Регуляция менструального цикла
Для того, чтобы правильно понять природу нарушений менструального цикла, следует рассмотреть современные представления о механизмах его регуляции.
Для осуществления овуляторного менструального цикла необходима правильная регуляция гипофизарной деятельности со стороны высших нервных, в первую очередь гипоталамических центров. Гипофизарные центры, ведающие гонадотропной функцией, должны адекватно воспринимать гипоталамические импульсы и соответственно стимулировать деятельность яичников. В свою очередь, циклическая деятельность яичников может протекать при нормальном анатомическом состоянии их и соответствующей реактивности по отношению к гонадотропной стимуляции. Не меньшее значение для осуществления менструального цикла имеет также нормальная анатомия матки, а также определенная реактивность эндометрия по отношению к действию половых гормонов. Нарушения в деятельности каждого из этих звеньев могут привести к разнообразным патологическим процессам, конечным проявлением которых и бывают различные нарушения ритма месячных, изменение интенсивности маточных кровопотерь, нарушение процессов овуляции.
Современные представления о процессах регуляции менструального цикла у женщин сложились на основании серии экспериментальных исследований на животных и клинических наблюдений.
Еще в начале XX века опыты с удалением гипофиза или повреждением его у животных привели к выводам, что нормальная функция половых желез зависит от деятельности этой железы.
Было показано, что циклические изменения, происходящие в яичниках,- развитие фолликулов, овуляция и образование желтого тела - регулируются с помощью гормонов гипофиза, которые были названы гонадотропинами. При этом было доказано, что гонадотропные гормоны гипофиза не оказывают непосредственного действия на матку и влагалище; эффект, оказываемый ими на половые органы, осуществляется через яичники посредством выделения половых гормонов. С получением гонадотропинов в очищенном состоянии удалось изучить их свойства при изолированном действии и в синергизме друг с другом. Стало известно, что циклическая деятельность яичников регулируется тремя гонадотропными гормонами: фолликулостимулирующим, лютеинизирующим и лактотропным.
Вместе с тем была отмечена зависимость деятельности гипофиза от состояния половых желез: удаление яичников или понижение их функции после наступления менопаузы вызывало изменение в гистологической структуре гипофиза и усиление выделения гонадотропинов.
Изучение взаимоотношений между деятельностью гипофиза и половых желез привело к установлению принципа обратной связи или «плюс-минус взаимодействия», который выражался в том, что гормоны, выделяемые гипофизом, оказывают стимулирующее влияние на деятельность половых желез и выработку половых гормонов. В свою очередь половые гормоны, образующиеся в яичниках, тормозят продукцию гонадотропинов.
Результаты серии экспериментальных работ, касающихся экскреции гонадотропных гормонов у животных и человека, а также применение высокоочищенных гонадотропных препаратов позволили определить функции каждого из гонадотропинов, выделяемых гипофизом.
Так, по современным представлениям, фолликулостимулирующий гормон гипофиза - ФСГ (FSH) - стимулирует рост и созревание фолликулов в яичнике. Однако для разрыва фолликула и овуляции необходимо синергетическое действие ФСГ и ЛГ (лютеинизирующего гормона).
Лютеинизирующий гормон гипофиза - ЛГ (LH) - стимулирует интерстициальные клетки яичников к образованию эстрогенов и секреции прогестерона. Действие ЛГ осуществляется при условии достаточного развития фолликула. ФСГ и ЛГ при совместном действии стимулируют овуляцию и образование желтого тела.
Преовуляторный рост фолликулов и продукция эстрогенов происходят при воздействии как ФСГ, так и ЛГ, в то время как секреция прогестерона желтым телом - преимущественно под влиянием ЛГ и, возможно, лактотропного гормона.
Лактотропный гормон или пролактин (ЛТГ - LTH) стимулирует развитие молочных желез, обладает лактотропным эффектом и оказывает действие в отношении поддержания функции желтого тела.
Еще в 40-х годах прошлого столетия возникло предположение, что регуляция репродуктивной функции половых желез осуществляется не только гипофизом, но и вышестоящими нервными центрами головного мозга.
Однако сначала оставалось не ясным, как регулируется функция гипофиза - гуморальным или нейрогенным путем. Серия опытов, связанная с перерезкой ножки гипофиза и его пересадкой, пролила свет и на этот вопрос. Так, в опытах Harris было показано, что у гипофизэктомированных крыс репродуктивная способность довольно быстро восстанавливалась, если удаленный гипофиз помещался на свое место. Если же между гипофизом и гипоталамусом создавалось препятствие (в виде серебряной бумажки) или если гипофиз пересаживался в отдаленный от гипоталамуса участок (под височную кость, в почку), - отмечалось нарушение регуляции деятельности яичников. При пересадке гипофиза в районы, близкие от гипоталамуса, в срединное возвышение или после ретрансплантации его из почки в eminentia mediana наблюдалось восстановление нормальной циклической деятельности яичников.
Эти исследования дали основание считать, что через портальные сосуды из центральной нервной системы, и, в частности, из гипоталамической области в гипофиз, передаются какие-то вещества, которые необходимы для его нормальной функции.
Между гипофизом и гипоталамусом (серым бугром) существует особая сосудистая связь, которая впервые описана Рора и Fielding. Портальные сосуды проходят в ножке гипофиза от гипоталамуса к гипофизу.
В опытах Greep было показано, что портальные сосуды гипофиза осуществляют непосредственную связь pars distalis с гипоталамусом.
В серии экспериментальных работ, связанных с разрушением и стимуляцией определенных областей гипоталамуса, было доказано, что различные функции гипофиза, связанные с секрецией ФСГ, ЛГ, ЛТГ и тиреотропного гормона (ТТГ), контролируются веществами, выделяющимися в портальные сосуды гипофиза. Эти вещества были названы факторами высвобождения - releasing factors. В некоторых работах были получены раздельно факторы высвобождения ФСГ и ЛГ. Путем инфузии этих экстрактов непосредственно в гипофиз удавалось вызвать овуляцию. Эти экстракты повышали уровень ЛГ в плазме у многих подопытных животных, что свидетельствовало о том, что они содержат вещества, стимулирующие выделение гонадотропинов.
Опыты с поражением отдельных областей ядер гипоталамуса позволили выяснить локализацию отделов, регулирующих гонадотропную функцию. При поражении переднегипоталамического отдела наблюдалось усиленное выделение ФСГ без эструса у хорьков и у неполовозрелых крыс.
Повреждения переднего гипоталамуса (сразу за оптической хиазмой, под паравентрикулярным ядром), в вентромедиальном гипоталамическом ядре, блокировали овуляцию и приводили к состоянию постоянного эструса у крыс. Повреждение тракта лактирующих крыс блокирует секрецию молока. Такие же данные были получены и при хронических раздражениях электрическим током. Так, Shikado в эксперименте на кроликах показано, что хроническое раздражение электрическим током латеральных гипоталамических ядер способствует расцвету искусственного желтого тела и вызывает активную лактацию. Аналогичное раздражение вентромедиальных ядер (симпатическая зона) вызывает прекращение указанных явлений. Все эти опыты подтверждают гипоталамический контроль за овуляцией.
Разрушение гипоталамуса в области срединного возвышения приводило к резкому увеличению продукции ЛТГ. Это показывает, что гипоталамус оказывает тормозящее влияние на выделение этого гормона.
Длительное введение аминазина и резерпина вызывает снижение содержания ФСГ и ЛГ в гипофизе, но приводит к увеличению выделения ЛТГ, усиление выделения которого, в свою очередь, угнетает продукцию ФСГ. Поэтому при увеличении продукции ЛТГ, например при лактации, угнетается выделение ФСГ - прекращается половой цикл и развитие фолликулов.
Так, путем стимуляции и повреждения, а также применением различных лекарственных средств (ганглиолитиков) удалось установить, что гипоталамус является фокусным центром в ц. н. с, регулирующим овуляторную деятельность яичников.
Было доказано, что постоянная или тоническая регуляция секреции ФСГ и ЛГ расположена в области аркуатных и вентромедиальных ядер гипоталамуса. Эта перманентная секреция, достаточная для созревания фолликулов и выделения эстрогенов, не способна вызывать овуляцию. Для обеспечения последней необходим быстрый дополнительный выброс ЛГ, который стимулируется ЛГ-релизинг-фактором, центры которого расположены в преоптической (супрахиазматической) области. Gorski и Wagner считают преоптическую область овуляторным центром.
При осуществлении полового цикла яичники не являются пассивным объектом воздействия гипофизарных гормонов. Половые гормоны, вырабатываемые яичниками, в порядке обратной связи воздействуют в свою очередь на гипоталамус и гипофиз. Поэтому процессы, связанные с репродуктивной деятельностью яичников, осуществляются по принципу саморегуляции, благодаря механизму обратных связей.
До недавнего времени считалось, что влияние половых стероидов на гонадотропную функцию гипофиза осуществляется прямым действием на гипофиз. Однако экспериментальные данные показали, что механизм действия половых стероидов гораздо сложнее: он осуществляется с помощью нейрогенных путей, расположенных в гипоталамусе и связанных с ним областях ц. н. с..
По современным представлениям, функция гонад регулируется посредством трех механизмов.
Первый этап взаимодействия между яичником, гипоталамусом и гипофизом, так называемый большой круг в механизме регулирования менструального цикла, зависит от изменения уровня половых стероидов во время цикла.
На основании данных, полученных при определении экскреции гонадотропинов, эстрогенов и прегнандиола в течение нормального менструального цикла, можно отметить следующую взаимозависимость гормонов гипофиза с половыми стероидами: в течение фолликулиновой фазы цикла выделение суммарных гонадотропинов увеличивается. Наиболее выраженное повышение наблюдается в середине цикла перед овуляцией.
Выделение ФСГ повышается непрерывно в течение фолликулиновой фазы цикла с пиком в преовуляторный период. Секреция ЛГ гипофиза также резко увеличивается в преовуляторный период. В течение фолликулиновой фазы цикла экскреция эстрогенов непрерывно повышается. Эстрогенный пик в середине менструального цикла предшествует увеличению количества суммарных гонадотропинов. Секреция прогестерона наиболее высока в лютеиновую фазу цикла, однако в фолликулиновую фазу наблюдается характерное повышение выделения прегнандиола, которое некоторые авторы считают необходимым для преовуляторного циклического выброса ЛГ гипофиза.
Knobil проводил исследование прегнандиола в течение цикла у обезьян и сравнивал эти данные с состоянием яичников (путем лапаротомии). Начало подъема уровня прогестерона, по данным автора, наблюдается за 3 дня до овуляции.
С. X. Хакимова находит, что после наступления овуляции выделение эстрогенов начинает понижаться, а уровень экскреции прегнандиола - повышаться. Наиболее низкие величины экскреции эстрогенов наблюдаются перед менструацией. Повышение содержания прогестерона при понижающей секреции эстрогенов, по-видимому, необходимо для поддержания функции желтого тела.
Таким образом, механизм овуляторного цикла складывается из ряда последовательных циклических изменений уровней половых и соответствующих гонадотропных гормонов.
Первичным звеном в механизме начала овуляторного цикла является повышение уровня ФСГ гипофиза, который зависит от стимуляции со стороны ФСГ-релизинг-фактора гипоталамуса. Вторичным звеном в этом механизме является торможение ФСГ гипофиза высоким уровнем эстрогенов. Это подтверждается данными Fukushima и др., которые показали, что при максимальном уровне экскреции эстрогенов наблюдается минимальный уровень выделения ФСГ. Однако одни эстрогены не способны стимулировать гипоталамические центры к выделению ЛГ гипофизом. И. А. Эскин указал на стимулирующее действие малых доз прогестерона на высвобождение ЛГ гипофиза. По-видимому, для стимуляции циклического выброса ЛГ из гипофиза и для сенсибилизации ЛГ-релизинг-факторов гипоталамуса необходимо действие возрастающих доз эстрогенов совместно с небольшими дозами прогестерона.
Имеется и другая точка зрения, согласно которой резкое снижение антигонадотропного фактора в середине цикла может иметь значение для наступления овуляции.
Высокие уровни Л Г стимули-руют секрецию прогестерона, в свою очередь возрастающие уровни секреции прогестерона подавляют лютеинизирующую функцию гипофиза. Торможение Л Г, которое происходит под влиянием прогестерона, завершает один цикл. Но этот же механизм должен запускать новый цикл, т. е. новую волну повышения фолликулостимулирующей функции гипофиза.
Таким образом, очевидно, что снижающийся уровень эстрогенов, который наблюдается в конце менструального цикла, и повышающийся уровень прогестерона стимулируют ФСГ-релизинг-фактор гипоталамуса и дают толчок для начала нового цикла. Вот почему в конце старого цикла или в начале нового имеется подъем ФСГ гипофиза и вновь начинаются процессы, обусловливающие овуляторный менструальный цикл.
На основании имеющихся в литературе данных регуляция менструального цикла может быть представлена схематически следующим образом. В паравентрикулярной области гипоталамуса начинается секреция ФСГ-релизинг-фактора, которая вызывает секрецию ФСГ гипофиза. Под влиянием ФСГ происходит рост и развитие фолликула. Эстрогены зреющего фолликула стимулируют тоническую секрецию ЛГ на гипоталамическом уровне. Рост фолликула до преовуляторного состояния происходит под влиянием синергетического действия ФСГ и ЛГ. Низкий уровень эстрогенов стимулирует ФСГ, возрастающая продукция эстрогенов подавляет секрецию ФСГ и вместе с небольшим количеством прогестерона вызывает поступление дополнительного количества ЛГ путем стимуляции выделения циклического релизинг-фактора центрами, расположенными в супрахиазматической области. Эта область гипоталамуса получила название биологических часов, которые обусловливают повышение секреции ЛГ перед овуляцией.
Для осуществления овуляции важен этот гормональный толчок, осуществляемый дополнительным выбросом ЛГ гипофиза. После овуляции развивающееся желтое тело секретирует в больших количествах прогестерон. Под влиянием возрастающей секреции прогестерона и понижающейся секреции эстрогенов освобождается пролактин - ингибирующий фактор в гипоталамусе (Pif) - и происходит секреция ЛТГ, которая вместе с ЛГ обеспечивает расцвет желтого тела и его функцию как железы внутренней секреции.
Накопление прогестерона подавляет секрецию ЛГ. Начинается лютеолиз, в котором принимают участие как гипофизарные, так и маточные факторы. Это приводит к гибели желтого тела, что проявляется в крутом снижении уровня прогестерона и эстрогенов, в результате чего наступает менструация.
Пока еще остается не совсем ясным, что ограничивает в естественных условиях длительность функционирования желтого тела. У животных ЛГ, ответственный за образование желтых тел, еще не обеспечивает их функцию. Требуется нервное раздражение в виде акта копуляции, чтобы активизировать функцию желтых тел. Только после спаривания выделяется ЛТГ, обеспечивающий функцию желтого тела.
Можно предположить, что длительность существования желтого тела определяется длительностью действия ЛТГ. Торможение ЛТГ-активности является следствием падения уровня эстрогенов и возрастающего уровня прогестерона. Однако опыты с удалением гипофиза показали, что для поддержания функции желтого тела не требуется непрерывная секреция ЛТГ. Достаточно кратковременного выделения его в период овуляции.
Только при ложной беременности наблюдается длительное выделение лютеотропина.
Опыты с удалением матки показали, что она участвует в системе обратной связи, регулирующей менструальный цикл, оказывая влияние на лютеальную функцию. Удаление матки у морских свинок, кроликов, коров, овец и свиней пролонгирует функцию желтых тел.
Оказалось, что эндометрий обладает лютеотропной активностью, которая и, вызывает инволюцию желтых тел. Для того, чтобы желтые тела подверглись инволюции, достаточно около 1/4 тела матки.
Кроме вышеуказанного «большого круга» механизма регуляции менструального цикла, имеют место и другие взаимоотношения, связанные с прямым действием гормонов гипофиза на соответствующие ядра гипоталамуса, оказывающие влияние на гонадотропную функцию гипофиза. Этот «малый» механизм обратной связи доказывается введением ЛГ гипофиза в гипоталамус. При этом происходит торможение синтеза и выделение ЛГ в гипофизе.
Кроме того, следует учитывать и прямое влияние половых стероидов на гипофиз. Доказательством этого служит реакция гипофиза на кастрацию - появление клеток кастрации. Вместе с тем введение эстрадиола или ткани яичника в гипофиз приводит к регрессии клеток кастрации, в то время как такая же интрагипоталамическая имплантация оказывает в этом плане очень небольшое влияние.
По-видимому, половые стероиды могут влиять как на гипоталамус, так и на гипофиз. Возможно, что гормоны, выделяемые яичником, и, в частности, эстрогены повышают чувствительность гипофиза к релизинг-факторам гипоталамуса. Не исключено, что соответствующие дозы половых стероидов могут по-разному оказывать влияние на гипоталамус и на гипофиз. Так, по данным Kanematsu и Sawyer, действие эстрадиола на секрецию ЛТГ возможно путем торможения Pif, но также и непосредственно на гипофиз in vitro.
Непрерывное выделение больших доз эстрогенов тормозит секрецию гонадотропинов, очевидно, за счет прямого действия на гипофиз, и это прямое тормозное действие больших доз эстрогенов не предотвращается гипоталамическими повреждениями.
Flerko и Bardos доказали, что постоянное действие эстрогенов после поражения передней доли гипоталамуса вызывает достоверное увеличение веса гипофиза и соответствующие значительные цитологические изменения в нем. Вместе с тем у интактных животных, получавших эстрогены, наблюдалась атрофия яичников. При даче эстрогенов животным с поражениями передней доли гипофиза в яичниках наблюдались нормально развитые фолликулы, в эндометрии было выявлено кистозное расширение желёз и карнификация эпителия влагалища.
Эти опыты показывают, что эстрогены действуют на гипофиз двумя путями - прямым и косвенным. Увеличение гипофиза и цитологические изменения в нем могут быть результатом их прямого действия, в то время как функциональные реакции (торможение секреции ФСГ) могут быть опосредованы через гипоталамус.
Таким образом, сложная регуляция менструального цикла осуществляется по принципу механизма обратных связей, которые обеспечивают гомеостаз.
Однако живой организм как биологическая единица находится в состоянии непрерывного взаимодействия с условиями окружающей среды. Приспосабливаясь к изменившимся внешним условиям, организм способен обеспечить также постоянство внутренней среды путем саморегулирования различных физиологических процессов. Влияние нервных центров на функцию половых желез проявляется в эксперименте тем, что шум, свет, холод, контакт с самцом могут изменить гонадотропную функцию гипофиза. Существенное значение в регуляции и трансформации импульсов от ц.н.с.к гипоталамическим центрам приписывалось лимбической системе и ретикулярной формации. Ряд фармакологических препаратов, которые вмешиваются в обмен веществ, так называемых мозговых аминов, влияет также на центральную регуляцию функции гонад. Это показано в опытах с удлинением диэструса крыс под влиянием хлорпромазина и с удлинением цикла у мышей под действием фенотиазина и резерпина. Эти вещества вызывают уменьшение накопления норадреналина и влияют на синтез и выделение релизинг-факторов, уменьшая содержание ЛГ и Pif в гипоталамусе. Изучение действия ряда лекарственных веществ помогает выявлению роли экстрагипоталамических отделов мозга, угнетающих процессы овуляции. Так, адренергические, холинергические вещества, барбитураты и некоторые другие фармакологические препараты способны угнетать овуляцию путем влияния на диэнцефало-гипоталамическую систему. Лимбическая система также играет определенную роль в физиологии яичника. Разрушение этой области приводит к преждевременному половому созреванию и появлению полового цикла у неполовозрелых особей.
Поэтому экстрагипоталамические нервные центры принимают участие в осуществлении репродуктивной деятельности яичников, выступая на гипоталамическом уровне в качестве интеграторов между окружающей средой и деятельностью яичников.
Многие мозговые структуры принимают участие в контроле репродуктивной функции. Факторы, стимулирующие выделение гонадотропинов, поступают в гипофиз через портальные сосуды от гипоталамуса. На этом уровне на механизмы, регулирующие деятельность яичников, наслаивается координирующее действие ц. н. с, которая, как синхронизатор, корригирует репродуктивную функцию с изменениями окружающей среды.
Экспериментальные работы дают возможность предположить вмешательство холинергической цепочки в регуляцию гонадотропной функции. В последнее время считается, что в координации репродуктивной функции принимают участие моноамины. Количество норадреналина, допамина и серотонина в eminentia mediana, которая считается одной из самых важных областей в нервной цепи регуляции цикла, изменяется в зависимости от состояния эндокринной системы животного. Беременность или овариоэктомия увеличивают количество допамина в eminentia mediana.
Ингибиторы моноаминоксидазы или серотонина тормозят овуляцию у неполовозрелого животного, вызванную сывороточным гонадотропином. Известно, что ниамид является ингибитором моноаминоксидазы, которая предотвращает расщепление любых аминов, т. е. повышает их количество в ц. н. с. Если животному ввести ниамид, то оно не овулирует. Но если предварительно блокировать синтез серотонина, наблюдается восстановление овуляции.
Инъекция одного из предшественников серотонина - 5-гидро-кситриптофана - также оказывает тормозящее влияние на овуляцию. Очевидно, что независимо от гипоталамического контроля, осуществляемого факторами высвобождения, более быстрый контроль может быть осуществлен посредством вмешательства моноаминов и нейротропных средств на уровне выхода релизинг-факторов в портальные сосуды. Это не исключает вмешательства и других медиаторов, таких как норадреналин и ацетилхолин, в контроль гонадотропной функции.
Роль моноаминов в регуляции деятельности яичников можно представить себе в виде своего рода шлюза, который способен помочь или помешать проходу релизинг-факторов по портальной системе от гипоталамуса к гипофизу, вследствие чего ЛГ в достаточном для овуляции количестве не выделяется.
А. А. Войткевич считает, что адреноподобные соединения (допамин, норадреналин) оказывают регулирующее влияние на гормонообразовательную функцию гипофиза, поступая в портальную систему.
Fuxe и др. высказывают предположение, что роль релизинг-факторов выполняют медиаторы (катехоламины и другие биологически активные субстанции).
По данным Kobayashi, норадреналин влияет на пролактин-ингибирующий фактор в eminentia mediana.
Таким образом, регуляторный гипофизарно-гипоталамический механизм овуляторной деятельности может подвергнуться тонким и мгновенным изменениям в результате действия медиаторов центральной нервной системы. Координирование этих систем позволяет понять реакции организма, которые наблюдаются в ответ на разнообразные раздражители и вредные агенты окружающей среды, которые подчас обусловливают патологические процессы в деятельности яичников.
Для осуществления овуляторного менструального цикла необходима правильная регуляция гипофизарной деятельности со стороны высших нервных, в первую очередь гипоталамических центров. Гипофизарные центры, ведающие гонадотропной функцией, должны адекватно воспринимать гипоталамические импульсы и соответственно стимулировать деятельность яичников. В свою очередь, циклическая деятельность яичников может протекать при нормальном анатомическом состоянии их и соответствующей реактивности по отношению к гонадотропной стимуляции. Не меньшее значение для осуществления менструального цикла имеет также нормальная анатомия матки, а также определенная реактивность эндометрия по отношению к действию половых гормонов. Нарушения в деятельности каждого из этих звеньев могут привести к разнообразным патологическим процессам, конечным проявлением которых и бывают различные нарушения ритма месячных, изменение интенсивности маточных кровопотерь, нарушение процессов овуляции.
Современные представления о процессах регуляции менструального цикла у женщин сложились на основании серии экспериментальных исследований на животных и клинических наблюдений.
Еще в начале XX века опыты с удалением гипофиза или повреждением его у животных привели к выводам, что нормальная функция половых желез зависит от деятельности этой железы.
Было показано, что циклические изменения, происходящие в яичниках,- развитие фолликулов, овуляция и образование желтого тела - регулируются с помощью гормонов гипофиза, которые были названы гонадотропинами. При этом было доказано, что гонадотропные гормоны гипофиза не оказывают непосредственного действия на матку и влагалище; эффект, оказываемый ими на половые органы, осуществляется через яичники посредством выделения половых гормонов. С получением гонадотропинов в очищенном состоянии удалось изучить их свойства при изолированном действии и в синергизме друг с другом. Стало известно, что циклическая деятельность яичников регулируется тремя гонадотропными гормонами: фолликулостимулирующим, лютеинизирующим и лактотропным.
Вместе с тем была отмечена зависимость деятельности гипофиза от состояния половых желез: удаление яичников или понижение их функции после наступления менопаузы вызывало изменение в гистологической структуре гипофиза и усиление выделения гонадотропинов.
Изучение взаимоотношений между деятельностью гипофиза и половых желез привело к установлению принципа обратной связи или «плюс-минус взаимодействия», который выражался в том, что гормоны, выделяемые гипофизом, оказывают стимулирующее влияние на деятельность половых желез и выработку половых гормонов. В свою очередь половые гормоны, образующиеся в яичниках, тормозят продукцию гонадотропинов.
Результаты серии экспериментальных работ, касающихся экскреции гонадотропных гормонов у животных и человека, а также применение высокоочищенных гонадотропных препаратов позволили определить функции каждого из гонадотропинов, выделяемых гипофизом.
Так, по современным представлениям, фолликулостимулирующий гормон гипофиза - ФСГ (FSH) - стимулирует рост и созревание фолликулов в яичнике. Однако для разрыва фолликула и овуляции необходимо синергетическое действие ФСГ и ЛГ (лютеинизирующего гормона).
Лютеинизирующий гормон гипофиза - ЛГ (LH) - стимулирует интерстициальные клетки яичников к образованию эстрогенов и секреции прогестерона. Действие ЛГ осуществляется при условии достаточного развития фолликула. ФСГ и ЛГ при совместном действии стимулируют овуляцию и образование желтого тела.
Преовуляторный рост фолликулов и продукция эстрогенов происходят при воздействии как ФСГ, так и ЛГ, в то время как секреция прогестерона желтым телом - преимущественно под влиянием ЛГ и, возможно, лактотропного гормона.
Лактотропный гормон или пролактин (ЛТГ - LTH) стимулирует развитие молочных желез, обладает лактотропным эффектом и оказывает действие в отношении поддержания функции желтого тела.
Еще в 40-х годах прошлого столетия возникло предположение, что регуляция репродуктивной функции половых желез осуществляется не только гипофизом, но и вышестоящими нервными центрами головного мозга.
Однако сначала оставалось не ясным, как регулируется функция гипофиза - гуморальным или нейрогенным путем. Серия опытов, связанная с перерезкой ножки гипофиза и его пересадкой, пролила свет и на этот вопрос. Так, в опытах Harris было показано, что у гипофизэктомированных крыс репродуктивная способность довольно быстро восстанавливалась, если удаленный гипофиз помещался на свое место. Если же между гипофизом и гипоталамусом создавалось препятствие (в виде серебряной бумажки) или если гипофиз пересаживался в отдаленный от гипоталамуса участок (под височную кость, в почку), - отмечалось нарушение регуляции деятельности яичников. При пересадке гипофиза в районы, близкие от гипоталамуса, в срединное возвышение или после ретрансплантации его из почки в eminentia mediana наблюдалось восстановление нормальной циклической деятельности яичников.
Эти исследования дали основание считать, что через портальные сосуды из центральной нервной системы, и, в частности, из гипоталамической области в гипофиз, передаются какие-то вещества, которые необходимы для его нормальной функции.
Между гипофизом и гипоталамусом (серым бугром) существует особая сосудистая связь, которая впервые описана Рора и Fielding. Портальные сосуды проходят в ножке гипофиза от гипоталамуса к гипофизу.
В опытах Greep было показано, что портальные сосуды гипофиза осуществляют непосредственную связь pars distalis с гипоталамусом.
В серии экспериментальных работ, связанных с разрушением и стимуляцией определенных областей гипоталамуса, было доказано, что различные функции гипофиза, связанные с секрецией ФСГ, ЛГ, ЛТГ и тиреотропного гормона (ТТГ), контролируются веществами, выделяющимися в портальные сосуды гипофиза. Эти вещества были названы факторами высвобождения - releasing factors. В некоторых работах были получены раздельно факторы высвобождения ФСГ и ЛГ. Путем инфузии этих экстрактов непосредственно в гипофиз удавалось вызвать овуляцию. Эти экстракты повышали уровень ЛГ в плазме у многих подопытных животных, что свидетельствовало о том, что они содержат вещества, стимулирующие выделение гонадотропинов.
