Наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия
В настоящей статье рассматривается гетерогенная группа расстройств эритроцитов, большинство которых сопровождается хроническим или перемежающимся гемолизом с неспецифическими изменениями морфологии эритроцитов, такими, как анизоцитоз, макроцитоз, фрагментация эритроцитов, полихромазия, базофильная исчерченность и иногда появление небольших количеств сфероцитов или мишеневидных клеток. Эта группа заболевания характеризуется: а) нормальной осмотической резистентностью в инкубированной крови; б) повышенным аутогемолизом стерильной крови, инкубированной при 37°С; с) дефектным метаболизмом эритроцитов. Метаболические дефекты обусловлены дефицитом, или изменением молекулярной структуры ферментов, или нестабильными вариантами гемоглобина. Джефф и Готтфрид описали семью с наследственной несфероцитарной гемолитической анемией, в которой единственным обнаруженным отклонением от нормы был измененный состав фосфолипидов мембраны эритроцитов. Далее можно сделать следующие обобщения: наследование обычно по рецессивному типу, тогда как при наследственном сфероцитозе, наследственном эллиптоцитозе и стоматоцитозе наследование по доминантному типу; эффект от спленэктомии при несфероцитарной гемолитической анемии менее очевиден, чем при наследственном сфероцитозе или наследственном эллиптоцитозе.
Если обратиться к истории проблемы, то основную роль в выделении и подразделении этой группы несфероцитарных гемолитических анемий сыграл тест на аутогемолиз. Стерильная дефибринированная кровь инкубировалась при 37 °С и процент гемолиза измерялся через 48 ч, в норме лизис составлял от 0,4 до 4,5%, т. е. примерно до 5%. Позднее тест на аутогемолиз был модифицирован и во время инкубации применялось постоянное вращение. В этом случае нижняя граница нормы равна 0,06% лизиса через 48 ч. Этот тест демонстрирует внутренний дефект эритроцитов в случаях гемолитической анемии, характеризующейся нормальной осмотической резистентностью и только неспецифическими изменениями морфологии эритроцитов. Больные были условно разделены на относящихся к I или ко II типу заболевания на основе результатов теста на аутогемолиз. В случаях типа I результаты аутогемолиза либо были в пределах нормы, либо чуть выходили за эти пределы и так или иначе корригировались при добавлении глюкозы, хотя в меньшей степени, чем в нормальной крови. Результаты при типе II характеризовались значительно более выраженным гемолизом - до 40%, что далеко выходит за границы-нормы, не корригировавшимся или даже усугублявшимся при добавлении глюкозы. В дальнейшем этот тест применяли многие-исследователи. В 1960 г. Де Грюш и соавторы вместо глюкозы добавляли АТФ и установили, что он значительно снижает аутогемолиз в случаях как типа I, так и типа II. Известно, что в случаях типа II содержание АТФ в эритроцитах патологически снижено, поэтому Робинсон и соавторы предположили, что имеется блокада образования АТФ на последних этапах гликолитического цикла Embden - Meyerhof. Вскоре после этого Валентин и соавторы обнаружили резко выраженное снижение активности пируваткиназы в эритроцитах 3 человек с заболеванием типа II. Этот фермент катализирует перенос макроэргической фосфатной группы с фосфоэнолпирувата на АДФ с образованием АТФ и пирувата. Другие известные дефициты ферментов на этом гликолитическом пути, как теперь известно, сопровождаются аутогемолизом типа I или II. Изящный логический путь, который привел к открытию дефицита пируваткиназы, теперь представляется случайным, так как, по всей вероятности, добавленный АТФ не проникает в исследуемые эритроциты, а замедляет гемолиз благодаря снижению рН среды.
Эритроцит не может синтезировать белки и липиды уже после нескольких дней циркуляции в периферической крови, поэтому особенно важно, чтобы на протяжении жизни эритроцита эти элементы его структуры были защищены. Белком является не только гемоглобин, но также многочисленные ферменты, необходимые для гликолиза - единственного источника энергии эритроцитов. Липиды -это фосфолипиды, представленные в виде липопротеиновых комплексов, которые образуют мембрану эритроцита.
