Исходы хронического гепатита у детей
Течение хронического гепатита в большинстве случаев характеризуется чередованием периодов клинико-биохимических ремиссий и обострений. В этой связи заслуживает внимания рабочая гипотеза патогенеза хронического гепатита и его исходов, предложенная А. Ф. Блюгером и X. М. Векслером. По их мнению, исход заболевания определяется взаимодействием: 1) сенсибилизированного лимфоцита; 2) самоконтролирующих гомеостатических систем гепатоцитов и 3) целостного организма. Такое взаимодействие авторы объединяют в "гомеостатический механизм контроля".
В состав центральной системы контроля входят гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый комплекс и центральные органы иммунитета (тимус, а также, возможно, миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки и т. д.). Состояние данной системы определено генетическим многообразием организма.
Авторы выделяют два типа иммунных реакций:
а) иммунофизиологические, контролируемые гомеостатическими механизмами организма, в ходе которых лимфоцит сенсибилизируется к чужеродному белку;
б) иммунопатологические реакции, возникающие в результате генетически обусловленной относительной недостаточности центральных контролирующих систем гомеостаза (преимущественно тимуса) с появлением запретных клонов дефектных лимфоцитов, интолерантных к нативным белкам собственного организма.
Если ответная реакция является иммунофизиологической, то образующиеся при повреждении гепатоцита антигены индуцируют сенсибилизацию лимфоцитов. Последние вступают в реакцию с пораженными гепатоцитами, что в конечном счете и приводит к их лизису. После элиминации вируса аутоаллергическая реакция лимфоцитов тормозится и наступает выздоровление.
При персистировании HBs-антигена у отдельных больных возникает местный порочный круг из-за развития цитотоксического эффекта (вызванного реакцией антиген - антитело), поддерживающего массивный цитолиз интактных гепатоцитов. Результатом является развитие основных иммунопатологических вариантов самопрогрессирующего хронического гепатита: а) только с поражением печени и б) с поражением печени и других систем.
Приведенные данные определяют целесообразность изучения иммунологической реакции организма для установления ее характера и выбора терапевтической тактики.
Наиболее сложным и все еще не решенным является один из основных вопросов гепатологии: от чего зависит исход как острого, так и хронического гепатита? В настоящее время очевидно, что при благоприятном течении острого вирусного гепатита выраженность клинических, биохимических и морфологических проявлений болезни, а также аутосенсибилизации наименьшая.
Рассматривая исходы персистирующего гепатита, С. Д. Подымова выделяет четыре основных варианта: продолжающуюся активность, стабилизацию процесса, переход в агрессивный гепатит или в цирроз печени.
Формирование цирроза печени имеет место у больных агрессивным хроническим гепатитом и, как правило, не происходит у страдающих персистирующим гепатитом. Мнение о более благоприятном течении персистирующего гепатита разделяют большинство исследователей.
Для изучения исходов хронического гепатита из общего числа 160 больных было отобрано 100 детей, наблюдение за которыми проводится более 5 лет. Из них у 41 ребенка имели место обострения процесса (в том числе у 31 - при постоянной антигенемии). Следует особо отметить, что у 20 детей за время наблюдения возникло 2 и более обострений, а у 8 из них в дальнейшем сформировался цирроз печени. В 16 случаях обострения протекали с нарушением пигментного обмена.
Вместе с тем заслуживает внимания то, что тяжелые обострения процесса, сопровождающиеся нарушениями пигментного обмена, могут заканчиваться и переходом в фазу ремиссии, порой весьма длительную. Ремиссия наступила у 24 больных (из 41, перенесшего обострения), причем у 13 она сохраняется длительно - от 5 до 9 лет, что позволяет надеяться на выздоровление детей, тем более, что у 11 из них прекратилась HBs-антигенемия. Таким образом, очевидно, что одним из наиболее грозных последствий хронического гепатита является цирроз печени, который мы и рассматриваем в данной статье.
Этиология. Уже в XIX веке между учеными возник спор о том, является ли цирроз последствием хронического гепатита.
Многие зарубежные исследователи, в том числе Палмер, полагают, что портальный цирроз печени в 81% случаев, а постнекротический в 25,3% обусловлены хроническим алкоголизмом, и значительно реже - вирусным гепатитом (9,5% и 16% случаев соответственно). З. А. Бондарь также подчеркивает значительный удельный вес хронического алкоголизма в этиологии портального и постнекротического циррозов (соответственно 50% и 66%).
Многие исследователи считают цирроз печени полиэтиологическим заболеванием, что находит отражение в созданной ими классификации, причем на долю вирусного гепатита, по данным А. Ф. Блюгера и Э. З. Крупниковой, приходится не более 0,7-7% случаев.
В этой связи существенное значение принадлежит данным Ю. Н. Даркшевича, полученным им при морфологическом исследовании аутопсийного материала 500 лиц, умерших от хронического алкоголизма. Хронический прогрессирующий гепатит на столь большом числе аутопсий был выявлен автором лишь в 3,8% случаев.
По-видимому, правы В. С. Смагин и Е. В. Крутских, рассматривающие алкоголизм лишь в качестве фактора, оказывающего неблагоприятное воздействие непосредственно на печень и приводящего к алиментарным нарушениям (характерным для лиц, страдающих хроническим алкоголизмом).
Следует отметить, что рассмотрение хронического алкоголизма как причины цирроза печени не выдерживает никакой критики при анализе хронического гепатита у детей до 14 лет, так как у них заболевание, несомненно, с алкоголизмом не связано. Более того среди этой категории больных мы обнаруживали от 50 до 70% детей с наличием HBsAg.
Аналогичная частота антигенемии выявлена нами и при обследовании 21 больного ребенка с гистологически подтвержденным циррозом печени (у 14 детей). Исследованиями Р. А. Канторовича с соавторами также обнаружена значительная частота HBs-антигеноносителей среди больных хроническим гепатитом и циррозом печени; более того, у многих из них имелись анамнестические указания на перенесенный вирусный гепатит.
Е. Н. Тер-Григорова, Х.Х.Мансуров и другие исследователи считают несомненной этиологическую роль острого вирусного гепатита в развитии постнекротического цирроза печени. Цирроз печени у лиц, в анамнезе которых нет указаний на перенесенный вирусный гепатит, авторы рассматривают как последствие своевременно не диагностированного безжелтушного варианта болезни. Справедливость приведенной точки зрения представлена в работе Иверсена с соавторами. Проведя гистологическое исследование биоптатов печени у доноров с повышенной активностью энзимов в сыворотке крови, авторы обнаружили у них явления хронического гепатита. Следует отметить, что обследованные больные не подозревали о перенесенном ранее заболевании.
Роль безжелтушных вариантов вирусного гепатита в формировании цирроза печени признают Г. С. Магницкий с соавторами.
Классификация цирроза, принятая на V панамериканском конгрессе гастроэнтерологов, учитывает как этиологические, так и морфологические и функциональные аспекты. Хотя данная классификация и не отвечает всем требованиям, все же она используется большинством исследователей (с некоторыми дополнениями, вносимыми различными школами гепатологов).
Панамериканская классификация циррозов печени:
A. Морфологическая: 1 - портальный, 2 - постнекротический, 3 - билиарный.
B. Этиологическая: 1 - вирусный гепатит, 2 - алкоголизм, 3 - недостаточное питание, 4 - длительный холестаз, 5 - поражение сердца, 6 - гемохроматоз, 7 - гепатолентикулярная дегенерация, 8 - врожденный сифилис (редко), 9 - химические вещества (редко), 10 - аллергический гепатит, 11 - конституциональный семейный цирроз.
C. 1. Признаки повреждения клеток печени: а) желтуха, б) асцит, в) кома, г) понижение содержания альбуминов сыворотки крови, д) недостаток протромбина. 2. Признаки портальной гипертензии: а) спленомегалия, б) расширение вен пищевода, в) повышение портального давления. 3. Активность болезни: прогрессирующая, регрессирующая
или стационарная.
Что касается морфологических изменений в печени при циррозе, то следует отметить, что различия в гистологической картине портального и постнекротического цирроза, по данным С. М. Рысса с соавторами, состоят в следующем: при постнекротическом циррозе происходит сближение портальных трактов, а при портальном узкие прослойки соединительной ткани проникают из портальных трактов внутрь паренхимы. В остальном картина сходна: на первый план выступают дистрофические и воспалительные изменения. На отдельных участках обнаруживаются как мелкоочаговые некрозы, так и лизис клеток. Существенному изменению подвергаются также синусоиды, в стенке которых при портальном циррозе более выражены воспалительные изменения; при этом купферовские клетки набухают, большинство их содержит пигмент, а в просвете синусоидов обнаруживаются клеточные элементы моноцитарного ряда. При постнекротическом циррозе структура синусоидов практически не нарушена.
Патогенез. Подвергнув подробному анализу как этиологию, так и формальный морфогенез, А. Ф. Блюгер, Э. З. Крупникова отмечают, что противопоставление постнекротического и септального циррозов в значительной степени условно, ибо в основе этих типов лежит гибель паренхимы и оба они по сути являются постнекротическими, отличаясь лишь распространенностью. На этом основании авторы считают оправданным заменить термин "постнекротический" цирроз на "постгепатитный".
Нарушение кровоснабжения печени, узловая регенерация, а также появление соединительнотканных септ между центральными венами и портальными полями являются основными проявлениями цирроза. Склерозирование ведет к повышению давления в портальной системе, а постсинусоидальная гипертензия - к асциту.
Заслуживает внимания мнение Поппер и соавторов, рассматривающих вирусную инфекцию лишь как толчок (пусковой механизм) к началу хронического процесса.
Проявлением мезенхимальной реакции служит интенсивная инфильтрация лимфоидными и плазматическими клетками, что свидетельствует о наличии иммунного процесса (эти явления особенно выражены при люпоидном гепатите). Признаком иммунной реакции является также выраженная гипергаммаглобулинемия.
Однако не выяснено, являются ли избыточно образующиеся гамма-глобулины (в состав которых входят аутоантитела) участниками аутоагрессии или только ее "свидетелями".
Тщательное морфологическое изучение хронического гепатита было проведено Ю. Н. Даркшевичем с соавторами на аутопсийном материале с использованием гистотопографического анализа.
Автором создана система представлений о патогенезе хронического гепатита и цирроза печени, в основу которой положены как морфологические, так и клинические признаки. Им установлено, что у больных тяжелой формой желтушного варианта вирусного гепатита, протекающего с наличием альтеративно-экссудативных изменений, на большом протяжении в печени возникают крупные участки склероза с узлами регенерирующей паренхимы. Эта морфологическая картина описана в литературе под названием "постнекротический или смешанный цирроз печени".
Данный вариант хронического гепатита характеризуется вовлечением в патологический процесс новых крупных участков паренхимы, что и обусловливает тяжелое течение заболевания. Весьма часто обострения сопровождаются нарушением пигментного обмена, т. е. желтухой.
