Метаболизм билирубина при гипербилирубинемии новорожденных
Билирубин является продуктом распада гема, участвующего во всех реакциях переноса электронов в молекулярной цепи. Каждая живая клетка является поэтому потенциальным источником билирубина. Происхождение гема двойное, связанное и не связанное с эритропоэзом. В первом случае гем образуется главным образом в процессе деструкции стареющих эритроцитов. Этот гемолиз дает около 85% из 250-300 мг билирубина, образующегося за сутки у взрослого в норме в ретикулоэндотелиальной системе и особенно в селезенке. При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. Лишь малая часть последнего образуется при внутриклеточном распаде гемоглобина в процессе созревания эритроцитов или в связи с ранним разрушением новообразованных эритроцитов в костном мозге.
Гем, не связанный с эритропоэзом, содержится в таких белках, как миоглобин, каталаза, триптофанпирролаза, цитохромы. Распад происходит, следовательно, во всех тканях, но особенно в печени. Период полураспада этих белков чрезвычайно короткий, в среднем - несколько часов.
Биогенез билирубина требует участия сложных ферментативных систем. Первый путь катализируется микросомальным ферментом гемоксигеназой в печени и селезенке в присутствии цитохрома; каждая молекула гема после окисления освобождает, одну молекулу биливердина и одну молекулу окиси углерода. Измерение концентрации окиси углерода в выдыхаемом воздухе позволяет, таким образом, проследить кинетику продукции билирубина. Специфическая активность гемоксигеназы наибольшая в селезенке, но ее общая активность наиболее высока в печени. Ферментативная активность увеличивается в первые дни жизни ребенка, достигая максимума к 7-му дню с последующим нерезким снижением. Она играет роль фактора, ограничивающего образование билирубина из гема. Активность гемоксигеназы увеличивается под влиянием глюкагона и адреналина.
Биливердин немедленно восстанавливается в билирубин под влиянием билирубин-редуктазы, имеющейся в изобилии во всех тканях. Быстрота деградации гема такова, что приблизительно через 1 ч после введения человеку сенсибилизированных эритроцитов уровень билирубинемии начинает повышаться. Этот путь метаболизма требует предварительного освобождения гема из его связи с белком, условия последнего еще мало известны.
Второй путь биогенеза билирубина осуществляется при распаде комплекса гаптоглобин - гемоглобин, что наиболее выражено при остром внутрисосудистом гемолизе.
Транспорт билирубина в плазме. Билирубин транспортируется в плазме до гепатоцитов; его наличие в плазме в концентрациях порядка десятков миллиграммов в 1 л возможно благодаря связи с альбумином. Это комплекс имеет ОММ более 70 000 (ОММ неконъюгированного билирубина составляет 584), он растворим в водной среде при физиологическом уровне рН и нерастворим в липидах.
Сведения о количестве молекул билирубина, которые могут связаться с одной молекулой альбумина, противоречивы. Каждая молекула альбумина может очень просто связать одну молекулу билирубина. Только высокие концентрации свободных жирных кислот плазмы или гематина способны вытеснять уже связанный билирубин с этой первичной позиции, заставляя его фиксироваться на вторичной позиции. Напротив, билирубин, прочно связанный таким образом, не может быть вытеснен конкурентным способом ни малой концентрацией органических анионов, растворимых в воде, ни изменениями рН в физиологических пределах. При нарушении молярного равенства билирубин свяжется с альбумином на вторичных позициях; слабый характер этой связи легко позволяет вытеснить билирубин органическими водорастворимыми анионами (салицилаты, сульфаниламиды, бензоаты и т. д.). Билирубин, не связанный с альбумином, свободно диффундирует в ткани. Эта схема транспорта билирубина в плазме нуждается, однако, в подтверждении.
В то же время можно говорить об установлении факта относительной специфичности позиций связи билирубина на молекуле альбумина. Непрямые доказательства этого многочисленны: насыщаемость альбумина билирубином; сродство билирубина к белку в зависимости от рН; возможность фиксации на эти позиции других молекул, кроме билирубина; противодействие таких патологических состояний, как ацидоз (при дыхательных нарушениях или инфекции); видимая неспособность других белков плазмы связывается с билирубином.
Захват билирубина печеночными клетками. Перенос билирубина плазмы внутрь гепатоцита, через мембрану синусоидов, происходит со скоростью, превышающей перенос плазматического альбумина в гепатоцит. Перенос билирубина, так же как органических анионов, в действительности двусторонний, и билирубин внутрипеченочный легко обменивается с билирубином плазматическим. Механизм этого переноса, по-видимому, не связан с рецепторами мембраны или с наличием пор, но находится в зависимости от цитоплазматических связывающих белков, к которым относится белок Y, или лигандин, и белок Z. Лигандин имеется в гепатоцитах, клетках проксисимальных почечных канальцев и клетках слизистой оболочки тонкого кишечника. Он способен связывать in vivo и in vitro многие соединения, среди которых находятся билирубин, кортикостероиды, бромсульфалеин (БСФ), индоцианин зеленый, бенгальский розовый, глютатион, препараты для контрастирования желчных путей, три- и тетрайодтиронин, сульфонамиды, жирные кислоты, некоторые антибиотики. Белок Y отсутствует в гепатоцитах в эмбриональном периоде, но быстро появляется в течение первых 5-10 дней жизни, что соответствует исчезновению в плазме многих органических анионов, в частности билирубина. Наконец, синтез лигандина увеличивается после назначения фенобарбитала.
Протеин Z имеет меньшее сродство к билирубину по сравнению с протеином Y и связывает билирубин только при достижении последним критической концентрации. Протеин Z, содержание которого уже повышено в период эмбриональной жизни, определяется не только в гепатоцитах, но также в слизистой кишечника, почках, миокарде и жировой ткани. Этот белок связывает также кислоту, бунамиодил, бромсульфалеин и жирные кислоты.
В то время как роль цитоплазматических белков в связывании билирубина представляется установленной, точный механизм интрамембранозного переноса и транспорта билирубина на место конъюгации остается еще гипотетичным.
Конъюгация билирубина. Конъюгация осуществляется на уровне микросом эндоплазматического ретикулума главным образом путем присоединения двух молекул глюкуроновой кислоты. Глюкуроновая кислота образуется при восстановлении уридил дифосфатглюкозы (УДФГ) под влиянием ЦДФГ-дегидрогеназы, активность которой до рождения очень слабая. Запасы глюкуроновой кислоты зависят также от метаболизма глюкозы и содержания гликогена и от активности других путей метаболизма этой кислоты. Конъюгация глюкуроновой кислоты и билирубина приводит к образованию диглюкуронидов билирубина; эта реакция катализируется УДФ-глюкуронилтрансферазой. Последняя до сих пор еще не выделена в чистом виде и остается неясным, существует ли в действительности отдельный фермент для каждого субстрата, или имеется один единственный фермент с различным сродством для каждого субстрата. Активность глюкуронилтрансферазы определяется во многих тканях, особенно в печени; она равна нулю у плода и быстро поднимается после рождения, достигая к 2 неделям уровня в 1,5-2 раза выше, чем у взрослого; активность отсутствует у крысы Гунна при синдроме Криглера-Найяра и уменьшена при синдроме Жильбера, она ингибируется некоторыми субстанциями, такими как свободные жирные кислоты, новобиоцин, прегнандиол и, наоборот, увеличивается фенобарбиталом и некоторыми другими активаторами синтеза белков на уровне эндоплазматического ретикулума. Активность УДФ-глюкуронилтрансферазы индуцируется своим собственным субстратом - билирубином.
Превращение билирубина в соединения более поляризованные, растворимые в воде, по-видимому, происходит не только путем связывания глюкуроновой кислоты. Допускают возможность конъюгации определенной части билирубина с другими углеводами, особенно с глюкозой и ксилозой. В желчи обнаружены также сульфосоединения билирубина и выявлен метаболический путь сульфатации.
Секреция билирубина печеночными клетками. Перенос конъюгированного билирубина от гепатоцита в желчь включает в себя его транспорт от места конъюгации до мембраны билиарного полюса клетки, затем пассаж через эту мембрану. Способ этого перехода еще мало известен. Тот факт, что эта секреция происходит против градиента концентрации, что требует определенной затраты энергии и ингибируется различными веществами по принципу конкуренции, говорит в пользу существования переносчика. Во всяком случае механизм этой секреции, по-видимому, не связан с секрецией желчных кислот. Среди соединений, действующих конкурентно на секрецию билирубина, находятся бромсульфалеин, индоцианин зеленый, препараты для контрастирования желчных путей, стероиды, рифампицин.
Экскреция билирубина в кишечник. Относительная плотность и поляризация конъюгированного билирубина препятствуют его реабсорбции на уровне липоидных мембран желчных канальцев и кишечника. Поэтому конъюгированный билирубин переходит в кишечник и выделяется с калом. Однако определенная часть конъюгированного билирубина трансформируется в уробилиноген под влиянием бактерий, содержащихся в дистальном отделе тонкой кишки и толстой кишки. Уробилиноген выделяется с калом, небольшая часть его реабсорбируется и затем экскретируется с желчью или выделяется с мочой.
Особенности метаболизма билирубина в неонатальном периоде
Организм новорожденного оказывается перед необходимостью самостоятельно элиминировать билирубин. Хотя адаптации необходимых для этого механизмов не наступило, новые условия жизни способствуют увеличению количества билирубина, подлежащего переработке в гепатоцитах.
Продукция билирубина. Продукция билирубина в неонатальном периоде резко повышена. Продолжительность жизни эритроцитов укорочена, а общая масса гемоглобина тела увеличена. Пропорция билирубина, образующегося при распаде неэритропоэтического гема, может достигнуть 25%, а у недоношенных 30% от общего количества, тогда как у взрослого она не превышает 15%.
Активность гемоксигеназы быстро адаптируется к этой ситуации. Уже повышенная до рождения она увеличивается еще в течение первых дней жизни, по-видимому, вследствие увеличения количества гема, подлежащего распаду. При голодании, под влиянием адреналина и глюкагона также происходит увеличение активности гемоксигеназы.
Связывание билирубина в плазме. Связывание билирубина в плазме с альбумином может быть нарушено у недоношенных вследствие сниженного содержания альбумина плазмы и других, еще неясных, причин. Все факторы, способствующие ацидозу (аноксия и др.), а также назначение медикаментов, вызывающих вытеснение слабо связанного с альбумином билирубина, увеличивают риск диффузии неконъюгированного билирубина в ткани. В то же время повышенная в этот период жизни концентрация неэстерифицированных жирных кислот в плазме, по-видимому, недостаточна для вытеснения билирубина, прочно связанного с альбумином. Внутривенная перфузия жировой эмульсии, наоборот, способна вытеснить билирубин.
Захват билирубина печенью. При рассмотрении этого вопроса следует учитывать два аспекта. Первый касается влияния особенностей печеночного кровообращения. До рождения печень получает высоко оксигенированную кровь из пупочной вены. Этот источник внезапно замещается при рождении поступлением малооксигенированной крови из воротной вены, что приводит в некоторых случаях к задержке адаптации печени. Кроме того, иногда венозный проток после рождения может остаться проходимым, в особенности у недоношенных и у новорожденных с синдромом асфиксии. Наличие этого шунта может препятствовать поступлению большой части плазматического билирубина к сосудистому полюсу гепатоцита.
Второй аспект касается собственно захвата билирубина печеночной клеткой. Если, как у животных, концентрация белка Y цитозола у новорожденных остается низкой, может произойти существенное уменьшение захвата билирубина.
Конъюгация билирубина. В неонатальном периоде наличное количество уридилдифосфоглюкуроновой кислоты по разным причинам может быть недостаточным. Речь может идти о задержке образования УДФГ-дегидрогеназы или о недостаточности таких субстратов, как глюкоза, в случае продолжительного голодания. Проблема образования системы билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы еще недостаточно разрешена, поскольку измерения энзиматической активности у новорожденного человека, используя в качестве субстрата билирубин, еще немногочисленны. Активность процесса конъюгации билирубина в печени, проведенная у 4 плодов 20-23 недели беременности, составляла около 1/3 активности у взрослого. Кроме того, концентрация общего билирубина в пузырной желчи этих плодов была 40-80мг/л, из которых 2/3 составлял прямой и, следовательно, конъюгированный билирубин.
Экскреция билирубина в кишечник. Кишечная экскреция билирубина имеет некоторые особенности в течение первых дней жизни вследствие отсутствия кишечной флоры, обеспечивающей превращение конъюгированного билирубина в уробилиноген. Этот конъюгированный билирубин трансформируется в билирубин неконъюгированный под влиянием бетаглюкуронидазы, имеющейся в кишечнике. Неконъюгированный билирубин может быть реабсорбирован на уровне кишечника и включен в кишечно-печеночный цикл, способствуя увеличению количества билирубина, экскрецию которого печень должна обеспечить. Подсчитано, что при рождении ребенка весь меконий может содержать до 175 мг билирубина, что в 5-6 раз превышает суточную продукцию билирубина в этот период жизни. Задержка элиминации мекония свыше 12 ч жизни способна увеличить количество неконъюгированного билирубина, включенного в кишечно-печеночный цикл.
На основании этих фактов некоторые наблюдатели предложили назначать новорожденным такие субстанции как агар или холестирамин, однако реальная эффективность такого лечения остается дискутабельной.
Гем, не связанный с эритропоэзом, содержится в таких белках, как миоглобин, каталаза, триптофанпирролаза, цитохромы. Распад происходит, следовательно, во всех тканях, но особенно в печени. Период полураспада этих белков чрезвычайно короткий, в среднем - несколько часов.
Биогенез билирубина требует участия сложных ферментативных систем. Первый путь катализируется микросомальным ферментом гемоксигеназой в печени и селезенке в присутствии цитохрома; каждая молекула гема после окисления освобождает, одну молекулу биливердина и одну молекулу окиси углерода. Измерение концентрации окиси углерода в выдыхаемом воздухе позволяет, таким образом, проследить кинетику продукции билирубина. Специфическая активность гемоксигеназы наибольшая в селезенке, но ее общая активность наиболее высока в печени. Ферментативная активность увеличивается в первые дни жизни ребенка, достигая максимума к 7-му дню с последующим нерезким снижением. Она играет роль фактора, ограничивающего образование билирубина из гема. Активность гемоксигеназы увеличивается под влиянием глюкагона и адреналина.
Биливердин немедленно восстанавливается в билирубин под влиянием билирубин-редуктазы, имеющейся в изобилии во всех тканях. Быстрота деградации гема такова, что приблизительно через 1 ч после введения человеку сенсибилизированных эритроцитов уровень билирубинемии начинает повышаться. Этот путь метаболизма требует предварительного освобождения гема из его связи с белком, условия последнего еще мало известны.
Второй путь биогенеза билирубина осуществляется при распаде комплекса гаптоглобин - гемоглобин, что наиболее выражено при остром внутрисосудистом гемолизе.
Транспорт билирубина в плазме. Билирубин транспортируется в плазме до гепатоцитов; его наличие в плазме в концентрациях порядка десятков миллиграммов в 1 л возможно благодаря связи с альбумином. Это комплекс имеет ОММ более 70 000 (ОММ неконъюгированного билирубина составляет 584), он растворим в водной среде при физиологическом уровне рН и нерастворим в липидах.
Сведения о количестве молекул билирубина, которые могут связаться с одной молекулой альбумина, противоречивы. Каждая молекула альбумина может очень просто связать одну молекулу билирубина. Только высокие концентрации свободных жирных кислот плазмы или гематина способны вытеснять уже связанный билирубин с этой первичной позиции, заставляя его фиксироваться на вторичной позиции. Напротив, билирубин, прочно связанный таким образом, не может быть вытеснен конкурентным способом ни малой концентрацией органических анионов, растворимых в воде, ни изменениями рН в физиологических пределах. При нарушении молярного равенства билирубин свяжется с альбумином на вторичных позициях; слабый характер этой связи легко позволяет вытеснить билирубин органическими водорастворимыми анионами (салицилаты, сульфаниламиды, бензоаты и т. д.). Билирубин, не связанный с альбумином, свободно диффундирует в ткани. Эта схема транспорта билирубина в плазме нуждается, однако, в подтверждении.
В то же время можно говорить об установлении факта относительной специфичности позиций связи билирубина на молекуле альбумина. Непрямые доказательства этого многочисленны: насыщаемость альбумина билирубином; сродство билирубина к белку в зависимости от рН; возможность фиксации на эти позиции других молекул, кроме билирубина; противодействие таких патологических состояний, как ацидоз (при дыхательных нарушениях или инфекции); видимая неспособность других белков плазмы связывается с билирубином.
Захват билирубина печеночными клетками. Перенос билирубина плазмы внутрь гепатоцита, через мембрану синусоидов, происходит со скоростью, превышающей перенос плазматического альбумина в гепатоцит. Перенос билирубина, так же как органических анионов, в действительности двусторонний, и билирубин внутрипеченочный легко обменивается с билирубином плазматическим. Механизм этого переноса, по-видимому, не связан с рецепторами мембраны или с наличием пор, но находится в зависимости от цитоплазматических связывающих белков, к которым относится белок Y, или лигандин, и белок Z. Лигандин имеется в гепатоцитах, клетках проксисимальных почечных канальцев и клетках слизистой оболочки тонкого кишечника. Он способен связывать in vivo и in vitro многие соединения, среди которых находятся билирубин, кортикостероиды, бромсульфалеин (БСФ), индоцианин зеленый, бенгальский розовый, глютатион, препараты для контрастирования желчных путей, три- и тетрайодтиронин, сульфонамиды, жирные кислоты, некоторые антибиотики. Белок Y отсутствует в гепатоцитах в эмбриональном периоде, но быстро появляется в течение первых 5-10 дней жизни, что соответствует исчезновению в плазме многих органических анионов, в частности билирубина. Наконец, синтез лигандина увеличивается после назначения фенобарбитала.
Протеин Z имеет меньшее сродство к билирубину по сравнению с протеином Y и связывает билирубин только при достижении последним критической концентрации. Протеин Z, содержание которого уже повышено в период эмбриональной жизни, определяется не только в гепатоцитах, но также в слизистой кишечника, почках, миокарде и жировой ткани. Этот белок связывает также кислоту, бунамиодил, бромсульфалеин и жирные кислоты.
В то время как роль цитоплазматических белков в связывании билирубина представляется установленной, точный механизм интрамембранозного переноса и транспорта билирубина на место конъюгации остается еще гипотетичным.
Конъюгация билирубина. Конъюгация осуществляется на уровне микросом эндоплазматического ретикулума главным образом путем присоединения двух молекул глюкуроновой кислоты. Глюкуроновая кислота образуется при восстановлении уридил дифосфатглюкозы (УДФГ) под влиянием ЦДФГ-дегидрогеназы, активность которой до рождения очень слабая. Запасы глюкуроновой кислоты зависят также от метаболизма глюкозы и содержания гликогена и от активности других путей метаболизма этой кислоты. Конъюгация глюкуроновой кислоты и билирубина приводит к образованию диглюкуронидов билирубина; эта реакция катализируется УДФ-глюкуронилтрансферазой. Последняя до сих пор еще не выделена в чистом виде и остается неясным, существует ли в действительности отдельный фермент для каждого субстрата, или имеется один единственный фермент с различным сродством для каждого субстрата. Активность глюкуронилтрансферазы определяется во многих тканях, особенно в печени; она равна нулю у плода и быстро поднимается после рождения, достигая к 2 неделям уровня в 1,5-2 раза выше, чем у взрослого; активность отсутствует у крысы Гунна при синдроме Криглера-Найяра и уменьшена при синдроме Жильбера, она ингибируется некоторыми субстанциями, такими как свободные жирные кислоты, новобиоцин, прегнандиол и, наоборот, увеличивается фенобарбиталом и некоторыми другими активаторами синтеза белков на уровне эндоплазматического ретикулума. Активность УДФ-глюкуронилтрансферазы индуцируется своим собственным субстратом - билирубином.
Превращение билирубина в соединения более поляризованные, растворимые в воде, по-видимому, происходит не только путем связывания глюкуроновой кислоты. Допускают возможность конъюгации определенной части билирубина с другими углеводами, особенно с глюкозой и ксилозой. В желчи обнаружены также сульфосоединения билирубина и выявлен метаболический путь сульфатации.
Секреция билирубина печеночными клетками. Перенос конъюгированного билирубина от гепатоцита в желчь включает в себя его транспорт от места конъюгации до мембраны билиарного полюса клетки, затем пассаж через эту мембрану. Способ этого перехода еще мало известен. Тот факт, что эта секреция происходит против градиента концентрации, что требует определенной затраты энергии и ингибируется различными веществами по принципу конкуренции, говорит в пользу существования переносчика. Во всяком случае механизм этой секреции, по-видимому, не связан с секрецией желчных кислот. Среди соединений, действующих конкурентно на секрецию билирубина, находятся бромсульфалеин, индоцианин зеленый, препараты для контрастирования желчных путей, стероиды, рифампицин.
Экскреция билирубина в кишечник. Относительная плотность и поляризация конъюгированного билирубина препятствуют его реабсорбции на уровне липоидных мембран желчных канальцев и кишечника. Поэтому конъюгированный билирубин переходит в кишечник и выделяется с калом. Однако определенная часть конъюгированного билирубина трансформируется в уробилиноген под влиянием бактерий, содержащихся в дистальном отделе тонкой кишки и толстой кишки. Уробилиноген выделяется с калом, небольшая часть его реабсорбируется и затем экскретируется с желчью или выделяется с мочой.
Особенности метаболизма билирубина в неонатальном периоде
Организм новорожденного оказывается перед необходимостью самостоятельно элиминировать билирубин. Хотя адаптации необходимых для этого механизмов не наступило, новые условия жизни способствуют увеличению количества билирубина, подлежащего переработке в гепатоцитах.
Продукция билирубина. Продукция билирубина в неонатальном периоде резко повышена. Продолжительность жизни эритроцитов укорочена, а общая масса гемоглобина тела увеличена. Пропорция билирубина, образующегося при распаде неэритропоэтического гема, может достигнуть 25%, а у недоношенных 30% от общего количества, тогда как у взрослого она не превышает 15%.
Активность гемоксигеназы быстро адаптируется к этой ситуации. Уже повышенная до рождения она увеличивается еще в течение первых дней жизни, по-видимому, вследствие увеличения количества гема, подлежащего распаду. При голодании, под влиянием адреналина и глюкагона также происходит увеличение активности гемоксигеназы.
Связывание билирубина в плазме. Связывание билирубина в плазме с альбумином может быть нарушено у недоношенных вследствие сниженного содержания альбумина плазмы и других, еще неясных, причин. Все факторы, способствующие ацидозу (аноксия и др.), а также назначение медикаментов, вызывающих вытеснение слабо связанного с альбумином билирубина, увеличивают риск диффузии неконъюгированного билирубина в ткани. В то же время повышенная в этот период жизни концентрация неэстерифицированных жирных кислот в плазме, по-видимому, недостаточна для вытеснения билирубина, прочно связанного с альбумином. Внутривенная перфузия жировой эмульсии, наоборот, способна вытеснить билирубин.
Захват билирубина печенью. При рассмотрении этого вопроса следует учитывать два аспекта. Первый касается влияния особенностей печеночного кровообращения. До рождения печень получает высоко оксигенированную кровь из пупочной вены. Этот источник внезапно замещается при рождении поступлением малооксигенированной крови из воротной вены, что приводит в некоторых случаях к задержке адаптации печени. Кроме того, иногда венозный проток после рождения может остаться проходимым, в особенности у недоношенных и у новорожденных с синдромом асфиксии. Наличие этого шунта может препятствовать поступлению большой части плазматического билирубина к сосудистому полюсу гепатоцита.
Второй аспект касается собственно захвата билирубина печеночной клеткой. Если, как у животных, концентрация белка Y цитозола у новорожденных остается низкой, может произойти существенное уменьшение захвата билирубина.
Конъюгация билирубина. В неонатальном периоде наличное количество уридилдифосфоглюкуроновой кислоты по разным причинам может быть недостаточным. Речь может идти о задержке образования УДФГ-дегидрогеназы или о недостаточности таких субстратов, как глюкоза, в случае продолжительного голодания. Проблема образования системы билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы еще недостаточно разрешена, поскольку измерения энзиматической активности у новорожденного человека, используя в качестве субстрата билирубин, еще немногочисленны. Активность процесса конъюгации билирубина в печени, проведенная у 4 плодов 20-23 недели беременности, составляла около 1/3 активности у взрослого. Кроме того, концентрация общего билирубина в пузырной желчи этих плодов была 40-80мг/л, из которых 2/3 составлял прямой и, следовательно, конъюгированный билирубин.
Экскреция билирубина в кишечник. Кишечная экскреция билирубина имеет некоторые особенности в течение первых дней жизни вследствие отсутствия кишечной флоры, обеспечивающей превращение конъюгированного билирубина в уробилиноген. Этот конъюгированный билирубин трансформируется в билирубин неконъюгированный под влиянием бетаглюкуронидазы, имеющейся в кишечнике. Неконъюгированный билирубин может быть реабсорбирован на уровне кишечника и включен в кишечно-печеночный цикл, способствуя увеличению количества билирубина, экскрецию которого печень должна обеспечить. Подсчитано, что при рождении ребенка весь меконий может содержать до 175 мг билирубина, что в 5-6 раз превышает суточную продукцию билирубина в этот период жизни. Задержка элиминации мекония свыше 12 ч жизни способна увеличить количество неконъюгированного билирубина, включенного в кишечно-печеночный цикл.
На основании этих фактов некоторые наблюдатели предложили назначать новорожденным такие субстанции как агар или холестирамин, однако реальная эффективность такого лечения остается дискутабельной.