Гемоглобин, ферменты, содержащие сульфгидрильные группы, и фосфолипиды постоянно подвергаются окислительным повреждениям со стороны небольших количеств перекиси водорода или эквивалентных свободных радикалов, образующихся в процессе нормального метаболизма, а иногда также со стороны окислительных медикаментов (например, нафтохинона) или активных лекарственных метаболитов. В гемоглобине железо должно оставаться двухвалентным, чтобы пигмент мог транспортировать кислород. Однако в присутствии высоких концентраций кислорода железо гемоглобина постоянно подвержено окислению в трехвалентную форму с образованием метгемоглобина.
Существуют также средиземноморские (арийские) и восточные (монгольские) варианты фермента, которые имеют значительно меньшую активность (около 1% от нормальной) как в зрелых, так и в молодых эритроцитах. При средиземноморском варианте наблюдается тенденция к неонатальному гемолизу, а также выражена чувствительность к некоторым медикаментам и к бобам (фавизм). Еще более глубокий дефицит наблюдается при чикагском и североевропейском вариантах Г-6-ФДГ, связанный с почти полным отсутствием фермента, что ведет к несфероцитарной гемолитической анемии, которая еще больше усугубляется медикаментами, инфекцией и в периоде новорожденности.
Генетический локус вариантов Г-6-ФДГ находится на Х-хромосоме, поэтому они наследуются как сцепленный с полом рецессивный признак. Этот локус находится в непосредственной близости от локуса цветовой слепоты, гемофилии и болезни Кристмаса, но не найдено сцепления с локусом Xga. Как правило, как и при других хромосомных расстройствах, поражаются гемозиготные мужчины (XY), а также очень редко встречающиеся гомозиготные женщины (XX). Чаще встречаются гетерозиготные женщины-носители (XX); с различной степенью клинических нарушений, так как практически у этих женщин имеется мозаичное распределение эритроцитов, циркулирующих в крови с дефектной и нормальной Г-6-ФДГ. Среди гетерозигот широко варьирует отношение между этими двумя популяциями клеток, а следовательно, общий уровень фермента, что отражается и на клиническом состоянии. У некоторых женщин, которые, согласно анализу родословной, являются гетерозиготами, активность эритроцитарной Г-6-ФДГ нормальна, а у других имеется такой же глубокий дефицит, как у больных гемозигот-мужчин. Двойную популяцию эритроцитов можно объяснить гипотезой Лиона, согласно которой в любой клетке в интерфазе генетически активна только одна Х-хромосома, и, таким образом, у Х-гетерозигот соотношение между нормальными и аномальными клетками случайно. На основании исследований дефицита Г-6-ФДГ Бютлер и соавторы высказали аналогичное предположение. Еще один момент, представляющий общий биологический интерес, заключается в том, что, поскольку дефицит Г-6-ФДГ в известной мере защищает от заражения falciparum, его большая частота в зонах малярии может представлять собой форму "сбалансированного полиморфизма", чем и объясняется персистенция этого гена.
Страница 1 - 1 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби
Если обратиться к истории проблемы, то основную роль в выделении и подразделении этой группы несфероцитарных гемолитических анемий сыграл тест на аутогемолиз. Стерильная дефибринированная кровь инкубировалась при 37 °С и процент гемолиза измерялся через 48 ч, в норме лизис составлял от 0,4 до 4,5%, т. е. примерно до 5%. Позднее тест на аутогемолиз был модифицирован и во время инкубации применялось постоянное вращение. В этом случае нижняя граница нормы равна 0,06% лизиса через 48 ч. Этот тест демонстрирует внутренний дефект эритроцитов в случаях гемолитической анемии, характеризующейся нормальной осмотической резистентностью и только неспецифическими изменениями морфологии эритроцитов. Больные были условно разделены на относящихся к I или ко II типу заболевания на основе результатов теста на аутогемолиз. В случаях типа I результаты аутогемолиза либо были в пределах нормы, либо чуть выходили за эти пределы и так или иначе корригировались при добавлении глюкозы, хотя в меньшей степени, чем в нормальной крови. Результаты при типе II характеризовались значительно более выраженным гемолизом - до 40%, что далеко выходит за границы-нормы, не корригировавшимся или даже усугублявшимся при добавлении глюкозы. В дальнейшем этот тест применяли многие-исследователи. В 1960 г. Де Грюш и соавторы вместо глюкозы добавляли АТФ и установили, что он значительно снижает аутогемолиз в случаях как типа I, так и типа II. Известно, что в случаях типа II содержание АТФ в эритроцитах патологически снижено, поэтому Робинсон и соавторы предположили, что имеется блокада образования АТФ на последних этапах гликолитического цикла Embden - Meyerhof. Вскоре после этого Валентин и соавторы обнаружили резко выраженное снижение активности пируваткиназы в эритроцитах 3 человек с заболеванием типа II. Этот фермент катализирует перенос макроэргической фосфатной группы с фосфоэнолпирувата на АДФ с образованием АТФ и пирувата. Другие известные дефициты ферментов на этом гликолитическом пути, как теперь известно, сопровождаются аутогемолизом типа I или II. Изящный логический путь, который привел к открытию дефицита пируваткиназы, теперь представляется случайным, так как, по всей вероятности, добавленный АТФ не проникает в исследуемые эритроциты, а замедляет гемолиз благодаря снижению рН среды.
Биохимические особенности
Зрелые эритроциты существуют в неблагоприятных метаболических условиях. В отличие от нормобластов и ретикулоцитов у них нет ферментативного аппарата для окислительного фосфорилирования, трикарбонового цикла Кребса, белкового синтеза и синтеза липидов. Единственным источником энергии для них служит анаэробный гликолиз. Это объясняется тем, что у них нет ядра и также рибосом и митохондрий, которые несут ферменты, необходимые для осуществления этих отсутствующих функций.Эритроцит не может синтезировать белки и липиды уже после нескольких дней циркуляции в периферической крови, поэтому особенно важно, чтобы на протяжении жизни эритроцита эти элементы его структуры были защищены. Белком является не только гемоглобин, но также многочисленные ферменты, необходимые для гликолиза - единственного источника энергии эритроцитов. Липиды -это фосфолипиды, представленные в виде липопротеиновых комплексов, которые образуют мембрану эритроцита.
Гемоглобин, ферменты, содержащие сульфгидрильные группы, и фосфолипиды постоянно подвергаются окислительным повреждениям со стороны небольших количеств перекиси водорода или эквивалентных свободных радикалов, образующихся в процессе нормального метаболизма, а иногда также со стороны окислительных медикаментов (например, нафтохинона) или активных лекарственных метаболитов. В гемоглобине железо должно оставаться двухвалентным, чтобы пигмент мог транспортировать кислород. Однако в присутствии высоких концентраций кислорода железо гемоглобина постоянно подвержено окислению в трехвалентную форму с образованием метгемоглобина.
