с проявлениями отрицательного действия диакарба приводят П. И. Мищенко и О. П. Ручкина: 8 из 24 лечившихся.

Т. В. Соколова, отметившая лишь легкую парестезию губ и носа у 2 больных из 26 принимавших диакарб, сообщает, что в литературе описаны и тяжелые осложнения: калькулезный пиелит у больного, принимавшего диамокс по 1 г 4 раза в день в течение 5 месяцев, тромбоцитопения, смерть больной циррозом печени в процессе лечения диамоксом, а также побочные явления в виде бессонницы и дезориентации.

Следует заметить, что тяжелые осложнения наблюдались в то время, когда еще не была достаточно разработана методика применения сульфаниламидных мочегонных средств. В настоящее время вряд ли кто-нибудь решится применять диакарб по 4 г в сутки на протяжении 5 месяцев. Проведение лечения в виде кратковременных курсов, по-видимому, является предпосылкой не только хорошего терапевтического эффекта, как указывают авторы, но и предупреждения тяжелых осложнений. Тяжелые побочные явления из-за первичной непереносимости лекарства, вероятно, могут наблюдаться исключительно редко.

Обнаружение гипогликемического эффекта является важным событием в истории как сульфаниламидотерапии, так и учения о сахарном диабете. Замена инъекций инсулина активными противодиабетическими средствами для приема внутрь - благодеяние для больных. Правда, существуют противопоказания и ограничения к применению сульфаниламидов, но и то, что достигнуто, имеет немаловажное значение, а главное имеется перспектива синтеза более активных препаратов и с более широкими показаниями.

Некоторые авторы проводили клиническое испытание противодиабетических сульфаниламидных препаратов разных фирм и представили суммарные результаты о побочном их действии. Так, А. П. Рабинович и Н. М. Либман применили бутамид у 68 больных, оранил - у 16, диаборал - у 40, растинон - у 18. Побочные явления ими отмечены у 6 больных: у двух - кожный зуд с высыпанием типа крапивницы, у трех - лейкопения до 3500-4000, а один жаловался на боли в сердце.

Л. Н. Песикова провела наблюдения по лечению 100 больных сахарным диабетом, из них 58 получали специальный препарат. Побочные явления наблюдались у 4 больных: нарушение аккомодации у 2, отек лица с гиперемией - у 1, гипогликемия - у 1. Столь небольшое число больных с такими легкими побочными явлениями объясняется тем, что автор проводил лечение в условиях поликлиники и, естественно, применял малые дозы препаратов.

Заслуживает внимания, что у 30 больных сахарным диабетом, находившихся под наблюдением автора, были сопутствующие заболевания печени и желчевыводящих путей. Подобно другим авторам, Л. Н. Песикова не отметила ухудшения в процессе лечения сульфаниламидами.

С. М. Гусман и М. А. Алекперов при лечении 78 больных сахарным диабетом также применили препараты двух первых групп: артозин, бутамид, букарбан, диаборал. Тяжелых побочных реакций они не наблюдали. У некоторых больных была отмечена лейкопения, которую быстро устранили применением тезана. У ряда больных после приема препарата появлялась головная боль.

Другие исследователи проводили клинические наблюдения по использованию одного препарата. Побочные явления наблюдались в разных соотношениях: по-видимому, играли роль подбор больных, дозы и другие обстоятельства.

По наблюдениям Донована с соавторами, желудочно-кишечные расстройства были умеренно выражены и не препятствовали продолжению лечения. Лейкопения у 11 больных была от 800 до 3000 и не сопровождалась серьезной гранулоцитопенией. У 7 больных из 220 была лейкопения с количеством лейкоцитов менее 4000. Только у одного больного число лейкоцитов снизилось до 2300, у остальных колебалось в пределах 3000-4000; процент гранулоцитов составлял 59-82. Лейкопения не служила поводом для прекращения лечения, она упорно держалась до 2-9 месяцев, после чего количество лейкоцитов возрастало до 5000, несмотря на продолжающийся прием сульфаниламида.

У ряда больных обнаруживались умеренные кожные высыпания, не препятствовавшие продолжению лечения.

Заслуживают внимания и другие наблюдения Юнга с соавторами. Они обнаружили нарушения функции печени у 2 больных. У одного при изучении функциональных тестов к концу 17-месячного лечения толбутамидом обнаружены отклонения при отсутствии симптомов болезни печени и без ее увеличения. В последующие 8 месяцев флокуляционный тест повторен 3 раза, причем не было ни ухудшения, ни улучшения. Позже этому больному вновь применен толбутамид, причем функциональные печеночные тесты были в пределах нормы. У другого больного изменения флокуляционного теста сопутствовали симптомам заболевания печени.

Представляют практический интерес сообщения о резистентности некоторых больных к сульфаниламидным противодиабетическим препаратам. Так, Э. Г. Москович приводит наблюдения, проведенные в эндокринологическом отделении Больницы имени Боткина, где за период в три года находилось 344 больных сахарным диабетом, получавших сульфаниламиды. Из них выявлено 32 (9%) первично резистентных к сульфаниламидам; у 26 больных (7,5%) обнаружена приобретенная или поздняя резистентность.

Э. Г. Москович сообщает и о побочных явлениях - наклонности к тромбоцитопении. В некоторых случаях число тромбоцитов снижалось до 80 000-90 000; после отмены препарата количество их быстро возрастало, но все же держалось на нижней границе нормы. У одной больной в процессе лечения надизаном наблюдался тромбоцитоз до 900 000. После отмены препарата количество тромбоцитов снизилось до исходного уровня, но вновь повысилось до 630 000, когда через 9 месяцев больная начала принимать оранил. После прекращения лечения тромбоцитоз исчез.

У 4 больных, получавших сульфаниламиды, наблюдалась альбуминурия и гематурия, исчезнувшие после отмены препаратов.

Новый синтетический сульфаниламидный противодиабетический препарат - хлорпропамид - имеет преимущества: он медленно выделяется, поэтому назначается всего один раз в сутки. Хадден и Вивер применили хлорпропамид для лечения 353 больных сахарным диабетом. Наблюдения проводились в течение 2 лет. Побочные явления, в большинстве случаев различные желудочно-кишечные расстройства, констатированы у 1,5%. У.некоторых больных отмечались головные, боли, расстройства чувствительности и общая раздражительность, исчезавшие вместе с уменьшением дозы препарата. У 3 больных возникла желтуха. Произведена биопсия печени. При исследовании только у 1 больного обнаружена связь с приемом препарата - проявления токсического повреждения печени; у 2 больных, как полагают авторы, желтуха не была связана с лечением.

Димитриевич сообщает о результатах применения хлорпропамида при сахарном диабете у 95 больных. У 16 из них лечение было прервано в связи с побочными явлениями: у 2 больных возникла крапивница, у 11 - боль в желудке, рвота или понос, у 2 -желтуха, у 1-лейкопения с желтухой. Такая частота осложнений объясняется назначением больших доз хлорпропамида. Авторы применяли препарат по 250-500 мг в день, а 10 больным даже по 750- 1250 мг.

Наиболее серьезными осложнениями лечения хлорпропамидом являются тяжелая и длительная гипогликемия и изредка желтуха. Желтуха возникает через 2-5 недель от начала лечения и может сопровождаться кожными высыпаниями. В ряде случаев с помощью диагностической пункции печени выявлен интраканальцевый билиарный стаз.

Представляют интерес исследования Стоверса и Бевшера. Под их наблюдением было 267 больных сахарным диабетом, лечившихся хлорпропамидом, и 66 больных, принимавших толбутамид. Хотя эти две группы резко различны по количественному составу, все же можно провести сравнение как эффективности, так и отрицательного действия двух препаратов.

Кожные высыпания были отмечены почти у равного количества больных в обеих группах: 2,6% для хлорпропамида и 3% для толбутамида. Сыпь исчезла с прекращением приема препарата.

Диспепсические явления наблюдались чаще во второй группе, при лечении толбутамидом - 7,6%, тогда как при лечении хлорпропамидом они отмечены только у 1,9% больных. Вероятно, это объясняется тем, что толбутамид дается несколько раз в день, а хлорпропамид - только один раз.

Желтуха наблюдалась у одной больной из группы получавших хлорпропамид, но прямая связь, по мнению авторов, сомнительна, поскольку позже больная принимала этот препарат без каких-либо последствий. Анемия также была только у одного больного из первой группы, но связь ее с приемом хлорпропамида не доказана.

Более существенны указания на гипергликемию, отмеченную в первой группе у 7,1%, во второй - у 6% больных. Авторы полагают, что гипергликемия является скорее следствием передозировки, чем токсического действия лекарств.

Приведенные данные литературы позволяют сделать некоторые выводы и рекомендации.

Как правило, побочные явления, наблюдающиеся при применении противодиабетических сульфаниламидных препаратов, не представляются тяжелыми или угрожающими жизни больных, они скоропреходящи и исчезают или после отмены препарата на некоторое время, или после уменьшения дозы, а иногда и без этих мероприятий, при продолжающемся лечении. Тем не менее предвидеть возможность побочных реакций необходимо, чтобы регулировать лечение и не допустить более серьезных осложнений.

Необходимо учитывать выработанные уже показания и противопоказания к применению сульфаниламидных гипогликемических препаратов, при возникновении побочных реакций и осложнение снижать дозу или отменять препарат; назначать противоаллергические препараты при обнаружении лекарственной аллергии, витамины комплекса В, в частности витамины B1 и B12, а также другие лекарственные средства по показаниям.

Очень важно при назначении противодиабетических сульфаниламидных препаратов соблюдать специальную диету. Диета в сочетании с обильным введением жидкости является непременным условием лечения и антибактериальными сульфаниламидными препаратами.

Страница 2 - 2 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец