Токсическая гепатопатия у детей, симптомы и лечение
Токсические гепатопатии у детей представляются относительно редкими, если судить по малому числу больных, которым этот диагноз ставился в конце их пребывания в отделении детской гепатологии Больничного центра Бисетр: только у 4 из 3715 детей. Эти цифры, конечно, уменьшают важность проблемы; они объясняются тем, что обычно доброкачественные поражения печени или не диагностируются, или не госпитализируются и тем более не направляются в специализированные учреждения. Острые тяжелые интоксикации, при которых доминирует неврологическая или кардиореспираторная симптоматика, наоборот, сразу госпитализируются в отделение реанимации, где возможные нарушения функций печени, естественно, отходят на второй план или представляют трудности для анализа вследствие сосуществования циркуляторных нарушений. Случайные интоксикации, вызывающие тяжелый некроз печени (например, отравление бледной поганкой), также сразу направляются в отделения интенсивной терапии.
Если справедливо, что систематические поиски токсического (медикаментозного) происхождения обычного гепатита у детей приводит к распознаванию большего числа случаев, все же это число остается ниже, чем у взрослых, у которых оно достигает 7% случаев в некоторых сериях. Тот факт, что некоторые токсические гепатопатии, описанные у взрослых, отсутствуют у детей, может быть связан не только с неупотреблением некоторых препаратов в детском возрасте, но, возможно, также с меньшей ранимостью печени в том возрасте, когда отсутствует вмешательство других повреждающих факторов, а именно алкоголизма. Однако отсутствие соответствующих статистических данных делает эту гипотезу очень хрупкой, и до получения доказательств противного следует рассматривать любой препарат, вызывающий токсические поражения печени у взрослых, как потенциально токсический для детей.
Типы и механизмы. Обычно противопоставляют два главных типа токсических гепатопатии, соответствующих двум группам химических веществ.
«Предсказуемые» гепатопатии обычно связаны со случайным потреблением токсических веществ промышленного или растительного происхождения. Они могут быть воспроизведены у всех индивидуумов, у которых всегда вызывают одни и те же поражения. Возникают они обычно при однократном воздействии и после короткого и постоянного у всех скрытого периода. Отмечается зависимость от токсической дозы, которая, однако, может быть минимальной, например для четыреххлористого углерода.
«Непредсказуемые» гепатопатии, преимущественно медикаментозного происхождения, развиваются только у малого числа лиц, подвергшихся этому воздействию. Они выявляются после скрытого периода очень различной продолжительности, и полученная доза обычно не чрезмерная. Их объясняют или «аллергическим» механизмом, или индивидуальными особенностями метаболизма, генетически обусловленными и (или) индуцированными другими лекарственными веществами.
Это разделение не охватывает всех ситуаций. В действительности механизмы токсичности так же различны, как и сами вещества, и те из них, которые сейчас доступны нашему пониманию, могут быть схематизированы только в соответствии с несколькими привилегированными моделями, использующими некоторые фундаментальные факторы. Подробнее в статье Клинические синдромы гепатопатии
Экстра- и интрагепатоцитарный транспорт токсических веществ. Некоторые вещества поступают в гепатоциты только в том случае, если их концентрация в плазме превышает связывающие возможности плазменных белков. Это имеет место, например, в отношении фуросемида, который в высокой дозе вызывает тяжелые некрозы печени у крыс. Другие соединения захватываются клетками, перемещаясь благодаря транспортным внутригепатоцитарным белкам; в частности, этим объясняются особенности взаимодействия многих веществ с метаболизмом билирубина. Выделение вещества с желчью может, кроме того, привести к образованию внутри канальцев нерастворимых комплексов, могущих вызвать холестаз. Такой механизм имеется у хлорпромазина, способного выпадать в осадок с определенными солями и белками, содержащимися в желчи.
Биотрансформация токсических веществ в печеночных клетках. Большинство чужеродных химических соединений претерпевает в гепатоцитах окислительную биотрансформацию, предназначенную для образования водорастворимых метаболитов, легко элиминируемых через почки или с желчью. Основными этапами этой трансформации являются гидроксидация, затем связывание с глюкуроновой или серной кислотой, или с глютатионом. Эти реакции происходят в эндоплазматическом ретикулуме под влиянием системы цитохрома. Каждый индивидуум обладает запасом ферментов, который генетически обусловлен, но может изменяться под влиянием различных факторов, таких, как возраст, состояние васкуляризации печени, и особенно вследствие ферментативной индукции, связанной с назначением других лекарственных веществ.
Важно знать, что токсический эффект не всегда обусловлен лекарственным веществом как таковым, ибо, в процессе его биотрансформации могут образоваться более реактивные метаболиты, которые будут непосредственно вызывать поражения печеночных клеток. Так, например, токсичность ацетаминофена, вызывающего в больших дозах тяжелые некрозы печени, связана с одним из его алкилирующих метаболитов. Этот последний может быть, однако, «нейтрализован» при связывании с глютатионом, так что токсическое действие появится только при превышении определенного порога уменьшения глютатиона в печени, пропорционально абсорбированной дозе токсического вещества.
Другой существенный аспект в понимании токсичности касается способности вещества вводить свой собственный метаболизм. Этот феномен может действовать в двух направлениях. Так, «метаболическая адаптация» может объяснить транзиторный характер гепатотоксических реакций, часто отмечаемых при начале лечения некоторыми медикаментами. Напротив, повторные воздействия вещества, токсичность которого связана с одним из его метаболитов, может объяснить повторение и усиление реакций со стороны печени после каждого воздействия.
Физико-химические нарушения макромолекул мембраны. Четыреххлористый углерод служил моделью теории, объясняющей гибель гепатоцита прямым влиянием токсического метаболита на мембраны органелл, жизненно важных для клетки: после дегалогенизации четыреххлористого углерода радикалы фиксируются на свободных радикалах липопротеинов эндоплазматического ретикулума, вызывая аутокаталитическую липопероксидацию. Преобладание некроза в центре долек является отражением особенно активного участия этой зоны в метаболизме многих экзогенных химических соединений. Сходный механизм токсичности предполагается в отношении диметилнитрозамина, цетаминофена, фуросемида.
В действительности очень трудно установить, какие метаболические и ультраструктурные изменения, интенсивные, сложные и летальные, являются первичными и какие - только следствиями. Другие токсины, как алкоголь, не соответствуют этой модели, которая не может, вероятно, служить основой унитарной теории.
Аллергия. Роль аллергического фактора, вероятно, должна устанавливаться реже, чем это обычно производится, учитывая в особенности, что «индивидуальная чувствительность» к токсическому веществу может быть следствием особенности метаболизма, генетической и (или) индуцированной. Анафилактический механизм может быть установлен только при наличии следующих условий: 1) если патология проявилась у очень малого числа лиц, подвергшихся воздействию данного фактора (менее 1%); 2) после достаточно длительного промежутка времени или после повторного контакта; 3) если имеются другие проявления аллергического характера (лихорадка, артралгии, сыпь, эозинофилия); 4) если клинические проявления могут быть воспроизведены после повторного назначения минимальной дозы вещества. Точный механизм таких проявлений остается неизвестным. Возможно, что действительное различие между «метаболическим» и «аллергическим» патогенезом отсутствует: очень реактивный метаболит, связанный с необычной биотрансформацией токсического вещества у некоторых лиц, может соединиться с макромолекулами и трансформировать их в антигены, способные вызвать реакцию гиперчувствительности.
Симптомы гепатопатии. Установление токсического происхождения гепатопатии нетрудно при наличии суммы следующих условий: 1) гепатотоксичность абсорбированного вещества известна; 2) клинические и параклинические признаки болезни соответствуют описанным; 3) гепатопатии не прогрессирует после устранения данного вещества; 4) вирусоиммунологические тесты, характерные для гепатита, отрицательны. Ситуация становится много более сложной, если эти условия не выполнены и, особенно, если подозреваемое вещество не известно как гепатотоксическое.
Аргументы, позволяющие предполагать возможную роль медикамента, очень неравнозначны: сроки появления болезни по отношению к началу лечения, так же как полученная доза, чрезвычайно вариабельны; наличие признаков анафилаксии (лихорадка, сыпь, артралгии, эозинофилия) весьма характерно, но оно редко и неспецифично для медикаментозной аллергии, наоборот, если гепатопатии сочетается с признаками поражения системы крови, то вероятность иммунологического механизма увеличивается; тесты определения сенсибилизации лимфоцитов к данному веществу не надежны, давая отклонения в ту и другую сторону; клиническая и лабораторная характеристика гепатита не имеют решающего значения.
Гистологическое исследование. Гистологические аргументы имеют реальное значение, хотя ни один из них, взятый изолированно, не является специфичным. Наиболее характерные признаки следующие: 1) выраженный некроз, непропорциональный хорошему общему состоянию, с нерезким лабораторно определяемым цитолизом; зато центролобулярный характер некроза, резко обозначенный при некоторых интоксикациях (четыреххлористый углерод, хлороформ, тринитротолуол), очень непостоянный: он локализуется по периферии дольки при отравлении желтым фосфором или сульфатом железа; в средней части при гепатопатии, вызванной танином, и в различных местах - при отравлении галотаном; 2) заметный стеатоз в остром периоде гепатита, это - хороший аргумент в пользу его токсического происхождения, так как стеатоз совсем не характерен для вирусного гепатита; 3) обнаружение гранулемы при отсутствии другой очевидной причины; 4) обнаружение воспалительного эозинофильного инфильтрата при отсутствии паразитарной инвазии, помня, однако, что оно возможно иногда и при вирусном гепатите; 5) перипортальный характер задержки желчи, выявляемый в начале развития болезни; 6) поражения желчных канальцев, аналогичные тем, которые встречаются при холестазах внепеченочного происхождения, свидетельствуют в пользу токсической этиологии, если только исключены поражения внепеченочных желчных путей.
Пробные провокационные тесты. Провокационный тест сам по себе способен дать почти решающее доказательство. Учитывая сопряженные с этим этические трудности, показания к нему необходимо устанавливать очень строго. Его проведение может быть оправдано при следующих условиях: 1) гепатит легкой степени тяжести, без признаков некроза; минимум риска представляет картина чистого холестаза; 2) полная обратимость гепатита после отмены медикамента; 3) данный медикамент необходим для лечения заболевания ребенка и не может быть заменен никаким препаратом другой фармакологической группы; 4) подозреваемое токсическое вещество настолько распространено, что новый контакт при отсутствии специальной защиты представляется неизбежным; 5) при проведении теста нужно использовать четвертую часть абсорбированной ранее дозы и в той же лекарственной форме.
Тактика лечения гепатопатии. Лечение должно отвечать ряду требований. При картине тяжелого некротического гепатита терапевтические мероприятия должны быть теми же, что и при молниеносном гепатите вирусного происхождения. К ним добавляются процедуры, способные обеспечить наиболее быстрое очищение организма от яда. Возможность этого очищения зависит от строения вещества, способа его действия, его способности к фиксации на некоторых субстратах, его способа элиминации. Возможность фармакологического удаления токсической субстанции из печени и ее фиксации на каком-либо субстрате, к которому она имеет самое большое сродство, представляется довольно иллюзорной. Роль реаниматора в этом отношении ограничивается попыткой перехватить и удалить максимум токсического вещества, еще находящегося вне печени: обменное переливание крови, форсированный диурез, почечный диализ или, пока еще экспериментальное, использование комплексонов. Указанные меры применяются в зависимости от клинической ситуации и фармакологических свойств токсического вещества. Некоторые случаи благоприятствуют особым терапевтическим мероприятиям: так, цистамин и другие «глютатионо-подобные» вещества (глютатион при парентеральном введении не проникает в печеночные клетки) позволяют успешно лечить отравления ацетомифеном (парацетамолом). Этот пример иллюстрирует необходимость хорошего знания биотрансформации токсических веществ для проведения любой рациональной терапии.
При наличии картины доброкачественной гепатопатии встает вопрос об уместности отмены медикамента в случае его продолжительного применения. Чаще всего это представляется необходимым, однако в некоторых случаях требуется обсуждение, если ожидаемый терапевтический эффект от медикамента необходим и не может быть заменен. В таком случае нужно иметь в виду, что некоторые медикаменты сами способны индуцировать ферментативную систему, способную их дезинтоксицировать, и что печеночная реакция, наблюдаемая в начале лечения, может быть транзиторной. Требуется некоторый перерыв в лечении для лучшей оценки ситуации. С другой стороны, учитывая связь токсичности многих медикаментов с индивидуальными особенностями их метаболизма, может быть просто необходимо уменьшение дозы для ее адаптации к больному. Нужно также быть уверенным, что доза ниже токсической дает искомый терапевтический эффект, что не всегда наблюдается, так как между метаболитами терапевтическими и метаболитами токсическими не всегда имеется идентичность. При этом необходимо основываться на фармакологии вещества, если она достаточно изучена. Наконец, токсичность одного медикамента может иногда потенцироваться действием другого при вполне правильном назначении; эту возможность следует учитывать, чтобы избежать повторной интоксикации.
Профилактика гепотопатии. Проблема профилактики касается детей, уже страдающих острой или хронической гепатопатией. В этих случаях следует знать, какие меры предосторожности необходимо принимать в отношении назначения медикамента. Клиницист должен эти вопросы решать индивидуально. Можно схематически различать два варианта.
1. Медикамент, назначение которого представляется необходимым, неизвестен как гепатотоксическое вещество. В этом случае следует иметь в виду, что только массивная потеря функционирующей массы печени в связи с гепатопатией способна изменить метаболизм медикамента. Поэтому, если медикамент в его первоначальной структуре является терапевтически активным, следует во избежание развития печеночной недостаточности, учитывая гепатотропность препарата и возможность его кумуляции, уменьшить дозу. Наоборот, если же первоначальная структура лекарственного вещества должна трансформироваться, чтобы стать терапевтически активной, уменьшение дозы может ликвидировать эффект медикамента; поэтому увеличение дозы препарата в начальный период лечения может быть, во всяком случае теоретически, оправданным.
2. Медикамент потенциально гепатотоксический, но «непредсказуемым» образом. В таком случае следует, очевидно, отказаться от его употребления, особенно если его потенциальная гепатотоксичность выражается в нарушениях, аналогичных уже имеющимся. Если медикамент представляется необходимым и незаменимым, нужно иметь в виду несколько вариантов: если гепатотоксичность лекарственного вещества (например, тетрациклин) связана с его первоначальной структурой и зависит от дозы, требуется очень большая осторожность в дозировке. Если потенциальная гепатотоксичность связана с редкой биотрансформацией в токсический метаболит или с «аллергическим» механизмом, нет никакого теоретического основания полагать, что предшествующая гепатопатии увеличивает риск токсичности медикамента.
Были предложены многочисленные тесты в попытках предвидеть реакцию индивидуума на медикаменты. Некоторые из них направлены на определение продолжительности «полураспада» медикамента, метаболизм которого «идеальный», как, например, барбамила. Он полностью абсорбируется, полностью метаболизируется печенью и выделяется только с мочой. В другом случае имеется большая простота изучения медикамента, например антипирина, который может быть введен без опасений в высоких дозах и поэтому легко дозируется.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Алажилль Одьевр
Если справедливо, что систематические поиски токсического (медикаментозного) происхождения обычного гепатита у детей приводит к распознаванию большего числа случаев, все же это число остается ниже, чем у взрослых, у которых оно достигает 7% случаев в некоторых сериях. Тот факт, что некоторые токсические гепатопатии, описанные у взрослых, отсутствуют у детей, может быть связан не только с неупотреблением некоторых препаратов в детском возрасте, но, возможно, также с меньшей ранимостью печени в том возрасте, когда отсутствует вмешательство других повреждающих факторов, а именно алкоголизма. Однако отсутствие соответствующих статистических данных делает эту гипотезу очень хрупкой, и до получения доказательств противного следует рассматривать любой препарат, вызывающий токсические поражения печени у взрослых, как потенциально токсический для детей.
Типы и механизмы. Обычно противопоставляют два главных типа токсических гепатопатии, соответствующих двум группам химических веществ.
«Предсказуемые» гепатопатии обычно связаны со случайным потреблением токсических веществ промышленного или растительного происхождения. Они могут быть воспроизведены у всех индивидуумов, у которых всегда вызывают одни и те же поражения. Возникают они обычно при однократном воздействии и после короткого и постоянного у всех скрытого периода. Отмечается зависимость от токсической дозы, которая, однако, может быть минимальной, например для четыреххлористого углерода.
«Непредсказуемые» гепатопатии, преимущественно медикаментозного происхождения, развиваются только у малого числа лиц, подвергшихся этому воздействию. Они выявляются после скрытого периода очень различной продолжительности, и полученная доза обычно не чрезмерная. Их объясняют или «аллергическим» механизмом, или индивидуальными особенностями метаболизма, генетически обусловленными и (или) индуцированными другими лекарственными веществами.
Это разделение не охватывает всех ситуаций. В действительности механизмы токсичности так же различны, как и сами вещества, и те из них, которые сейчас доступны нашему пониманию, могут быть схематизированы только в соответствии с несколькими привилегированными моделями, использующими некоторые фундаментальные факторы. Подробнее в статье Клинические синдромы гепатопатии
Экстра- и интрагепатоцитарный транспорт токсических веществ. Некоторые вещества поступают в гепатоциты только в том случае, если их концентрация в плазме превышает связывающие возможности плазменных белков. Это имеет место, например, в отношении фуросемида, который в высокой дозе вызывает тяжелые некрозы печени у крыс. Другие соединения захватываются клетками, перемещаясь благодаря транспортным внутригепатоцитарным белкам; в частности, этим объясняются особенности взаимодействия многих веществ с метаболизмом билирубина. Выделение вещества с желчью может, кроме того, привести к образованию внутри канальцев нерастворимых комплексов, могущих вызвать холестаз. Такой механизм имеется у хлорпромазина, способного выпадать в осадок с определенными солями и белками, содержащимися в желчи.
Биотрансформация токсических веществ в печеночных клетках. Большинство чужеродных химических соединений претерпевает в гепатоцитах окислительную биотрансформацию, предназначенную для образования водорастворимых метаболитов, легко элиминируемых через почки или с желчью. Основными этапами этой трансформации являются гидроксидация, затем связывание с глюкуроновой или серной кислотой, или с глютатионом. Эти реакции происходят в эндоплазматическом ретикулуме под влиянием системы цитохрома. Каждый индивидуум обладает запасом ферментов, который генетически обусловлен, но может изменяться под влиянием различных факторов, таких, как возраст, состояние васкуляризации печени, и особенно вследствие ферментативной индукции, связанной с назначением других лекарственных веществ.
Важно знать, что токсический эффект не всегда обусловлен лекарственным веществом как таковым, ибо, в процессе его биотрансформации могут образоваться более реактивные метаболиты, которые будут непосредственно вызывать поражения печеночных клеток. Так, например, токсичность ацетаминофена, вызывающего в больших дозах тяжелые некрозы печени, связана с одним из его алкилирующих метаболитов. Этот последний может быть, однако, «нейтрализован» при связывании с глютатионом, так что токсическое действие появится только при превышении определенного порога уменьшения глютатиона в печени, пропорционально абсорбированной дозе токсического вещества.
Другой существенный аспект в понимании токсичности касается способности вещества вводить свой собственный метаболизм. Этот феномен может действовать в двух направлениях. Так, «метаболическая адаптация» может объяснить транзиторный характер гепатотоксических реакций, часто отмечаемых при начале лечения некоторыми медикаментами. Напротив, повторные воздействия вещества, токсичность которого связана с одним из его метаболитов, может объяснить повторение и усиление реакций со стороны печени после каждого воздействия.
Физико-химические нарушения макромолекул мембраны. Четыреххлористый углерод служил моделью теории, объясняющей гибель гепатоцита прямым влиянием токсического метаболита на мембраны органелл, жизненно важных для клетки: после дегалогенизации четыреххлористого углерода радикалы фиксируются на свободных радикалах липопротеинов эндоплазматического ретикулума, вызывая аутокаталитическую липопероксидацию. Преобладание некроза в центре долек является отражением особенно активного участия этой зоны в метаболизме многих экзогенных химических соединений. Сходный механизм токсичности предполагается в отношении диметилнитрозамина, цетаминофена, фуросемида.
В действительности очень трудно установить, какие метаболические и ультраструктурные изменения, интенсивные, сложные и летальные, являются первичными и какие - только следствиями. Другие токсины, как алкоголь, не соответствуют этой модели, которая не может, вероятно, служить основой унитарной теории.
Аллергия. Роль аллергического фактора, вероятно, должна устанавливаться реже, чем это обычно производится, учитывая в особенности, что «индивидуальная чувствительность» к токсическому веществу может быть следствием особенности метаболизма, генетической и (или) индуцированной. Анафилактический механизм может быть установлен только при наличии следующих условий: 1) если патология проявилась у очень малого числа лиц, подвергшихся воздействию данного фактора (менее 1%); 2) после достаточно длительного промежутка времени или после повторного контакта; 3) если имеются другие проявления аллергического характера (лихорадка, артралгии, сыпь, эозинофилия); 4) если клинические проявления могут быть воспроизведены после повторного назначения минимальной дозы вещества. Точный механизм таких проявлений остается неизвестным. Возможно, что действительное различие между «метаболическим» и «аллергическим» патогенезом отсутствует: очень реактивный метаболит, связанный с необычной биотрансформацией токсического вещества у некоторых лиц, может соединиться с макромолекулами и трансформировать их в антигены, способные вызвать реакцию гиперчувствительности.
Симптомы гепатопатии. Установление токсического происхождения гепатопатии нетрудно при наличии суммы следующих условий: 1) гепатотоксичность абсорбированного вещества известна; 2) клинические и параклинические признаки болезни соответствуют описанным; 3) гепатопатии не прогрессирует после устранения данного вещества; 4) вирусоиммунологические тесты, характерные для гепатита, отрицательны. Ситуация становится много более сложной, если эти условия не выполнены и, особенно, если подозреваемое вещество не известно как гепатотоксическое.
Аргументы, позволяющие предполагать возможную роль медикамента, очень неравнозначны: сроки появления болезни по отношению к началу лечения, так же как полученная доза, чрезвычайно вариабельны; наличие признаков анафилаксии (лихорадка, сыпь, артралгии, эозинофилия) весьма характерно, но оно редко и неспецифично для медикаментозной аллергии, наоборот, если гепатопатии сочетается с признаками поражения системы крови, то вероятность иммунологического механизма увеличивается; тесты определения сенсибилизации лимфоцитов к данному веществу не надежны, давая отклонения в ту и другую сторону; клиническая и лабораторная характеристика гепатита не имеют решающего значения.
Гистологическое исследование. Гистологические аргументы имеют реальное значение, хотя ни один из них, взятый изолированно, не является специфичным. Наиболее характерные признаки следующие: 1) выраженный некроз, непропорциональный хорошему общему состоянию, с нерезким лабораторно определяемым цитолизом; зато центролобулярный характер некроза, резко обозначенный при некоторых интоксикациях (четыреххлористый углерод, хлороформ, тринитротолуол), очень непостоянный: он локализуется по периферии дольки при отравлении желтым фосфором или сульфатом железа; в средней части при гепатопатии, вызванной танином, и в различных местах - при отравлении галотаном; 2) заметный стеатоз в остром периоде гепатита, это - хороший аргумент в пользу его токсического происхождения, так как стеатоз совсем не характерен для вирусного гепатита; 3) обнаружение гранулемы при отсутствии другой очевидной причины; 4) обнаружение воспалительного эозинофильного инфильтрата при отсутствии паразитарной инвазии, помня, однако, что оно возможно иногда и при вирусном гепатите; 5) перипортальный характер задержки желчи, выявляемый в начале развития болезни; 6) поражения желчных канальцев, аналогичные тем, которые встречаются при холестазах внепеченочного происхождения, свидетельствуют в пользу токсической этиологии, если только исключены поражения внепеченочных желчных путей.
Пробные провокационные тесты. Провокационный тест сам по себе способен дать почти решающее доказательство. Учитывая сопряженные с этим этические трудности, показания к нему необходимо устанавливать очень строго. Его проведение может быть оправдано при следующих условиях: 1) гепатит легкой степени тяжести, без признаков некроза; минимум риска представляет картина чистого холестаза; 2) полная обратимость гепатита после отмены медикамента; 3) данный медикамент необходим для лечения заболевания ребенка и не может быть заменен никаким препаратом другой фармакологической группы; 4) подозреваемое токсическое вещество настолько распространено, что новый контакт при отсутствии специальной защиты представляется неизбежным; 5) при проведении теста нужно использовать четвертую часть абсорбированной ранее дозы и в той же лекарственной форме.