Нарушение гексозного монофосфатного шунта
Как было указано выше, это нарушение приводит к снижению способности зрелого эритроцита продуцировать НАДФН для поддержания глутатиона в восстановленном виде (SGH), что делает эритроциты более чувствительными к окислительному повреждению. Когда эритроциты находятся в состоянии стресса, например под влиянием медикаментов или в период новорожденности, развивается гемолиз. Если имеется хронический гемолиз, то эти стрессовые состояния его усиливают. Напротив, дефициты в анаэробном гликолитическом цикле не вызывают сенсибилизации к лекарствам, но проявляются несфероцитарной гемолитической анемией.Глюкозо-6-Фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ)
Среди различных расовых и этнических групп населения мира известно более 50 вариантов этого фермента эритроцитов. Их можно различать по их электрофоретическим, кинетическим и физико-химическим свойствам. Анализ "отпечатков-пальцев" высокоочищенных ферментов показал, что разница между нормальной Г-6-ФДГ и одним из ее часто встречающихся вариантов обусловлена единственным замещением аспарагина на аспарагиновую кислоту. Аналогичная ситуация встречается при гемоглобинопатиях. Нормальный фермент обозначается как форма В. У американских негров мужчин часта встречаются две формы с более быстрой электрофоретической подвижностью. Одна из них имеет практически нормальную активность (форма А+) и не имеет клинического значения. Другая форма (А-), по-видимому, имеет нормальную каталитическую активность, но распад ее по мере старения эритроцита усилен, что ведет к быстрому снижению активности. В зрелых эритроцитах с этим вариантом активность фермента составляет примерно 10% от нормы, а в ретикулоцитах и молодых эритроцитах активность почти нормальна. В настоящее время раскрыта связь фермента типа А- с медикаментозной гемолитической анемией у американских негров. Именно этим объясняется гемолиз, отмечаемый у сенсибилизированных мужчин-негров после введения им противомалярийных препаратов памахина и примахина, что привело Карсона и соавторов к открытию дефицита Г-6-ФДГ. Это была первая форма гемолитической анемии, происхождение которой связано с дефектом эритроцитарного фермента, и это открытие привело к поискам других форм дефицита ферментов у больных с наследственными несфероцитарными гемолитическими анемиями.Существуют также средиземноморские (арийские) и восточные (монгольские) варианты фермента, которые имеют значительно меньшую активность (около 1% от нормальной) как в зрелых, так и в молодых эритроцитах. При средиземноморском варианте наблюдается тенденция к неонатальному гемолизу, а также выражена чувствительность к некоторым медикаментам и к бобам (фавизм). Еще более глубокий дефицит наблюдается при чикагском и североевропейском вариантах Г-6-ФДГ, связанный с почти полным отсутствием фермента, что ведет к несфероцитарной гемолитической анемии, которая еще больше усугубляется медикаментами, инфекцией и в периоде новорожденности.
Генетический локус вариантов Г-6-ФДГ находится на Х-хромосоме, поэтому они наследуются как сцепленный с полом рецессивный признак. Этот локус находится в непосредственной близости от локуса цветовой слепоты, гемофилии и болезни Кристмаса, но не найдено сцепления с локусом Xga. Как правило, как и при других хромосомных расстройствах, поражаются гемозиготные мужчины (XY), а также очень редко встречающиеся гомозиготные женщины (XX). Чаще встречаются гетерозиготные женщины-носители (XX); с различной степенью клинических нарушений, так как практически у этих женщин имеется мозаичное распределение эритроцитов, циркулирующих в крови с дефектной и нормальной Г-6-ФДГ. Среди гетерозигот широко варьирует отношение между этими двумя популяциями клеток, а следовательно, общий уровень фермента, что отражается и на клиническом состоянии. У некоторых женщин, которые, согласно анализу родословной, являются гетерозиготами, активность эритроцитарной Г-6-ФДГ нормальна, а у других имеется такой же глубокий дефицит, как у больных гемозигот-мужчин. Двойную популяцию эритроцитов можно объяснить гипотезой Лиона, согласно которой в любой клетке в интерфазе генетически активна только одна Х-хромосома, и, таким образом, у Х-гетерозигот соотношение между нормальными и аномальными клетками случайно. На основании исследований дефицита Г-6-ФДГ Бютлер и соавторы высказали аналогичное предположение. Еще один момент, представляющий общий биологический интерес, заключается в том, что, поскольку дефицит Г-6-ФДГ в известной мере защищает от заражения falciparum, его большая частота в зонах малярии может представлять собой форму "сбалансированного полиморфизма", чем и объясняется персистенция этого гена.
Страница 1 - 1 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби