Дифференциальная диагностика хронического гепатита и других заболеваний
Поражение ряда органов и систем, как уже неоднократно было отмечено, может при хроническом гепатите выступать на первый план, "маскируя" основное заболевание. Настоящая статья посвящена описанию ряда заболеваний, сходных с проявлениями хронического гепатита.
Тромбопеническая пурпура (болезнь Верльгофа). Этиология не известна. Наследственный или врожденный фактор не доказан, хотя 15-20% родственников больных страдают геморрагическим диатезом. По данным В. А. Винокурова с соавторами, при болезни Верльгофа имеются нерезкие изменения хромосомного аппарата (как уменьшение, так и увеличение количества хромосом).
Известны две теории патогенеза - селезеночная и костномозговая. В соответствии с селезеночной теорией развитие болезни является следствием повышенной функции селезенки, в которой происходит гибель пластинок (доказательство - положительный результат спленэктомии). Костномозговая теория рассматривает болезнь как проявление пониженной выработки тромбоцитов мегакариоцитами костного мозга.
В последние годы установлено наличие аутоиммунных антитромбоцитарных антител (тромбоагглютининов, выявляемых при любой температуре в реакции агглютинации, неполных антител, выявляемых в реакции Кумбса, и аллергических антител, действующих лишь в присутствиидругих веществ). На этом основании предложено выделять иммунные и неиммунные тромбоцитопении Верльгофа.
Л. С. Цепа считает, что иммунные формы составляют половину острых тромбоцитопении и лишь 10%-хронической. А. В. Мазурин с соавторами обнаружили антитромбоцитарные антитела у 42 из 80 обследованных детей с тромбоцитопенической пурпурой, у 30 из них обнаружены антитромбоцитарные аутоантитела. Авторы считают, что у большинства больных с аутоиммунной формой заболевание начинается бурно (у 23 из 30), появляются кожные геморрагии, кровотечения и резко выраженная тромбоцитопения. У детей с неиммунной формой тромбоцитопенической пурпуры тяжесть проявлений болезни нарастает постепенно, и обращение к врачу, как правило, бывает более поздним. Однако оба заболевания имеют однотипные клинические проявления. У значительного числа больных отмечается спленомегалия (30 и 21%), но селезенка мягкая, пальпируется на 1,5-2 см из-под края реберной дуги.
И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев выявили морфологические изменения пластинок (увеличение их объема, атипичные формы и иногда - базофильную протоплазму). Более детальное изучение тромбоцитов у детей, страдающих тромбоцитопенической пурпурой, позволило А. В. Мазурину и Л. В. Островской сделать заключение о том, что при этом заболевании нарушается метаболизм тромбоцитов. Угнетение окислительно-восстановительных процессов и гликолиза обусловливает нарушение функциональной; способности пластинок. Аналогичные изменения ферментной активности в тромбоцитах и в мегакариоцитах являются основанием для предположения о едином генезе указанных метаболических нарушений тромбоцитарной системы.
Ретракция кровяного сгустка зависит от степени; тромбоцитопении: на высоте кровотечения сгусток утрачивает способность к ретракции и остается рыхлым. Удлиняется продолжительность кровотечения (иногда до 10 и даже 15 мин), может стать замедленной свертываемость крови. В соответствии с современным представлением о генезе кровотечения изменения, возникающие при болезни Верльгофа, принято рассматривать следующим образом: первично возникают тромбоцитопения и нарушение ретракции кровяного сгустка, а вторично - нарушение биологических свойств сосудистой стенки. Кроме того, резкое снижение содержания серотонина (мощного вазоконстриктора, адсорбируемого тромбоцитами) обусловливает повышение проницаемости сосудов.
Клинические проявления тромбопенической пурпуры - кровоизлияния в кожные покровы и кровотечения из слизистых оболочек (носа, десен) возникают либо спонтанно, либо под влиянием травм, даже минимальных (в отличие от гемофилии, при которой их причиной являются более выраженные травмы). Возможны кровотечения из внутренних органов, кровоизлияния в плевральную или брюшную полость, мозг, склеру и сетчатку глаза. У некоторых женщин доминируют маточные кровотечения. Г. А. Даштаянц подчеркивает, что при этом заболевании слизистая редко кровоточит только в одном месте. Как правило, селезенка не увеличена и гепатомегалия непостоянна.