Опыты с поражением отдельных областей ядер гипоталамуса позволили выяснить локализацию отделов, регулирующих гонадотропную функцию. При поражении переднегипоталамического отдела наблюдалось усиленное выделение ФСГ без эструса у хорьков и у неполовозрелых крыс.
Повреждения переднего гипоталамуса (сразу за оптической хиазмой, под паравентрикулярным ядром), в вентромедиальном гипоталамическом ядре, блокировали овуляцию и приводили к состоянию постоянного эструса у крыс. Повреждение тракта лактирующих крыс блокирует секрецию молока. Такие же данные были получены и при хронических раздражениях электрическим током. Так, Shikado в эксперименте на кроликах показано, что хроническое раздражение электрическим током латеральных гипоталамических ядер способствует расцвету искусственного желтого тела и вызывает активную лактацию. Аналогичное раздражение вентромедиальных ядер (симпатическая зона) вызывает прекращение указанных явлений. Все эти опыты подтверждают гипоталамический контроль за овуляцией.
Разрушение гипоталамуса в области срединного возвышения приводило к резкому увеличению продукции ЛТГ. Это показывает, что гипоталамус оказывает тормозящее влияние на выделение этого гормона.
Длительное введение аминазина и резерпина вызывает снижение содержания ФСГ и ЛГ в гипофизе, но приводит к увеличению выделения ЛТГ, усиление выделения которого, в свою очередь, угнетает продукцию ФСГ. Поэтому при увеличении продукции ЛТГ, например при лактации, угнетается выделение ФСГ - прекращается половой цикл и развитие фолликулов.
Так, путем стимуляции и повреждения, а также применением различных лекарственных средств (ганглиолитиков) удалось установить, что гипоталамус является фокусным центром в ц. н. с, регулирующим овуляторную деятельность яичников.
Было доказано, что постоянная или тоническая регуляция секреции ФСГ и ЛГ расположена в области аркуатных и вентромедиальных ядер гипоталамуса. Эта перманентная секреция, достаточная для созревания фолликулов и выделения эстрогенов, не способна вызывать овуляцию. Для обеспечения последней необходим быстрый дополнительный выброс ЛГ, который стимулируется ЛГ-релизинг-фактором, центры которого расположены в преоптической (супрахиазматической) области. Gorski и Wagner считают преоптическую область овуляторным центром.
При осуществлении полового цикла яичники не являются пассивным объектом воздействия гипофизарных гормонов. Половые гормоны, вырабатываемые яичниками, в порядке обратной связи воздействуют в свою очередь на гипоталамус и гипофиз. Поэтому процессы, связанные с репродуктивной деятельностью яичников, осуществляются по принципу саморегуляции, благодаря механизму обратных связей.
До недавнего времени считалось, что влияние половых стероидов на гонадотропную функцию гипофиза осуществляется прямым действием на гипофиз. Однако экспериментальные данные показали, что механизм действия половых стероидов гораздо сложнее: он осуществляется с помощью нейрогенных путей, расположенных в гипоталамусе и связанных с ним областях ц. н. с..
По современным представлениям, функция гонад регулируется посредством трех механизмов.
Первый этап взаимодействия между яичником, гипоталамусом и гипофизом, так называемый большой круг в механизме регулирования менструального цикла, зависит от изменения уровня половых стероидов во время цикла.
На основании данных, полученных при определении экскреции гонадотропинов, эстрогенов и прегнандиола в течение нормального менструального цикла, можно отметить следующую взаимозависимость гормонов гипофиза с половыми стероидами: в течение фолликулиновой фазы цикла выделение суммарных гонадотропинов увеличивается. Наиболее выраженное повышение наблюдается в середине цикла перед овуляцией.
Выделение ФСГ повышается непрерывно в течение фолликулиновой фазы цикла с пиком в преовуляторный период. Секреция ЛГ гипофиза также резко увеличивается в преовуляторный период. В течение фолликулиновой фазы цикла экскреция эстрогенов непрерывно повышается. Эстрогенный пик в середине менструального цикла предшествует увеличению количества суммарных гонадотропинов. Секреция прогестерона наиболее высока в лютеиновую фазу цикла, однако в фолликулиновую фазу наблюдается характерное повышение выделения прегнандиола, которое некоторые авторы считают необходимым для преовуляторного циклического выброса ЛГ гипофиза.
Knobil проводил исследование прегнандиола в течение цикла у обезьян и сравнивал эти данные с состоянием яичников (путем лапаротомии). Начало подъема уровня прогестерона, по данным автора, наблюдается за 3 дня до овуляции.
С. X. Хакимова находит, что после наступления овуляции выделение эстрогенов начинает понижаться, а уровень экскреции прегнандиола - повышаться. Наиболее низкие величины экскреции эстрогенов наблюдаются перед менструацией. Повышение содержания прогестерона при понижающей секреции эстрогенов, по-видимому, необходимо для поддержания функции желтого тела.
Таким образом, механизм овуляторного цикла складывается из ряда последовательных циклических изменений уровней половых и соответствующих гонадотропных гормонов.