Безжелтушный вариант вирусного гепатита, приобретающий нередко с самого начала скрыто торпидное течение, проявляющееся в виде мелко аннулярного склерозирования, описан в литературе под термином "портальный цирроз печени". По мнению Ю. Н. Даркшевича, безжелтушному варианту свойственно образование мелких очагов поражения с распространением процесса от ворот печени по сосудам портального тракта. Воспалительные очаги локализуются в центральных или интермедиарных отделах долек с захватом отдельных небольших групп гепатоцитов. Текущий длительно, в течение многих лет, патологический процесс обусловливает развитие мелко аннулярного склерозирования печени. Как справедливо отмечает автор, эти состояния диагностируются врачами часто лишь на конечном этапе заболевания, когда становится очевидным, что у больного имеет место портальный цирроз печени. Слияние мелких очагов поражения в крупные приводит к тому, что существовавшие в течение длительного времени безжелтушные варианты приобретают выраженные клинические проявления, свойственные желтушному вирусному гепатиту. Нередко появление желтушных обострений ошибочно принимается клиницистом за острый вирусный гепатит. Лишь последующее наблюдение за больным наводит на мысль о хроническом процессе. Этот тип поражения встречается, по данным автора, в 82,3% случаев.
Таким образом, приведенные данные морфологического исследования дают возможность клиницисту представить генез хронического течения вирусного гепатита у больных с желтушными и безжелтушными вариантами заболевания и развитие процессов склерозирования.
Клинические проявления. На основании клинических, биохимических данных, результатов инструментального обследования и гистологического изучения 28 биоптатов печени у 21 (13,1%) из 160 обследованных нами детей был установлен диагноз цирроза печени. Среди больных преобладали мальчики (14). Обращает на себя внимание значительная частота HBs-антигенемии у этих больных (у 15 из 21 обследованного).
Среди 21 больного циррозом печени у 9 в прошлом зарегистрирован желтушный, а у остальных - безжелтушные варианты острого вирусного гепатита; из числа последних у 5 в дальнейшем возникли обострения болезни, сопровождающиеся желтухой. Приведенные данные согласуются с мнением Ю. Н. Даркшевича, Е. В. Крутских о преимущественном формировании цирроза печени после безжелтушных вариантов острого вирусного гепатита. Следует отметить, что среди наблюдаемых нами детей с циррозом печени, в отличие от взрослых, желудочные кровотечения и значительное нарушение самочувствия регистрировались лишь в единичных случаях, а асцита не было вовсе.
Таким образом, основными проявлениями цирроза печени у детей являются:
- увеличенная плотная печень, иногда в сочетании со спленомегалией;
- умеренно увеличенная печень при резко выраженной спленомегалии и симптомах гиперспленизма (тромбоцитопения, лейкопения);
- внепеченочные знаки: телеангиэктазии, расширение сосудистой сети на лице, груди, животе, "лакированный" красный язык, "заеды" в углах рта;
- длительная гиперферментемия.
Сравнение ряда биохимических показателей при хроническом гепатите с наличием цирротических изменений и без них не обнаружило сколько-нибудь значительных различий, кроме содержания билирубина и гамма-глобулина. Повышенное содержание гамма-глобулина у больных циррозом печени свидетельствует о текущем воспалительном процессе в печени и о значительной аутоиммунной активности.
По мнению ряда исследователей, хроническому гепатиту с высокой аутоиммунной активностью свойственно злокачественное течение и быстрое наступление летальных исходов. Под нашим наблюдением находилось двое детей с высоким содержанием гамма
-глобулина в сыворотке крови - 32 г/л и 50 г/л (соответственно 38% и 43% от общего количества белка). Оба этих ребенка погибли при нарастающих явлениях печеночной недостаточности.
Заслуживает внимания, что частота гомозиготного типа наследования (по гаптоглобину) среди больных циррозом печени регистрируется во много раз чаще, чем среди больных хроническим гепатитом без формирования цирроза печени и здоровых лиц (соответственно 92,3%; 61,1% и 41,9%). Эти данные в известной мере подтверждают наследственную предрасположенность к формированию хронического гепатита и исходу в цирроз печени.
Следует также отметить наличие высокой частоты циркуляции неполных аутоантител у больных хроническим гепатитом и циррозом печени, выявленное нами в реакции Штеффена (в 87 и 100%). При гистологическом исследовании биоптатов печени в значительном большинстве случаев выявляется гистиолимфоцитарная инфильтрация, что является свидетельством иммунной аутоагрессии. На исход заболевания оказывает существенное влияние и гиперспленизм.
Поскольку четких клинико-лабораторных критериев для своевременной диагностики цирроза печени не имеется, мы использовали метод эхогепатографии (ЭГГ) и сопоставили результаты обследования с клиническими, биохимическими и морфологическими данными.
У 10 из 14 обследованных детей, страдающих циррозом печени, регистрировались изменения, отличающиеся от описанных при хроническом гепатите. Так, у этих больных ЭГГ правой и левой долей печени характеризовались еще большим количеством импульсов (19,3 ± 1,1) правильной и неправильной формы. Суммарная амплитуда 2/3 из них была максимальной. Патологически измененные участки в печени расположены при циррозе настолько тесно, что импульсы, отраженные от их границ, не успевая разрешиться по глубине, образовывали на экране электронно-лучевой трубки широкие комплексы с зазубренными вершинами (характерный эхографический признак цирроза). Вместе с тем наряду с указанными изменениями в отдельных участках печени регистрировались эхогепатограммы, свойственные хроническому гепатиту. Таким образом, эхогепатография - весьма информативный метод в диагностике цирроза.
Скеннографическое исследование печени проводится в направлении изучения как функции гепатоцитов, так и ретикулоэндотелиальных клеток. Для выявления состояния гепатоцитов применяют бенгальский розовый, меченный радиоактивным йодом, а для исследования РЭС используют радиоактивное золото, при этом производится скеннирование как печени, так и селезенки.
Из наблюдаемых нами больных хроническим гепатитом скеннированию подверглось 18 больных (13 из них - с циррозом печени). В подавляющем большинстве случаев (16) на скеннограммах регистрировались диффузная неравномерность распределения изотопа, а при циррозе печени, сопровождающемся выраженной портальной гипертензией, - также и повышенное накопление изотопа в селезенке (у 5 из 7 обследованных).
Таким образом, скеннография имеет вспомогательное значение для диагностики хронических поражений печени.
Из числа наблюдаемых нами (160) больных хроническим гепатитом 17 детей с выявленными признаками цирроза были направлены на хирургическое лечение в больницу им. И. К. Крупской. Перед операцией всем им было проведено рентгенологическое обследование пищевода и желудка. Информативность данного метода, по-видимому, недостаточна. Так, у одной больной на операции выявлен резкий варикоз вен пищевода, а при предварительном рентгеновском обследовании данных за такие изменения не было. Аналогичные описания имеются в литературе.
При обследовании больных циррозом печени наряду с оценкой степени портальной гипертензии X. X. Мансуров и В. С. Николаев придают большое значение наличию сосудистых анастомозов, а также степени нарушения портального кровотока. Учитывая сказанное, при обследовании больных в хирургическом отделении больницы им. Н. К. Крупской всем больным перед оперативным вмешательством производится спленоманометрия и спленопортография.
По мнению В. В. Симонова, давление в селезеночной вене от 70 до 200 мм вод. ст. является нормальным, от 200 до 290 мм соответствует гипертензии I степени, 300-490 мм - II степени и более 500 мм - III степени. Среди обследованных Г. А. Таллер больных данной группы давление в пределах нормы было у 3 детей, гипертензия I степени - у 4, II степени - у 6 и III степени - у 2 больных детей. Однако отеков, асцита, кровотечений (до операции) мы не наблюдали даже при гипертензии II и III степеней.
При спленопортографии выявлены следующие изменения: обеднение сосудистого рисунка печени (у 10 больных из 14), расширенная селезеночная вена (у 8), расширенная воротная вена (у 7), коллатерали с венами желудка (у 3), пищевода (у 2), других органов (у 2), а также внутрипеченочный (у 3) и подпеченочный блок (у 1). У 1 ребенка при давлении в 400 мм вод. ст. имело место значительное расширение селезеночной и воротной вен. Таким образом, очевидно, что выраженность спленопортографических изменений не всегда соответствует высоте давления в портальной системе.
В результате обследования было установлено, что цирроз печени без признаков портальной гипертензии имел место у 2 из 17 детей; сочетание цирроза с портальной гипертензией и вторичным гиперспленизмом отмечалось у 9 больных. Цирроз печени, осложненный вторичным гиперспленизмом, портальной гипертензией и развитием окольного кровообращения, диагностирован у 2 детей. После предоперационной подготовки, направленной на улучшение функции печени, больные были подвергнуты оперативному вмешательству. Краевая резекция печени на протяжении 10-15 см произведена всем детям. При наличии признаков вторичного гиперспленизма 13 детям удалена селезенка. У одного больного с начальными проявлениями цирроза без асцита применена периартериальная неврэктомия общей печеночной артерии. При варикозном расширении вен пищевода и желудка (у 2 больных) произвели пересечение кардиального отдела желудка методом Таннера.
Отдаленные результаты хирургического лечения сроком от 1 до 12 лет известны у всех 17 оперированных пациентов. Из них у 8 наблюдалась отчетливая положительная динамика, улучшилось общее состояние, нормализовались показатели активности энзимов, уровня билирубина, периферической крови. У 7 детей существенного улучшения в состоянии не наступило (по-прежнему периодически возникают обострения процесса). В первые 5 месяцев после оперативного лечения умерли 2 детей: у одного из них, мальчика 12 лет, был хронический прогрессирующий гепатит с резко выраженным аннулярным склерозированием, протекавший с язвенным эзофагитом и эрозивным гастритом. У второй умершей девочки 13 лет также был резко выражен цирроз печени и гипертензия III степени (спленоманометрия - 500 мм вод. ст.).
Особенностью данного заболевания является развитие флегмонозно-язвенного колита. Следует отметить, что появление язв в тонких и толстых кишках наблюдалось нами еще у одной больной хроническим гепатитом. На значительную частоту образования язв при поражении печени указывает и Стелснер. Язвенный процесс можно рассматривать как состояние, близкое неспецифическому язвенному колиту (или тождественное ему). Допустимо, однако, предположить, что процесс обусловлен нарушением микроциркуляции под влиянием серотонина, содержание которого в сыворотке крови больных хроническим гепатитом значительно увеличено (вероятно, компенсаторно при сниженном содержании катехоламинов). Данное предположение нуждается в подтверждении. Несомненно, что при появлении болей в животе у детей, страдающих хроническим гепатитом, необходимо определять содержание серотонина и назначать медикаментозное лечение, способствующее улучшению трофики.
Таким образом, очевидно, что на течение хронического гепатита оказывают влияние как наследуемые свойства и состояние организма больного, так и применяемая терапия.
Важное значение имеет своевременное проведение оперативного лечения, которое позволяет значительно улучшить кровоснабжение печени и добиться стабилизации процесса. Для определения оптимального срока операции необходимо систематическое наблюдение за больными в специализированных стационарах с использованием комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования, из числа которых ведущее значение принадлежит определению HBsAg, активности энзимов, содержания билирубина в сыворотке крови (в том числе свободной и связанной его фракций), изучению состояния гуморального и клеточного иммунитета. Для оценки морфологических изменений в печени целесообразно проводить инструментальное обследование (эхогепатографию, в отдельных случаях - пункционную биопсию печени и другие исследования по показаниям).
Женский журнал www.BlackPantera.ru: И. В. Гользанд
В состав центральной системы контроля входят гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый комплекс и центральные органы иммунитета (тимус, а также, возможно, миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки и т. д.). Состояние данной системы определено генетическим многообразием организма.
Авторы выделяют два типа иммунных реакций:
а) иммунофизиологические, контролируемые гомеостатическими механизмами организма, в ходе которых лимфоцит сенсибилизируется к чужеродному белку;
б) иммунопатологические реакции, возникающие в результате генетически обусловленной относительной недостаточности центральных контролирующих систем гомеостаза (преимущественно тимуса) с появлением запретных клонов дефектных лимфоцитов, интолерантных к нативным белкам собственного организма.
Если ответная реакция является иммунофизиологической, то образующиеся при повреждении гепатоцита антигены индуцируют сенсибилизацию лимфоцитов. Последние вступают в реакцию с пораженными гепатоцитами, что в конечном счете и приводит к их лизису. После элиминации вируса аутоаллергическая реакция лимфоцитов тормозится и наступает выздоровление.
При персистировании HBs-антигена у отдельных больных возникает местный порочный круг из-за развития цитотоксического эффекта (вызванного реакцией антиген - антитело), поддерживающего массивный цитолиз интактных гепатоцитов. Результатом является развитие основных иммунопатологических вариантов самопрогрессирующего хронического гепатита: а) только с поражением печени и б) с поражением печени и других систем.
Приведенные данные определяют целесообразность изучения иммунологической реакции организма для установления ее характера и выбора терапевтической тактики.
Наиболее сложным и все еще не решенным является один из основных вопросов гепатологии: от чего зависит исход как острого, так и хронического гепатита? В настоящее время очевидно, что при благоприятном течении острого вирусного гепатита выраженность клинических, биохимических и морфологических проявлений болезни, а также аутосенсибилизации наименьшая.
Рассматривая исходы персистирующего гепатита, С. Д. Подымова выделяет четыре основных варианта: продолжающуюся активность, стабилизацию процесса, переход в агрессивный гепатит или в цирроз печени.
Формирование цирроза печени имеет место у больных агрессивным хроническим гепатитом и, как правило, не происходит у страдающих персистирующим гепатитом. Мнение о более благоприятном течении персистирующего гепатита разделяют большинство исследователей.
Для изучения исходов хронического гепатита из общего числа 160 больных было отобрано 100 детей, наблюдение за которыми проводится более 5 лет. Из них у 41 ребенка имели место обострения процесса (в том числе у 31 - при постоянной антигенемии). Следует особо отметить, что у 20 детей за время наблюдения возникло 2 и более обострений, а у 8 из них в дальнейшем сформировался цирроз печени. В 16 случаях обострения протекали с нарушением пигментного обмена.
Вместе с тем заслуживает внимания то, что тяжелые обострения процесса, сопровождающиеся нарушениями пигментного обмена, могут заканчиваться и переходом в фазу ремиссии, порой весьма длительную. Ремиссия наступила у 24 больных (из 41, перенесшего обострения), причем у 13 она сохраняется длительно - от 5 до 9 лет, что позволяет надеяться на выздоровление детей, тем более, что у 11 из них прекратилась HBs-антигенемия. Таким образом, очевидно, что одним из наиболее грозных последствий хронического гепатита является цирроз печени, который мы и рассматриваем в данной статье.
Этиология. Уже в XIX веке между учеными возник спор о том, является ли цирроз последствием хронического гепатита.
Многие зарубежные исследователи, в том числе Палмер, полагают, что портальный цирроз печени в 81% случаев, а постнекротический в 25,3% обусловлены хроническим алкоголизмом, и значительно реже - вирусным гепатитом (9,5% и 16% случаев соответственно). З. А. Бондарь также подчеркивает значительный удельный вес хронического алкоголизма в этиологии портального и постнекротического циррозов (соответственно 50% и 66%).
Многие исследователи считают цирроз печени полиэтиологическим заболеванием, что находит отражение в созданной ими классификации, причем на долю вирусного гепатита, по данным А. Ф. Блюгера и Э. З. Крупниковой, приходится не более 0,7-7% случаев.
В этой связи существенное значение принадлежит данным Ю. Н. Даркшевича, полученным им при морфологическом исследовании аутопсийного материала 500 лиц, умерших от хронического алкоголизма. Хронический прогрессирующий гепатит на столь большом числе аутопсий был выявлен автором лишь в 3,8% случаев.
По-видимому, правы В. С. Смагин и Е. В. Крутских, рассматривающие алкоголизм лишь в качестве фактора, оказывающего неблагоприятное воздействие непосредственно на печень и приводящего к алиментарным нарушениям (характерным для лиц, страдающих хроническим алкоголизмом).
Следует отметить, что рассмотрение хронического алкоголизма как причины цирроза печени не выдерживает никакой критики при анализе хронического гепатита у детей до 14 лет, так как у них заболевание, несомненно, с алкоголизмом не связано. Более того среди этой категории больных мы обнаруживали от 50 до 70% детей с наличием HBsAg.
Аналогичная частота антигенемии выявлена нами и при обследовании 21 больного ребенка с гистологически подтвержденным циррозом печени (у 14 детей). Исследованиями Р. А. Канторовича с соавторами также обнаружена значительная частота HBs-антигеноносителей среди больных хроническим гепатитом и циррозом печени; более того, у многих из них имелись анамнестические указания на перенесенный вирусный гепатит.
Е. Н. Тер-Григорова, Х.Х.Мансуров и другие исследователи считают несомненной этиологическую роль острого вирусного гепатита в развитии постнекротического цирроза печени. Цирроз печени у лиц, в анамнезе которых нет указаний на перенесенный вирусный гепатит, авторы рассматривают как последствие своевременно не диагностированного безжелтушного варианта болезни. Справедливость приведенной точки зрения представлена в работе Иверсена с соавторами. Проведя гистологическое исследование биоптатов печени у доноров с повышенной активностью энзимов в сыворотке крови, авторы обнаружили у них явления хронического гепатита. Следует отметить, что обследованные больные не подозревали о перенесенном ранее заболевании.
Роль безжелтушных вариантов вирусного гепатита в формировании цирроза печени признают Г. С. Магницкий с соавторами.
Классификация цирроза, принятая на V панамериканском конгрессе гастроэнтерологов, учитывает как этиологические, так и морфологические и функциональные аспекты. Хотя данная классификация и не отвечает всем требованиям, все же она используется большинством исследователей (с некоторыми дополнениями, вносимыми различными школами гепатологов).
Панамериканская классификация циррозов печени:
A. Морфологическая: 1 - портальный, 2 - постнекротический, 3 - билиарный.
B. Этиологическая: 1 - вирусный гепатит, 2 - алкоголизм, 3 - недостаточное питание, 4 - длительный холестаз, 5 - поражение сердца, 6 - гемохроматоз, 7 - гепатолентикулярная дегенерация, 8 - врожденный сифилис (редко), 9 - химические вещества (редко), 10 - аллергический гепатит, 11 - конституциональный семейный цирроз.
C. 1. Признаки повреждения клеток печени: а) желтуха, б) асцит, в) кома, г) понижение содержания альбуминов сыворотки крови, д) недостаток протромбина. 2. Признаки портальной гипертензии: а) спленомегалия, б) расширение вен пищевода, в) повышение портального давления. 3. Активность болезни: прогрессирующая, регрессирующая
или стационарная.
Что касается морфологических изменений в печени при циррозе, то следует отметить, что различия в гистологической картине портального и постнекротического цирроза, по данным С. М. Рысса с соавторами, состоят в следующем: при постнекротическом циррозе происходит сближение портальных трактов, а при портальном узкие прослойки соединительной ткани проникают из портальных трактов внутрь паренхимы. В остальном картина сходна: на первый план выступают дистрофические и воспалительные изменения. На отдельных участках обнаруживаются как мелкоочаговые некрозы, так и лизис клеток. Существенному изменению подвергаются также синусоиды, в стенке которых при портальном циррозе более выражены воспалительные изменения; при этом купферовские клетки набухают, большинство их содержит пигмент, а в просвете синусоидов обнаруживаются клеточные элементы моноцитарного ряда. При постнекротическом циррозе структура синусоидов практически не нарушена.
Патогенез. Подвергнув подробному анализу как этиологию, так и формальный морфогенез, А. Ф. Блюгер, Э. З. Крупникова отмечают, что противопоставление постнекротического и септального циррозов в значительной степени условно, ибо в основе этих типов лежит гибель паренхимы и оба они по сути являются постнекротическими, отличаясь лишь распространенностью. На этом основании авторы считают оправданным заменить термин "постнекротический" цирроз на "постгепатитный".
Нарушение кровоснабжения печени, узловая регенерация, а также появление соединительнотканных септ между центральными венами и портальными полями являются основными проявлениями цирроза. Склерозирование ведет к повышению давления в портальной системе, а постсинусоидальная гипертензия - к асциту.
Заслуживает внимания мнение Поппер и соавторов, рассматривающих вирусную инфекцию лишь как толчок (пусковой механизм) к началу хронического процесса.
Проявлением мезенхимальной реакции служит интенсивная инфильтрация лимфоидными и плазматическими клетками, что свидетельствует о наличии иммунного процесса (эти явления особенно выражены при люпоидном гепатите). Признаком иммунной реакции является также выраженная гипергаммаглобулинемия.
Однако не выяснено, являются ли избыточно образующиеся гамма-глобулины (в состав которых входят аутоантитела) участниками аутоагрессии или только ее "свидетелями".
Тщательное морфологическое изучение хронического гепатита было проведено Ю. Н. Даркшевичем с соавторами на аутопсийном материале с использованием гистотопографического анализа.
Автором создана система представлений о патогенезе хронического гепатита и цирроза печени, в основу которой положены как морфологические, так и клинические признаки. Им установлено, что у больных тяжелой формой желтушного варианта вирусного гепатита, протекающего с наличием альтеративно-экссудативных изменений, на большом протяжении в печени возникают крупные участки склероза с узлами регенерирующей паренхимы. Эта морфологическая картина описана в литературе под названием "постнекротический или смешанный цирроз печени".
Данный вариант хронического гепатита характеризуется вовлечением в патологический процесс новых крупных участков паренхимы, что и обусловливает тяжелое течение заболевания. Весьма часто обострения сопровождаются нарушением пигментного обмена, т. е. желтухой.