Изменения состава периферической крови зависят от стадии заболевания. В ремиссии картина крови не отличается от нормальной и количество пластинок увеличивается, хотя и не достигает нормы; в периоде обострения может развиться острая постгеморрагическая анемия нормохромного типа. При длительных и повторных кровотечениях развивается хроническая постгеморрагическая анемия (гипохромного, железодефицитного характера). После кровотечений наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз и появляются юные формы. В случаях развития гипопластического состояния кроветворной системы отмечается лейкопения. Патогномоничной для болезни Верльгофа является тромбоцитопения. При встрой постгеморрагической анемии имеет место тромбопластическая реакция с ускоренной дифференцировкой нормобластов в эритроциты.
В целях дифференциальной диагностики с хроническим гепатитом необходимо учитывать консистенцию селезенки и ее размер, а также тип анемии. Для болезни Верльгофа не типична плотная увеличенная селезенка, степень анемии обычно соответствует кровопотере; уровень сывороточных энзимов, как правило, не превышает пределов физиологической нормы, но резко снижено содержание серотонина.
Мы наблюдали двух больных, у которых первоначальные проявления хронического гепатита протекали по типу тромбоцитопении, и лишь стойкая гиперферментемия, а также отсутствие эффекта от спленэктомии дали основание заподозрить хронический гепатит; диагноз был окончательно установлен на основании результатов гистологического исследования биоптата печени.
Болезнь Вильсона-Коновалова. Прежде, чем приступить к описанию болезни Вильсона, следует еще раз напомнить, что у больных хроническим гепатитом возникают тяжелые неврологические расстройства и в том числе энцефалопатии, требующие проведения дифференциальной диагностики с рядом заболеваний нервной системы. К числу последних и относится гепатоцеребральная дистрофия, которая характеризуется сочетанием поражений печени и деструктивного процесса в головном мозгу. Полиморфизм клинической картины и редкость данного заболевания являются причинами трудностей диагностики и обусловливают значительную частоту диагностических ошибок. Невропатологи уже давно обратили внимание на появление нескольких заболеваний в одной семье. Еще Вильсон рассматривал их как семейные поражения, обусловленные либо одним рецессивным геном, либо двумя, наследуемыми доминантно. Кехрер полагал, что, поскольку гепатолентикулярная дегенерация наблюдается в 79,2% случаях у нескольких членов семьи, ее следует рассматривать как семейную патологию. Автором было установлено также, что отношение больных к здоровым в этих семьях исчисляется как 24,5:100. Эти наблюдения, расширенные и выполненные на современном уровне, позволили прийти к заключению о неравномерности в распределении этой нозологической формы на земном шаре.
Современными исследованиями, выполненными в лаборатории биохимической генетики ИЭМ, доказано, что синтез церуплазмина при болезни Вильсона - Коновалова "контролируется" одним из генов. Мутантный ген наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь передается через аутосомы (неполовые хромосомы) и может проявиться лишь в том случае, если каждый из родителей, являясь носителем рецессивного гена, передает его своему потомку, который становится носителем уже не одного, а пары патологических генов. По мнению ряда исследователей, такое наследование измененных мутацией генов чаще всего возникает, когда родители состоят в кровном родстве и являются носителями одинаковых мутантных генов. И. М. Василец, М. М. Шавловский, исследуя варианты нормы среди населения путем электрофореза на ПААГ у 17 из 1330 обследованных лиц, выделили гетерозиготный вариант церулоплазмина, наследуемый по кодоминантному типу.
В норме попадающая в организм медь в небольшом количестве циркулирует в комплексной связи с аминокислотами и альбумином, 1-2% в соединении с церулоплазмином (который выполняет транспортную роль, участвуя в выведении меди через печень). Лишь незначительная часть меди выводится с мочой. Обмен меди в клетках до сих пор изучен недостаточно. Церулоплазмин, являясь транспортным белком (поставляющим ионы меди в митохондрии и другие субклеточные структуры), встраивается во все медьсодержащие белки.
Нарушение синтеза церуплазмина в печени больных обусловливает снижение его содержания в крови. В результате, происходят изменения обмена меди с накоплением ее в гепатоцитах, клетках головного мозга и почек с развитием гепатоцеребральной дистрофии.
Многие авторы считают главной причиной развития болезни нарушение каталитических свойств белков из-за блокады активных SH-групп. Заслуживает внимания гипотеза Голдшейна и сотрудников, допускающих повышенную "жадность" к меди у таких больных, что и приводит к накоплению металла в клетках. Иванов с Алексеевым полагают, что в основе патогенеза болезни Вильсона лежит нарушение передачи меди от низкомолекулярных белков к высокомолекулярному церулоплазмину. Результатом нарушения синтеза является накопление меди в клетках. Эта теория медленного накопления в настоящее время является ведущей.