Первичным звеном в механизме начала овуляторного цикла является повышение уровня ФСГ гипофиза, который зависит от стимуляции со стороны ФСГ-релизинг-фактора гипоталамуса. Вторичным звеном в этом механизме является торможение ФСГ гипофиза высоким уровнем эстрогенов. Это подтверждается данными Fukushima и др., которые показали, что при максимальном уровне экскреции эстрогенов наблюдается минимальный уровень выделения ФСГ. Однако одни эстрогены не способны стимулировать гипоталамические центры к выделению ЛГ гипофизом. И. А. Эскин указал на стимулирующее действие малых доз прогестерона на высвобождение ЛГ гипофиза. По-видимому, для стимуляции циклического выброса ЛГ из гипофиза и для сенсибилизации ЛГ-релизинг-факторов гипоталамуса необходимо действие возрастающих доз эстрогенов совместно с небольшими дозами прогестерона.
Имеется и другая точка зрения, согласно которой резкое снижение антигонадотропного фактора в середине цикла может иметь значение для наступления овуляции.
Высокие уровни Л Г стимули-руют секрецию прогестерона, в свою очередь возрастающие уровни секреции прогестерона подавляют лютеинизирующую функцию гипофиза. Торможение Л Г, которое происходит под влиянием прогестерона, завершает один цикл. Но этот же механизм должен запускать новый цикл, т. е. новую волну повышения фолликулостимулирующей функции гипофиза.
Таким образом, очевидно, что снижающийся уровень эстрогенов, который наблюдается в конце менструального цикла, и повышающийся уровень прогестерона стимулируют ФСГ-релизинг-фактор гипоталамуса и дают толчок для начала нового цикла. Вот почему в конце старого цикла или в начале нового имеется подъем ФСГ гипофиза и вновь начинаются процессы, обусловливающие овуляторный менструальный цикл.
На основании имеющихся в литературе данных регуляция менструального цикла может быть представлена схематически следующим образом. В паравентрикулярной области гипоталамуса начинается секреция ФСГ-релизинг-фактора, которая вызывает секрецию ФСГ гипофиза. Под влиянием ФСГ происходит рост и развитие фолликула. Эстрогены зреющего фолликула стимулируют тоническую секрецию ЛГ на гипоталамическом уровне. Рост фолликула до преовуляторного состояния происходит под влиянием синергетического действия ФСГ и ЛГ. Низкий уровень эстрогенов стимулирует ФСГ, возрастающая продукция эстрогенов подавляет секрецию ФСГ и вместе с небольшим количеством прогестерона вызывает поступление дополнительного количества ЛГ путем стимуляции выделения циклического релизинг-фактора центрами, расположенными в супрахиазматической области. Эта область гипоталамуса получила название биологических часов, которые обусловливают повышение секреции ЛГ перед овуляцией.
Для осуществления овуляции важен этот гормональный толчок, осуществляемый дополнительным выбросом ЛГ гипофиза. После овуляции развивающееся желтое тело секретирует в больших количествах прогестерон. Под влиянием возрастающей секреции прогестерона и понижающейся секреции эстрогенов освобождается пролактин - ингибирующий фактор в гипоталамусе (Pif) - и происходит секреция ЛТГ, которая вместе с ЛГ обеспечивает расцвет желтого тела и его функцию как железы внутренней секреции.
Накопление прогестерона подавляет секрецию ЛГ. Начинается лютеолиз, в котором принимают участие как гипофизарные, так и маточные факторы. Это приводит к гибели желтого тела, что проявляется в крутом снижении уровня прогестерона и эстрогенов, в результате чего наступает менструация.
Пока еще остается не совсем ясным, что ограничивает в естественных условиях длительность функционирования желтого тела. У животных ЛГ, ответственный за образование желтых тел, еще не обеспечивает их функцию. Требуется нервное раздражение в виде акта копуляции, чтобы активизировать функцию желтых тел. Только после спаривания выделяется ЛТГ, обеспечивающий функцию желтого тела.
Можно предположить, что длительность существования желтого тела определяется длительностью действия ЛТГ. Торможение ЛТГ-активности является следствием падения уровня эстрогенов и возрастающего уровня прогестерона. Однако опыты с удалением гипофиза показали, что для поддержания функции желтого тела не требуется непрерывная секреция ЛТГ. Достаточно кратковременного выделения его в период овуляции.
Только при ложной беременности наблюдается длительное выделение лютеотропина.
Опыты с удалением матки показали, что она участвует в системе обратной связи, регулирующей менструальный цикл, оказывая влияние на лютеальную функцию. Удаление матки у морских свинок, кроликов, коров, овец и свиней пролонгирует функцию желтых тел.
Оказалось, что эндометрий обладает лютеотропной активностью, которая и, вызывает инволюцию желтых тел. Для того, чтобы желтые тела подверглись инволюции, достаточно около 1/4 тела матки.
Кроме вышеуказанного «большого круга» механизма регуляции менструального цикла, имеют место и другие взаимоотношения, связанные с прямым действием гормонов гипофиза на соответствующие ядра гипоталамуса, оказывающие влияние на гонадотропную функцию гипофиза. Этот «малый» механизм обратной связи доказывается введением ЛГ гипофиза в гипоталамус. При этом происходит торможение синтеза и выделение ЛГ в гипофизе.
Кроме того, следует учитывать и прямое влияние половых стероидов на гипофиз. Доказательством этого служит реакция гипофиза на кастрацию - появление клеток кастрации. Вместе с тем введение эстрадиола или ткани яичника в гипофиз приводит к регрессии клеток кастрации, в то время как такая же интрагипоталамическая имплантация оказывает в этом плане очень небольшое влияние.
По-видимому, половые стероиды могут влиять как на гипоталамус, так и на гипофиз. Возможно, что гормоны, выделяемые яичником, и, в частности, эстрогены повышают чувствительность гипофиза к релизинг-факторам гипоталамуса. Не исключено, что соответствующие дозы половых стероидов могут по-разному оказывать влияние на гипоталамус и на гипофиз. Так, по данным Kanematsu и Sawyer, действие эстрадиола на секрецию ЛТГ возможно путем торможения Pif, но также и непосредственно на гипофиз in vitro.
Непрерывное выделение больших доз эстрогенов тормозит секрецию гонадотропинов, очевидно, за счет прямого действия на гипофиз, и это прямое тормозное действие больших доз эстрогенов не предотвращается гипоталамическими повреждениями.
Flerko и Bardos доказали, что постоянное действие эстрогенов после поражения передней доли гипоталамуса вызывает достоверное увеличение веса гипофиза и соответствующие значительные цитологические изменения в нем. Вместе с тем у интактных животных, получавших эстрогены, наблюдалась атрофия яичников. При даче эстрогенов животным с поражениями передней доли гипофиза в яичниках наблюдались нормально развитые фолликулы, в эндометрии было выявлено кистозное расширение желёз и карнификация эпителия влагалища.
Эти опыты показывают, что эстрогены действуют на гипофиз двумя путями - прямым и косвенным. Увеличение гипофиза и цитологические изменения в нем могут быть результатом их прямого действия, в то время как функциональные реакции (торможение секреции ФСГ) могут быть опосредованы через гипоталамус.
Таким образом, сложная регуляция менструального цикла осуществляется по принципу механизма обратных связей, которые обеспечивают гомеостаз.
Однако живой организм как биологическая единица находится в состоянии непрерывного взаимодействия с условиями окружающей среды. Приспосабливаясь к изменившимся внешним условиям, организм способен обеспечить также постоянство внутренней среды путем саморегулирования различных физиологических процессов. Влияние нервных центров на функцию половых желез проявляется в эксперименте тем, что шум, свет, холод, контакт с самцом могут изменить гонадотропную функцию гипофиза. Существенное значение в регуляции и трансформации импульсов от ц.н.с.к гипоталамическим центрам приписывалось лимбической системе и ретикулярной формации. Ряд фармакологических препаратов, которые вмешиваются в обмен веществ, так называемых мозговых аминов, влияет также на центральную регуляцию функции гонад. Это показано в опытах с удлинением диэструса крыс под влиянием хлорпромазина и с удлинением цикла у мышей под действием фенотиазина и резерпина. Эти вещества вызывают уменьшение накопления норадреналина и влияют на синтез и выделение релизинг-факторов, уменьшая содержание ЛГ и Pif в гипоталамусе. Изучение действия ряда лекарственных веществ помогает выявлению роли экстрагипоталамических отделов мозга, угнетающих процессы овуляции. Так, адренергические, холинергические вещества, барбитураты и некоторые другие фармакологические препараты способны угнетать овуляцию путем влияния на диэнцефало-гипоталамическую систему. Лимбическая система также играет определенную роль в физиологии яичника. Разрушение этой области приводит к преждевременному половому созреванию и появлению полового цикла у неполовозрелых особей.
Поэтому экстрагипоталамические нервные центры принимают участие в осуществлении репродуктивной деятельности яичников, выступая на гипоталамическом уровне в качестве интеграторов между окружающей средой и деятельностью яичников.
Многие мозговые структуры принимают участие в контроле репродуктивной функции. Факторы, стимулирующие выделение гонадотропинов, поступают в гипофиз через портальные сосуды от гипоталамуса. На этом уровне на механизмы, регулирующие деятельность яичников, наслаивается координирующее действие ц. н. с, которая, как синхронизатор, корригирует репродуктивную функцию с изменениями окружающей среды.
Экспериментальные работы дают возможность предположить вмешательство холинергической цепочки в регуляцию гонадотропной функции. В последнее время считается, что в координации репродуктивной функции принимают участие моноамины. Количество норадреналина, допамина и серотонина в eminentia mediana, которая считается одной из самых важных областей в нервной цепи регуляции цикла, изменяется в зависимости от состояния эндокринной системы животного. Беременность или овариоэктомия увеличивают количество допамина в eminentia mediana.
Ингибиторы моноаминоксидазы или серотонина тормозят овуляцию у неполовозрелого животного, вызванную сывороточным гонадотропином. Известно, что ниамид является ингибитором моноаминоксидазы, которая предотвращает расщепление любых аминов, т. е. повышает их количество в ц. н. с. Если животному ввести ниамид, то оно не овулирует. Но если предварительно блокировать синтез серотонина, наблюдается восстановление овуляции.
Инъекция одного из предшественников серотонина - 5-гидро-кситриптофана - также оказывает тормозящее влияние на овуляцию. Очевидно, что независимо от гипоталамического контроля, осуществляемого факторами высвобождения, более быстрый контроль может быть осуществлен посредством вмешательства моноаминов и нейротропных средств на уровне выхода релизинг-факторов в портальные сосуды. Это не исключает вмешательства и других медиаторов, таких как норадреналин и ацетилхолин, в контроль гонадотропной функции.
Роль моноаминов в регуляции деятельности яичников можно представить себе в виде своего рода шлюза, который способен помочь или помешать проходу релизинг-факторов по портальной системе от гипоталамуса к гипофизу, вследствие чего ЛГ в достаточном для овуляции количестве не выделяется.
А. А. Войткевич считает, что адреноподобные соединения (допамин, норадреналин) оказывают регулирующее влияние на гормонообразовательную функцию гипофиза, поступая в портальную систему.
Fuxe и др. высказывают предположение, что роль релизинг-факторов выполняют медиаторы (катехоламины и другие биологически активные субстанции).
По данным Kobayashi, норадреналин влияет на пролактин-ингибирующий фактор в eminentia mediana.
Таким образом, регуляторный гипофизарно-гипоталамический механизм овуляторной деятельности может подвергнуться тонким и мгновенным изменениям в результате действия медиаторов центральной нервной системы. Координирование этих систем позволяет понять реакции организма, которые наблюдаются в ответ на разнообразные раздражители и вредные агенты окружающей среды, которые подчас обусловливают патологические процессы в деятельности яичников.