Безжелтушный вариант вирусного гепатита, приобретающий нередко с самого начала скрыто торпидное течение, проявляющееся в виде мелко аннулярного склерозирования, описан в литературе под термином "портальный цирроз печени". По мнению Ю. Н. Даркшевича, безжелтушному варианту свойственно образование мелких очагов поражения с распространением процесса от ворот печени по сосудам портального тракта. Воспалительные очаги локализуются в центральных или интермедиарных отделах долек с захватом отдельных небольших групп гепатоцитов. Текущий длительно, в течение многих лет, патологический процесс обусловливает развитие мелко аннулярного склерозирования печени. Как справедливо отмечает автор, эти состояния диагностируются врачами часто лишь на конечном этапе заболевания, когда становится очевидным, что у больного имеет место портальный цирроз печени. Слияние мелких очагов поражения в крупные приводит к тому, что существовавшие в течение длительного времени безжелтушные варианты приобретают выраженные клинические проявления, свойственные желтушному вирусному гепатиту. Нередко появление желтушных обострений ошибочно принимается клиницистом за острый вирусный гепатит. Лишь последующее наблюдение за больным наводит на мысль о хроническом процессе. Этот тип поражения встречается, по данным автора, в 82,3% случаев.
Таким образом, приведенные данные морфологического исследования дают возможность клиницисту представить генез хронического течения вирусного гепатита у больных с желтушными и безжелтушными вариантами заболевания и развитие процессов склерозирования.
Клинические проявления. На основании клинических, биохимических данных, результатов инструментального обследования и гистологического изучения 28 биоптатов печени у 21 (13,1%) из 160 обследованных нами детей был установлен диагноз цирроза печени. Среди больных преобладали мальчики (14). Обращает на себя внимание значительная частота HBs-антигенемии у этих больных (у 15 из 21 обследованного).
Среди 21 больного циррозом печени у 9 в прошлом зарегистрирован желтушный, а у остальных - безжелтушные варианты острого вирусного гепатита; из числа последних у 5 в дальнейшем возникли обострения болезни, сопровождающиеся желтухой. Приведенные данные согласуются с мнением Ю. Н. Даркшевича, Е. В. Крутских о преимущественном формировании цирроза печени после безжелтушных вариантов острого вирусного гепатита. Следует отметить, что среди наблюдаемых нами детей с циррозом печени, в отличие от взрослых, желудочные кровотечения и значительное нарушение самочувствия регистрировались лишь в единичных случаях, а асцита не было вовсе.
Таким образом, основными проявлениями цирроза печени у детей являются:
- увеличенная плотная печень, иногда в сочетании со спленомегалией;
- умеренно увеличенная печень при резко выраженной спленомегалии и симптомах гиперспленизма (тромбоцитопения, лейкопения);
- внепеченочные знаки: телеангиэктазии, расширение сосудистой сети на лице, груди, животе, "лакированный" красный язык, "заеды" в углах рта;
- длительная гиперферментемия.
Сравнение ряда биохимических показателей при хроническом гепатите с наличием цирротических изменений и без них не обнаружило сколько-нибудь значительных различий, кроме содержания билирубина и гамма-глобулина. Повышенное содержание гамма-глобулина у больных циррозом печени свидетельствует о текущем воспалительном процессе в печени и о значительной аутоиммунной активности.
По мнению ряда исследователей, хроническому гепатиту с высокой аутоиммунной активностью свойственно злокачественное течение и быстрое наступление летальных исходов. Под нашим наблюдением находилось двое детей с высоким содержанием гамма
-глобулина в сыворотке крови - 32 г/л и 50 г/л (соответственно 38% и 43% от общего количества белка). Оба этих ребенка погибли при нарастающих явлениях печеночной недостаточности.
Заслуживает внимания, что частота гомозиготного типа наследования (по гаптоглобину) среди больных циррозом печени регистрируется во много раз чаще, чем среди больных хроническим гепатитом без формирования цирроза печени и здоровых лиц (соответственно 92,3%; 61,1% и 41,9%). Эти данные в известной мере подтверждают наследственную предрасположенность к формированию хронического гепатита и исходу в цирроз печени.
Следует также отметить наличие высокой частоты циркуляции неполных аутоантител у больных хроническим гепатитом и циррозом печени, выявленное нами в реакции Штеффена (в 87 и 100%). При гистологическом исследовании биоптатов печени в значительном большинстве случаев выявляется гистиолимфоцитарная инфильтрация, что является свидетельством иммунной аутоагрессии. На исход заболевания оказывает существенное влияние и гиперспленизм.
Поскольку четких клинико-лабораторных критериев для своевременной диагностики цирроза печени не имеется, мы использовали метод эхогепатографии (ЭГГ) и сопоставили результаты обследования с клиническими, биохимическими и морфологическими данными.
У 10 из 14 обследованных детей, страдающих циррозом печени, регистрировались изменения, отличающиеся от описанных при хроническом гепатите. Так, у этих больных ЭГГ правой и левой долей печени характеризовались еще большим количеством импульсов (19,3 ± 1,1) правильной и неправильной формы. Суммарная амплитуда 2/3 из них была максимальной. Патологически измененные участки в печени расположены при циррозе настолько тесно, что импульсы, отраженные от их границ, не успевая разрешиться по глубине, образовывали на экране электронно-лучевой трубки широкие комплексы с зазубренными вершинами (характерный эхографический признак цирроза). Вместе с тем наряду с указанными изменениями в отдельных участках печени регистрировались эхогепатограммы, свойственные хроническому гепатиту. Таким образом, эхогепатография - весьма информативный метод в диагностике цирроза.
Скеннографическое исследование печени проводится в направлении изучения как функции гепатоцитов, так и ретикулоэндотелиальных клеток. Для выявления состояния гепатоцитов применяют бенгальский розовый, меченный радиоактивным йодом, а для исследования РЭС используют радиоактивное золото, при этом производится скеннирование как печени, так и селезенки.