Таким образом, у больных гепатоцеребральной дистрофией изменения в обмене меди сводятся к избыточному накоплению ее в тканях, низкому содержанию церулоплазмина в сыворотке крови, повышенному выделению меди с мочой и аминоацидурии.
Большинство исследователей считают, что морфология печени при болезни Вильсона - Коновалова идентична таковой при постнекротическом циррозе, хотя некоторые авторы отмечают признаки сходства с портальным циррозом.
При исследовании биоптатов печени больных гепатоцеребральной дистрофией Шаффнер и соавторы у 4 больных выявили постнекротический тип цирроза, у 4 - жировую дистрофию и в 1 случае отклонений от нормы не отметили.
В изучении патогенеза болезни Вильсона - Коновалова большое значение принадлежит результатам исследования биопсийного материала. В этом отношении заслуживает внимания сообщение Стрикланда и соавторов, выявивших изменения, характерные для больных хроническим гепатитом.
Наибольший интерес представляют данные Шаффнера с соавторами, обобщивших результаты гистологического исследования прижизненного (11 больных) и посмертного материала (20) и сравнивших их с результатами аналогичного исследования печени у 150 больных постнекротическим циррозом печени. Исследователи сделали заключение, что по всем параметрам изменения в печени у больных гепатоцеребральной дистрофией идентичны таковым при постнекротическом циррозе, при этом воспалительные изменения у первых были выражены минимально.
Диагностика гепатоцеребральной дистрофии у детей раннего возраста представляет особые трудности в связи с тем, что у новорожденных имеет место (физиологически) низкое содержание церулоплазмина за счет функциональной незрелости печени. У более старших детей диагностика тем труднее и ценнее, чем меньше выражены клинические проявления болезни (ввиду появившихся в последние годы возможностей ее лечения).
Наиболее подробно клиническая симптоматика гепатоцеребральной дистрофии представлена в монографии В. Н. Коновалова. Автор выделяет следующие формы заболевания: 1) абдоминальную; 2) раннюю (характеризуется клиническим проявлением в раннем возрасте и быстрым течением); 3) дрожательно-ригидную; 4) дрожательную (позднюю); 5) экстрапирамидно-корковую.
При этом В. Н. Коновалов отмечает следующие неврологические изменения: двоение в глазах, паралич конвергенции, сонливость, слюнотечение и дрожание.
Диагностика гепатоцеребральной дистрофии возможна и особенно важна в преклинической стадии болезни, до появления глубоких неврологических нарушений. Однако это заболевание часто принимают за капилляротоксикоз, хронический гепатит, синдром Банти и др.
В этой связи особый интерес представляет работа А. И. Бондарчук с соавторами, которые провели скрининг-обследование 29 детей, больных хроническим гепатитом. Авторы выявили значительное снижение содержания церулоплазмина в крови (40 мг/л при норме 4340 мг/л) у ребенка 9 лет. При неврологическом исследовании у него были обнаружены весьма незначительные изменения, сходные с таковыми у больных хроническим гепатитом. Лишь при дальнейшем комплексном клинико-лабораторном обследовании невропатологом установлен диагноз гепатоцеребральной дистрофии.
Общность неврологических проявлений в начальной фазе болезни, близкие (если не однотипные) изменения в печени у данной категории больных и у страдающих хроническим гепатитом, а также эффективность преднизолонотерапии позволяют, сделать предположение о развитии цирроза печени у больных болезнью Вильсона-Коновалова под влиянием вируса гепатита. Основанием для данного предположения служит отсутствие клинических и морфологических проявлений гепатоцеребральной дистрофии у ряда лиц со сниженным содержанием церулоплазмина в сыворотке крови. Заболевание же вирусным гепатитом дополнительно усугубляет нарушение обмена веществ, что приводит, с одной стороны, к хроническому течению воспалительного процесса (гепатита), с другой - к дальнейшему нарушению обмена меди. Справедливость требует отметить, что до настоящего времени вопрос о причинах формирования цирроза печени у больных болезнью Вильсона - Коновалова окончательно не решен. Все вышеизложенное дает основание рекомендовать врачам определять церулоплазмин у больных хроническим гепатитом для раннего выявления и своевременного лечения гепатоцеребральной дистрофии.
Псевдогипертрофическая миопатия Дюшенна. Диагностика вирусного гепатита в значительной степени основывается на биохимических показателях и прежде всего на результатах энзимных тестов. Между тем длительно повышенная активность аминотрансфераз в крови имеет место и при псевдогипертрофической миодистрофии Дюшенна.
Данное заболевание наследуется по рецессивному типу и обусловлено мутацией гена, локализованного в Х-хромосоме. Болеют только мальчики, а у девочек удается определить лишь незначительные изменения (гипертрофию икроножных мышц, несколько повышенную активность креатинфосфокиназы). Женщина-носительница патологического гена может (в 50%) передать болезнь своим сыновьям, а носительство мутантного гена - дочерям (в 50%).
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна относится к ранним заболеваниям нервно-мышечной системы со злокачественным течением. Начальные признаки ее появляются в первые пять лет жизни ребенка.
Возникновению мышечной слабости предшествует снижение коленных рефлексов. Рано определяется уплотнение и увеличение икроножных мышц в связи с их ложной гипертрофией. В дальнейшем из-за слабости мышц спины, живота и проксимальных отделов ног ребенок начинает испытывать затруднения при вставании с пола, беге, ходьбе по лестнице. Появляются постепенно нарастающие признаки раскачивающейся "утиной" походки. Заболевание неуклонно прогрессирует, и в возрасте 8-12 лет больные перестают ходить, с трудом перемещаются даже в постели. Летальный исход, обусловленный вовлечением в дистрофический процесс дыхательной мускулатуры, наступает спустя несколько лет. Следует отметить, что диагностика заболевания в период выраженных клинических проявлений трудностей не представляет.
Одним из характерных признаков, отражающих нарушения метаболизма при мышечных дистрофиях, является увеличение уровня активности ряда сывороточных ферментов - альдолазы, трансферазы и лактатдегидрогеназы и др. В клинической практике наиболее широко применяется определение уровня активности креатинфосфокиназы (КФК), увеличенного при миодистрофии Дюшенна в десятки раз. КФК участвует в обратимой реакции фосфорилирования аденозиндифосфорной кислоты (АДФ). При высоком уровне АТФ происходит фосфорилирование свободного креатина, в результате чего образуется высокоэнергетическое соединение - креатинфосфат (КФ). Ему принадлежит роль резервного источника энергии в клетке. При падении уровня АТФ ниже физиологического возникает дефосфорилирование КФ. Эти процессы катализирует КФК. У больных миодистрофией Дюшенна в связи с повышенной проницаемостью мембран мышечных клеток происходит интенсивное поступление фермента КФК в кровяное русло, а мышечная ткань при этом лишается важного энергетического источника.
При подробном изучении углеводного обмена у данной категории больных было установлено, что субстратом гликолиза оказался гликоген (а не глюкоза), что сходно с обменными процессами в эмбриональной мышечной ткани.
На ранних этапах заболевания, когда клинические проявления отсутствуют или выражены минимально, врач-педиатр или инфекционист, мало знакомые с данной патологией, могут ошибочно трактовать гиперферментемию (АЛТ и ACT) как проявление патологии печени. Эта ошибка учащается в тех случаях, когда ребенка обследуют по поводу контакта с больным вирусным гепатитом. Подобные ошибки имели место и в нашей практике. Так, среди 100 больных хроническим гепатитом детей двум мальчикам диагноз "вирусный гепатит", а затем "хронический гепатит" был установлен в раннем возрасте (до 1 года); HBsAg у них обнаружен не был. Лишь значительно позже при появлении первых признаков мышечной слабости была диагностирована псевдогипертрофическая форма миопатии Дюшенна.
Всего под нашим наблюдением находилось 5 мальчиков, страдающих этим заболеванием; у 3 из них диагноз был установлен до появления клинических признаков.
Выявленные заболевания послужили основанием к обследованию на активность КФК всех больных детей мужского пола первых пяти лет жизни, у которых наблюдалась упорная гиперферментемия, свойственная хроническому течению гепатита. Указанному обследованию подвергнуто 28 мальчиков. У пяти из них активность КФК лишь умеренно превышала 100 ед., а у 3 была значительно увеличенной: 1500 ед., 2000 ед. и 3500 ед.
У двух из этих детей (первых 2 лет жизни) неврологические изменения были минимальны, что потребовало повторной их консультации у невропатолога. В результате у всех 3 детей был подтвержден диагноз псевдогипертрофической миопатии Дюшенна.
У остальных 23 детей активность КФК составила в среднем 43,2 ± 0,6 ед.
Таким образом, очевидна необходимость тщательной дифференциальной диагностики между хроническим вирусным гепатитом, характеризующимся длительной гиперферментемией, и псевдогипертрофической миопатией Дюшенна, диагностика которой у детей первых лет жизни представляет трудности из-за скупости клинических проявлений.
В целях своевременной диагностики мы рекомендуем обследование всех мальчиков первых пяти лет жизни на активность КФК в тех случаях, когда длительно сохраняется гипертрансфераземия.
Тромбопеническая пурпура (болезнь Верльгофа). Этиология не известна. Наследственный или врожденный фактор не доказан, хотя 15-20% родственников больных страдают геморрагическим диатезом. По данным В. А. Винокурова с соавторами, при болезни Верльгофа имеются нерезкие изменения хромосомного аппарата (как уменьшение, так и увеличение количества хромосом).
Известны две теории патогенеза - селезеночная и костномозговая. В соответствии с селезеночной теорией развитие болезни является следствием повышенной функции селезенки, в которой происходит гибель пластинок (доказательство - положительный результат спленэктомии). Костномозговая теория рассматривает болезнь как проявление пониженной выработки тромбоцитов мегакариоцитами костного мозга.
В последние годы установлено наличие аутоиммунных антитромбоцитарных антител (тромбоагглютининов, выявляемых при любой температуре в реакции агглютинации, неполных антител, выявляемых в реакции Кумбса, и аллергических антител, действующих лишь в присутствиидругих веществ). На этом основании предложено выделять иммунные и неиммунные тромбоцитопении Верльгофа.
Л. С. Цепа считает, что иммунные формы составляют половину острых тромбоцитопении и лишь 10%-хронической. А. В. Мазурин с соавторами обнаружили антитромбоцитарные антитела у 42 из 80 обследованных детей с тромбоцитопенической пурпурой, у 30 из них обнаружены антитромбоцитарные аутоантитела. Авторы считают, что у большинства больных с аутоиммунной формой заболевание начинается бурно (у 23 из 30), появляются кожные геморрагии, кровотечения и резко выраженная тромбоцитопения. У детей с неиммунной формой тромбоцитопенической пурпуры тяжесть проявлений болезни нарастает постепенно, и обращение к врачу, как правило, бывает более поздним. Однако оба заболевания имеют однотипные клинические проявления. У значительного числа больных отмечается спленомегалия (30 и 21%), но селезенка мягкая, пальпируется на 1,5-2 см из-под края реберной дуги.
И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев выявили морфологические изменения пластинок (увеличение их объема, атипичные формы и иногда - базофильную протоплазму). Более детальное изучение тромбоцитов у детей, страдающих тромбоцитопенической пурпурой, позволило А. В. Мазурину и Л. В. Островской сделать заключение о том, что при этом заболевании нарушается метаболизм тромбоцитов. Угнетение окислительно-восстановительных процессов и гликолиза обусловливает нарушение функциональной; способности пластинок. Аналогичные изменения ферментной активности в тромбоцитах и в мегакариоцитах являются основанием для предположения о едином генезе указанных метаболических нарушений тромбоцитарной системы.
Ретракция кровяного сгустка зависит от степени; тромбоцитопении: на высоте кровотечения сгусток утрачивает способность к ретракции и остается рыхлым. Удлиняется продолжительность кровотечения (иногда до 10 и даже 15 мин), может стать замедленной свертываемость крови. В соответствии с современным представлением о генезе кровотечения изменения, возникающие при болезни Верльгофа, принято рассматривать следующим образом: первично возникают тромбоцитопения и нарушение ретракции кровяного сгустка, а вторично - нарушение биологических свойств сосудистой стенки. Кроме того, резкое снижение содержания серотонина (мощного вазоконстриктора, адсорбируемого тромбоцитами) обусловливает повышение проницаемости сосудов.
Клинические проявления тромбопенической пурпуры - кровоизлияния в кожные покровы и кровотечения из слизистых оболочек (носа, десен) возникают либо спонтанно, либо под влиянием травм, даже минимальных (в отличие от гемофилии, при которой их причиной являются более выраженные травмы). Возможны кровотечения из внутренних органов, кровоизлияния в плевральную или брюшную полость, мозг, склеру и сетчатку глаза. У некоторых женщин доминируют маточные кровотечения. Г. А. Даштаянц подчеркивает, что при этом заболевании слизистая редко кровоточит только в одном месте. Как правило, селезенка не увеличена и гепатомегалия непостоянна.
Изменения состава периферической крови зависят от стадии заболевания. В ремиссии картина крови не отличается от нормальной и количество пластинок увеличивается, хотя и не достигает нормы; в периоде обострения может развиться острая постгеморрагическая анемия нормохромного типа. При длительных и повторных кровотечениях развивается хроническая постгеморрагическая анемия (гипохромного, железодефицитного характера). После кровотечений наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз и появляются юные формы. В случаях развития гипопластического состояния кроветворной системы отмечается лейкопения. Патогномоничной для болезни Верльгофа является тромбоцитопения. При встрой постгеморрагической анемии имеет место тромбопластическая реакция с ускоренной дифференцировкой нормобластов в эритроциты.