Тактика лечения гепатопатии. Лечение должно отвечать ряду требований. При картине тяжелого некротического гепатита терапевтические мероприятия должны быть теми же, что и при молниеносном гепатите вирусного происхождения. К ним добавляются процедуры, способные обеспечить наиболее быстрое очищение организма от яда. Возможность этого очищения зависит от строения вещества, способа его действия, его способности к фиксации на некоторых субстратах, его способа элиминации. Возможность фармакологического удаления токсической субстанции из печени и ее фиксации на каком-либо субстрате, к которому она имеет самое большое сродство, представляется довольно иллюзорной. Роль реаниматора в этом отношении ограничивается попыткой перехватить и удалить максимум токсического вещества, еще находящегося вне печени: обменное переливание крови, форсированный диурез, почечный диализ или, пока еще экспериментальное, использование комплексонов. Указанные меры применяются в зависимости от клинической ситуации и фармакологических свойств токсического вещества. Некоторые случаи благоприятствуют особым терапевтическим мероприятиям: так, цистамин и другие «глютатионо-подобные» вещества (глютатион при парентеральном введении не проникает в печеночные клетки) позволяют успешно лечить отравления ацетомифеном (парацетамолом). Этот пример иллюстрирует необходимость хорошего знания биотрансформации токсических веществ для проведения любой рациональной терапии.
При наличии картины доброкачественной гепатопатии встает вопрос об уместности отмены медикамента в случае его продолжительного применения. Чаще всего это представляется необходимым, однако в некоторых случаях требуется обсуждение, если ожидаемый терапевтический эффект от медикамента необходим и не может быть заменен. В таком случае нужно иметь в виду, что некоторые медикаменты сами способны индуцировать ферментативную систему, способную их дезинтоксицировать, и что печеночная реакция, наблюдаемая в начале лечения, может быть транзиторной. Требуется некоторый перерыв в лечении для лучшей оценки ситуации. С другой стороны, учитывая связь токсичности многих медикаментов с индивидуальными особенностями их метаболизма, может быть просто необходимо уменьшение дозы для ее адаптации к больному. Нужно также быть уверенным, что доза ниже токсической дает искомый терапевтический эффект, что не всегда наблюдается, так как между метаболитами терапевтическими и метаболитами токсическими не всегда имеется идентичность. При этом необходимо основываться на фармакологии вещества, если она достаточно изучена. Наконец, токсичность одного медикамента может иногда потенцироваться действием другого при вполне правильном назначении; эту возможность следует учитывать, чтобы избежать повторной интоксикации.
Профилактика гепотопатии. Проблема профилактики касается детей, уже страдающих острой или хронической гепатопатией. В этих случаях следует знать, какие меры предосторожности необходимо принимать в отношении назначения медикамента. Клиницист должен эти вопросы решать индивидуально. Можно схематически различать два варианта.
1. Медикамент, назначение которого представляется необходимым, неизвестен как гепатотоксическое вещество. В этом случае следует иметь в виду, что только массивная потеря функционирующей массы печени в связи с гепатопатией способна изменить метаболизм медикамента. Поэтому, если медикамент в его первоначальной структуре является терапевтически активным, следует во избежание развития печеночной недостаточности, учитывая гепатотропность препарата и возможность его кумуляции, уменьшить дозу. Наоборот, если же первоначальная структура лекарственного вещества должна трансформироваться, чтобы стать терапевтически активной, уменьшение дозы может ликвидировать эффект медикамента; поэтому увеличение дозы препарата в начальный период лечения может быть, во всяком случае теоретически, оправданным.
2. Медикамент потенциально гепатотоксический, но «непредсказуемым» образом. В таком случае следует, очевидно, отказаться от его употребления, особенно если его потенциальная гепатотоксичность выражается в нарушениях, аналогичных уже имеющимся. Если медикамент представляется необходимым и незаменимым, нужно иметь в виду несколько вариантов: если гепатотоксичность лекарственного вещества (например, тетрациклин) связана с его первоначальной структурой и зависит от дозы, требуется очень большая осторожность в дозировке. Если потенциальная гепатотоксичность связана с редкой биотрансформацией в токсический метаболит или с «аллергическим» механизмом, нет никакого теоретического основания полагать, что предшествующая гепатопатии увеличивает риск токсичности медикамента.
Были предложены многочисленные тесты в попытках предвидеть реакцию индивидуума на медикаменты. Некоторые из них направлены на определение продолжительности «полураспада» медикамента, метаболизм которого «идеальный», как, например, барбамила. Он полностью абсорбируется, полностью метаболизируется печенью и выделяется только с мочой. В другом случае имеется большая простота изучения медикамента, например антипирина, который может быть введен без опасений в высоких дозах и поэтому легко дозируется.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Алажилль Одьевр