Из наблюдаемых нами больных хроническим гепатитом скеннированию подверглось 18 больных (13 из них - с циррозом печени). В подавляющем большинстве случаев (16) на скеннограммах регистрировались диффузная неравномерность распределения изотопа, а при циррозе печени, сопровождающемся выраженной портальной гипертензией, - также и повышенное накопление изотопа в селезенке (у 5 из 7 обследованных).
Таким образом, скеннография имеет вспомогательное значение для диагностики хронических поражений печени.
Из числа наблюдаемых нами (160) больных хроническим гепатитом 17 детей с выявленными признаками цирроза были направлены на хирургическое лечение в больницу им. И. К. Крупской. Перед операцией всем им было проведено рентгенологическое обследование пищевода и желудка. Информативность данного метода, по-видимому, недостаточна. Так, у одной больной на операции выявлен резкий варикоз вен пищевода, а при предварительном рентгеновском обследовании данных за такие изменения не было. Аналогичные описания имеются в литературе.
При обследовании больных циррозом печени наряду с оценкой степени портальной гипертензии X. X. Мансуров и В. С. Николаев придают большое значение наличию сосудистых анастомозов, а также степени нарушения портального кровотока. Учитывая сказанное, при обследовании больных в хирургическом отделении больницы им. Н. К. Крупской всем больным перед оперативным вмешательством производится спленоманометрия и спленопортография.
По мнению В. В. Симонова, давление в селезеночной вене от 70 до 200 мм вод. ст. является нормальным, от 200 до 290 мм соответствует гипертензии I степени, 300-490 мм - II степени и более 500 мм - III степени. Среди обследованных Г. А. Таллер больных данной группы давление в пределах нормы было у 3 детей, гипертензия I степени - у 4, II степени - у 6 и III степени - у 2 больных детей. Однако отеков, асцита, кровотечений (до операции) мы не наблюдали даже при гипертензии II и III степеней.
При спленопортографии выявлены следующие изменения: обеднение сосудистого рисунка печени (у 10 больных из 14), расширенная селезеночная вена (у 8), расширенная воротная вена (у 7), коллатерали с венами желудка (у 3), пищевода (у 2), других органов (у 2), а также внутрипеченочный (у 3) и подпеченочный блок (у 1). У 1 ребенка при давлении в 400 мм вод. ст. имело место значительное расширение селезеночной и воротной вен. Таким образом, очевидно, что выраженность спленопортографических изменений не всегда соответствует высоте давления в портальной системе.
В результате обследования было установлено, что цирроз печени без признаков портальной гипертензии имел место у 2 из 17 детей; сочетание цирроза с портальной гипертензией и вторичным гиперспленизмом отмечалось у 9 больных. Цирроз печени, осложненный вторичным гиперспленизмом, портальной гипертензией и развитием окольного кровообращения, диагностирован у 2 детей. После предоперационной подготовки, направленной на улучшение функции печени, больные были подвергнуты оперативному вмешательству. Краевая резекция печени на протяжении 10-15 см произведена всем детям. При наличии признаков вторичного гиперспленизма 13 детям удалена селезенка. У одного больного с начальными проявлениями цирроза без асцита применена периартериальная неврэктомия общей печеночной артерии. При варикозном расширении вен пищевода и желудка (у 2 больных) произвели пересечение кардиального отдела желудка методом Таннера.
Отдаленные результаты хирургического лечения сроком от 1 до 12 лет известны у всех 17 оперированных пациентов. Из них у 8 наблюдалась отчетливая положительная динамика, улучшилось общее состояние, нормализовались показатели активности энзимов, уровня билирубина, периферической крови. У 7 детей существенного улучшения в состоянии не наступило (по-прежнему периодически возникают обострения процесса). В первые 5 месяцев после оперативного лечения умерли 2 детей: у одного из них, мальчика 12 лет, был хронический прогрессирующий гепатит с резко выраженным аннулярным склерозированием, протекавший с язвенным эзофагитом и эрозивным гастритом. У второй умершей девочки 13 лет также был резко выражен цирроз печени и гипертензия III степени (спленоманометрия - 500 мм вод. ст.).
Особенностью данного заболевания является развитие флегмонозно-язвенного колита. Следует отметить, что появление язв в тонких и толстых кишках наблюдалось нами еще у одной больной хроническим гепатитом. На значительную частоту образования язв при поражении печени указывает и Стелснер. Язвенный процесс можно рассматривать как состояние, близкое неспецифическому язвенному колиту (или тождественное ему). Допустимо, однако, предположить, что процесс обусловлен нарушением микроциркуляции под влиянием серотонина, содержание которого в сыворотке крови больных хроническим гепатитом значительно увеличено (вероятно, компенсаторно при сниженном содержании катехоламинов). Данное предположение нуждается в подтверждении. Несомненно, что при появлении болей в животе у детей, страдающих хроническим гепатитом, необходимо определять содержание серотонина и назначать медикаментозное лечение, способствующее улучшению трофики.
Таким образом, очевидно, что на течение хронического гепатита оказывают влияние как наследуемые свойства и состояние организма больного, так и применяемая терапия.
Важное значение имеет своевременное проведение оперативного лечения, которое позволяет значительно улучшить кровоснабжение печени и добиться стабилизации процесса. Для определения оптимального срока операции необходимо систематическое наблюдение за больными в специализированных стационарах с использованием комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования, из числа которых ведущее значение принадлежит определению HBsAg, активности энзимов, содержания билирубина в сыворотке крови (в том числе свободной и связанной его фракций), изучению состояния гуморального и клеточного иммунитета. Для оценки морфологических изменений в печени целесообразно проводить инструментальное обследование (эхогепатографию, в отдельных случаях - пункционную биопсию печени и другие исследования по показаниям).
Женский журнал www.BlackPantera.ru: И. В. Гользанд