В целях дифференциальной диагностики с хроническим гепатитом необходимо учитывать консистенцию селезенки и ее размер, а также тип анемии. Для болезни Верльгофа не типична плотная увеличенная селезенка, степень анемии обычно соответствует кровопотере; уровень сывороточных энзимов, как правило, не превышает пределов физиологической нормы, но резко снижено содержание серотонина.
Мы наблюдали двух больных, у которых первоначальные проявления хронического гепатита протекали по типу тромбоцитопении, и лишь стойкая гиперферментемия, а также отсутствие эффекта от спленэктомии дали основание заподозрить хронический гепатит; диагноз был окончательно установлен на основании результатов гистологического исследования биоптата печени.
Болезнь Вильсона-Коновалова. Прежде, чем приступить к описанию болезни Вильсона, следует еще раз напомнить, что у больных хроническим гепатитом возникают тяжелые неврологические расстройства и в том числе энцефалопатии, требующие проведения дифференциальной диагностики с рядом заболеваний нервной системы. К числу последних и относится гепатоцеребральная дистрофия, которая характеризуется сочетанием поражений печени и деструктивного процесса в головном мозгу. Полиморфизм клинической картины и редкость данного заболевания являются причинами трудностей диагностики и обусловливают значительную частоту диагностических ошибок. Невропатологи уже давно обратили внимание на появление нескольких заболеваний в одной семье. Еще Вильсон рассматривал их как семейные поражения, обусловленные либо одним рецессивным геном, либо двумя, наследуемыми доминантно. Кехрер полагал, что, поскольку гепатолентикулярная дегенерация наблюдается в 79,2% случаях у нескольких членов семьи, ее следует рассматривать как семейную патологию. Автором было установлено также, что отношение больных к здоровым в этих семьях исчисляется как 24,5:100. Эти наблюдения, расширенные и выполненные на современном уровне, позволили прийти к заключению о неравномерности в распределении этой нозологической формы на земном шаре.
Современными исследованиями, выполненными в лаборатории биохимической генетики ИЭМ, доказано, что синтез церуплазмина при болезни Вильсона - Коновалова "контролируется" одним из генов. Мутантный ген наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь передается через аутосомы (неполовые хромосомы) и может проявиться лишь в том случае, если каждый из родителей, являясь носителем рецессивного гена, передает его своему потомку, который становится носителем уже не одного, а пары патологических генов. По мнению ряда исследователей, такое наследование измененных мутацией генов чаще всего возникает, когда родители состоят в кровном родстве и являются носителями одинаковых мутантных генов. И. М. Василец, М. М. Шавловский, исследуя варианты нормы среди населения путем электрофореза на ПААГ у 17 из 1330 обследованных лиц, выделили гетерозиготный вариант церулоплазмина, наследуемый по кодоминантному типу.
В норме попадающая в организм медь в небольшом количестве циркулирует в комплексной связи с аминокислотами и альбумином, 1-2% в соединении с церулоплазмином (который выполняет транспортную роль, участвуя в выведении меди через печень). Лишь незначительная часть меди выводится с мочой. Обмен меди в клетках до сих пор изучен недостаточно. Церулоплазмин, являясь транспортным белком (поставляющим ионы меди в митохондрии и другие субклеточные структуры), встраивается во все медьсодержащие белки.
Нарушение синтеза церуплазмина в печени больных обусловливает снижение его содержания в крови. В результате, происходят изменения обмена меди с накоплением ее в гепатоцитах, клетках головного мозга и почек с развитием гепатоцеребральной дистрофии.
Многие авторы считают главной причиной развития болезни нарушение каталитических свойств белков из-за блокады активных SH-групп. Заслуживает внимания гипотеза Голдшейна и сотрудников, допускающих повышенную "жадность" к меди у таких больных, что и приводит к накоплению металла в клетках. Иванов с Алексеевым полагают, что в основе патогенеза болезни Вильсона лежит нарушение передачи меди от низкомолекулярных белков к высокомолекулярному церулоплазмину. Результатом нарушения синтеза является накопление меди в клетках. Эта теория медленного накопления в настоящее время является ведущей.
Таким образом, у больных гепатоцеребральной дистрофией изменения в обмене меди сводятся к избыточному накоплению ее в тканях, низкому содержанию церулоплазмина в сыворотке крови, повышенному выделению меди с мочой и аминоацидурии.
Большинство исследователей считают, что морфология печени при болезни Вильсона - Коновалова идентична таковой при постнекротическом циррозе, хотя некоторые авторы отмечают признаки сходства с портальным циррозом.
При исследовании биоптатов печени больных гепатоцеребральной дистрофией Шаффнер и соавторы у 4 больных выявили постнекротический тип цирроза, у 4 - жировую дистрофию и в 1 случае отклонений от нормы не отметили.
В изучении патогенеза болезни Вильсона - Коновалова большое значение принадлежит результатам исследования биопсийного материала. В этом отношении заслуживает внимания сообщение Стрикланда и соавторов, выявивших изменения, характерные для больных хроническим гепатитом.
Наибольший интерес представляют данные Шаффнера с соавторами, обобщивших результаты гистологического исследования прижизненного (11 больных) и посмертного материала (20) и сравнивших их с результатами аналогичного исследования печени у 150 больных постнекротическим циррозом печени. Исследователи сделали заключение, что по всем параметрам изменения в печени у больных гепатоцеребральной дистрофией идентичны таковым при постнекротическом циррозе, при этом воспалительные изменения у первых были выражены минимально.
Диагностика гепатоцеребральной дистрофии у детей раннего возраста представляет особые трудности в связи с тем, что у новорожденных имеет место (физиологически) низкое содержание церулоплазмина за счет функциональной незрелости печени. У более старших детей диагностика тем труднее и ценнее, чем меньше выражены клинические проявления болезни (ввиду появившихся в последние годы возможностей ее лечения).
Наиболее подробно клиническая симптоматика гепатоцеребральной дистрофии представлена в монографии В. Н. Коновалова. Автор выделяет следующие формы заболевания: 1) абдоминальную; 2) раннюю (характеризуется клиническим проявлением в раннем возрасте и быстрым течением); 3) дрожательно-ригидную; 4) дрожательную (позднюю); 5) экстрапирамидно-корковую.
При этом В. Н. Коновалов отмечает следующие неврологические изменения: двоение в глазах, паралич конвергенции, сонливость, слюнотечение и дрожание.
Диагностика гепатоцеребральной дистрофии возможна и особенно важна в преклинической стадии болезни, до появления глубоких неврологических нарушений. Однако это заболевание часто принимают за капилляротоксикоз, хронический гепатит, синдром Банти и др.
В этой связи особый интерес представляет работа А. И. Бондарчук с соавторами, которые провели скрининг-обследование 29 детей, больных хроническим гепатитом. Авторы выявили значительное снижение содержания церулоплазмина в крови (40 мг/л при норме 4340 мг/л) у ребенка 9 лет. При неврологическом исследовании у него были обнаружены весьма незначительные изменения, сходные с таковыми у больных хроническим гепатитом. Лишь при дальнейшем комплексном клинико-лабораторном обследовании невропатологом установлен диагноз гепатоцеребральной дистрофии.
Общность неврологических проявлений в начальной фазе болезни, близкие (если не однотипные) изменения в печени у данной категории больных и у страдающих хроническим гепатитом, а также эффективность преднизолонотерапии позволяют, сделать предположение о развитии цирроза печени у больных болезнью Вильсона-Коновалова под влиянием вируса гепатита. Основанием для данного предположения служит отсутствие клинических и морфологических проявлений гепатоцеребральной дистрофии у ряда лиц со сниженным содержанием церулоплазмина в сыворотке крови. Заболевание же вирусным гепатитом дополнительно усугубляет нарушение обмена веществ, что приводит, с одной стороны, к хроническому течению воспалительного процесса (гепатита), с другой - к дальнейшему нарушению обмена меди. Справедливость требует отметить, что до настоящего времени вопрос о причинах формирования цирроза печени у больных болезнью Вильсона - Коновалова окончательно не решен. Все вышеизложенное дает основание рекомендовать врачам определять церулоплазмин у больных хроническим гепатитом для раннего выявления и своевременного лечения гепатоцеребральной дистрофии.
Псевдогипертрофическая миопатия Дюшенна. Диагностика вирусного гепатита в значительной степени основывается на биохимических показателях и прежде всего на результатах энзимных тестов. Между тем длительно повышенная активность аминотрансфераз в крови имеет место и при псевдогипертрофической миодистрофии Дюшенна.
Данное заболевание наследуется по рецессивному типу и обусловлено мутацией гена, локализованного в Х-хромосоме. Болеют только мальчики, а у девочек удается определить лишь незначительные изменения (гипертрофию икроножных мышц, несколько повышенную активность креатинфосфокиназы). Женщина-носительница патологического гена может (в 50%) передать болезнь своим сыновьям, а носительство мутантного гена - дочерям (в 50%).
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна относится к ранним заболеваниям нервно-мышечной системы со злокачественным течением. Начальные признаки ее появляются в первые пять лет жизни ребенка.
Возникновению мышечной слабости предшествует снижение коленных рефлексов. Рано определяется уплотнение и увеличение икроножных мышц в связи с их ложной гипертрофией. В дальнейшем из-за слабости мышц спины, живота и проксимальных отделов ног ребенок начинает испытывать затруднения при вставании с пола, беге, ходьбе по лестнице. Появляются постепенно нарастающие признаки раскачивающейся "утиной" походки. Заболевание неуклонно прогрессирует, и в возрасте 8-12 лет больные перестают ходить, с трудом перемещаются даже в постели. Летальный исход, обусловленный вовлечением в дистрофический процесс дыхательной мускулатуры, наступает спустя несколько лет. Следует отметить, что диагностика заболевания в период выраженных клинических проявлений трудностей не представляет.
Одним из характерных признаков, отражающих нарушения метаболизма при мышечных дистрофиях, является увеличение уровня активности ряда сывороточных ферментов - альдолазы, трансферазы и лактатдегидрогеназы и др. В клинической практике наиболее широко применяется определение уровня активности креатинфосфокиназы (КФК), увеличенного при миодистрофии Дюшенна в десятки раз. КФК участвует в обратимой реакции фосфорилирования аденозиндифосфорной кислоты (АДФ). При высоком уровне АТФ происходит фосфорилирование свободного креатина, в результате чего образуется высокоэнергетическое соединение - креатинфосфат (КФ). Ему принадлежит роль резервного источника энергии в клетке. При падении уровня АТФ ниже физиологического возникает дефосфорилирование КФ. Эти процессы катализирует КФК. У больных миодистрофией Дюшенна в связи с повышенной проницаемостью мембран мышечных клеток происходит интенсивное поступление фермента КФК в кровяное русло, а мышечная ткань при этом лишается важного энергетического источника.
При подробном изучении углеводного обмена у данной категории больных было установлено, что субстратом гликолиза оказался гликоген (а не глюкоза), что сходно с обменными процессами в эмбриональной мышечной ткани.
На ранних этапах заболевания, когда клинические проявления отсутствуют или выражены минимально, врач-педиатр или инфекционист, мало знакомые с данной патологией, могут ошибочно трактовать гиперферментемию (АЛТ и ACT) как проявление патологии печени. Эта ошибка учащается в тех случаях, когда ребенка обследуют по поводу контакта с больным вирусным гепатитом. Подобные ошибки имели место и в нашей практике. Так, среди 100 больных хроническим гепатитом детей двум мальчикам диагноз "вирусный гепатит", а затем "хронический гепатит" был установлен в раннем возрасте (до 1 года); HBsAg у них обнаружен не был. Лишь значительно позже при появлении первых признаков мышечной слабости была диагностирована псевдогипертрофическая форма миопатии Дюшенна.
Всего под нашим наблюдением находилось 5 мальчиков, страдающих этим заболеванием; у 3 из них диагноз был установлен до появления клинических признаков.
Выявленные заболевания послужили основанием к обследованию на активность КФК всех больных детей мужского пола первых пяти лет жизни, у которых наблюдалась упорная гиперферментемия, свойственная хроническому течению гепатита. Указанному обследованию подвергнуто 28 мальчиков. У пяти из них активность КФК лишь умеренно превышала 100 ед., а у 3 была значительно увеличенной: 1500 ед., 2000 ед. и 3500 ед.
У двух из этих детей (первых 2 лет жизни) неврологические изменения были минимальны, что потребовало повторной их консультации у невропатолога. В результате у всех 3 детей был подтвержден диагноз псевдогипертрофической миопатии Дюшенна.
У остальных 23 детей активность КФК составила в среднем 43,2 ± 0,6 ед.
Таким образом, очевидна необходимость тщательной дифференциальной диагностики между хроническим вирусным гепатитом, характеризующимся длительной гиперферментемией, и псевдогипертрофической миопатией Дюшенна, диагностика которой у детей первых лет жизни представляет трудности из-за скупости клинических проявлений.
В целях своевременной диагностики мы рекомендуем обследование всех мальчиков первых пяти лет жизни на активность КФК в тех случаях, когда длительно сохраняется гипертрансфераземия.