М-гемоглобинопатии и другие причины метгемоглобинемии, симптомы и лечение
Наследственная метгемоглобинемия может быть результатом структурного изменения гемоглобина (М-гемоглобинопатии), вследствие чего гемоглобин становится патологически склонным к окислению, или же дефекта в системе метгемоглобинредуктазы. Приобретенная метгемоглобинемия является следствием контакта здорового человека с такими агентами, которые способны вызвать окисление, например нитраты или анилиновые производные, превышающие компенсаторные способности системы метгемоглобинредуктазы. Особенно уязвимы новорожденные.
Эти три типа метгемоглобинемии будут рассматриваться вместе ввиду сходства клинических и гематологических признаков, а также практических соображений, связанных с дифференциальной диагностикой.
Некоторые М-гемоглобины обладают более высокой аффинностью к кислороду, чем в норме, что может привести к полицитемии.
В нормальных условиях двухвалентное железо оксигемоглобина постоянно окисляется, превращается в трехвалентное. При этом образуется метгемоглобин, в котором уже нет железа, способного обратимо связываться с кислородом, что требуется для транспорта кислорода. В норме скопление метгемоглобина в эритроцитах предупреждается благодаря двум метгемоглобинредуктазам, одна из них сцеплена с НАДФ-Н2, другая - с НАД-Н2. Образование восстановленных форм двух коэнзимов зависит соответственно от пентозного шунта и гликолитического пути. Дефекты пентозного шунта не ведут к метгемоглобинемии, так как более важным источником восстановления метгемоглобина является другой фермент, сцепленный с НАД-Н2. Именно дефицит этого фермента, сцепленного с НАД-Н2, вызывает наследственную метгемоглобинемию ферментативного типа. При этом заболевании метиленовый синий может стимулировать другой путь, сцепленный с НАДФ-Н2 в достаточной мере, чтобы компенсировать блокаду. Аскорбиновая кислота и восстановленный глютатион могут непосредственно восстанавливать метгемоглобин без участия ферментов.
В М-гемоглобинах аминокислоты замещены в том же участке прикрепления гема, что и в нестабильных гемоглобинах. Однако в результате молекула просто стабилизируется в состоянии ферри-гема, вероятно, потому, что дополнительная полярная группа реагирует с третьей валентностью трехвалентного железа. Это содействует скоплению метгемоглобина в эритроцитах, несмотря на интактную систему редуктаз. Описан ряд различных М-гемоглобинов. В некоторых из них аномалия находится в альфа-цепи, причем метгемоглобинемия может наблюдаться от рождения. В других случаях аномалия находится в бета-цепях, и клинические нарушения проявляются только в возрасте 4- 6 месяцев.
В периоде новорожденности даже нормальные дети особенно склонны к образованию метгемоглобина. Это объясняется тем, что фетальный гемоглобин легче окисляется и переходит в форму метгемоглобина, а также тем, что в этом возрасте уровень НАД-Н2-независимой редуктазы составляет около 60% от уровня у взрослых. Эти факторы, возможно, объясняют несколько повышенную концентрацию метгемоглобина при рождении (в среднем 1,5%) и особенно у недоношенных детей (в среднем 2,3%), тогда как у взрослых средний уровень его равен 0,8%.
При М-гемоглобинопатиях, цианоз может быть выражен с рождения, но это зависит от того, поражена альфа- или бета-цепь. У гетерозигот нарушения выражены клинически, как и при UHHA. Таким образом, наследование надо считать аутосомным доминантным. Метиленовый синий не дает клинического эффекта.
При наследственном дефиците редуктазы цианоз имеется от рождения и наследование аутосомное рецессивное. У детей с этой формой метгемоглобинемии очень часто умственная неполноценность. Не ясно, зависит ли это от гипоксического повреждения мозга или сопутствующего генетического дефекта. После внутривенного введения метиленового синего цианоз быстро проходит.
Токсические формы метгемоглобинемии также обычно наблюдаются в периоде новорожденности из-за биохимической уязвимости. Хорошо известной причиной метгемоглобинемии на протяжении первых 4 месяцев жизни является примесь нитрата в колодезной воде и даже в воде городского водопровода. Авторы перечисляют также следующие агенты, которые могут быть причиной метгемоглобинемии у новорожденных: этилнитрит, производные анилина (краска для разметки пеленок, дезинфицирующие средства, бензокаин), ацетофенетидин (анальгетик), сульфаниламиды.
Наличие метгемоглобинемии при рождении должно вызвать подозрение на прием токсического агента матерью (например, прилокаин - местный анальгетик, применяемый в акушерстве).
У детей старшего возраста метгемоглобинемия может наблюдаться в рамках клинической картины острого отравления самыми различными окислителями. В тяжелых случаях могут быть симптомы острой аноксии, которые снимаются метиленовый сипим и аскорбиновой кислотой.
Внутривенные инъекции метиленового синего (1-2 мг/кг) быстро удаляют циркулирующий метгемоглобин в течение 2 ч у больных с интоксикацией и с дефицитом фермента, но не удаляют его у больных с М-гемоглобинопатиями.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби
Эти три типа метгемоглобинемии будут рассматриваться вместе ввиду сходства клинических и гематологических признаков, а также практических соображений, связанных с дифференциальной диагностикой.
Гематологические аспекты
При наследственной метгемоглобинемии, вызванной дефицитом фермента или гемоглобинопатией, гемолиза нет, но он может возникнуть при метгемоглобинемии, вызванной такими токсическими веществами, как анилиновое производное ТСС.Некоторые М-гемоглобины обладают более высокой аффинностью к кислороду, чем в норме, что может привести к полицитемии.
В нормальных условиях двухвалентное железо оксигемоглобина постоянно окисляется, превращается в трехвалентное. При этом образуется метгемоглобин, в котором уже нет железа, способного обратимо связываться с кислородом, что требуется для транспорта кислорода. В норме скопление метгемоглобина в эритроцитах предупреждается благодаря двум метгемоглобинредуктазам, одна из них сцеплена с НАДФ-Н2, другая - с НАД-Н2. Образование восстановленных форм двух коэнзимов зависит соответственно от пентозного шунта и гликолитического пути. Дефекты пентозного шунта не ведут к метгемоглобинемии, так как более важным источником восстановления метгемоглобина является другой фермент, сцепленный с НАД-Н2. Именно дефицит этого фермента, сцепленного с НАД-Н2, вызывает наследственную метгемоглобинемию ферментативного типа. При этом заболевании метиленовый синий может стимулировать другой путь, сцепленный с НАДФ-Н2 в достаточной мере, чтобы компенсировать блокаду. Аскорбиновая кислота и восстановленный глютатион могут непосредственно восстанавливать метгемоглобин без участия ферментов.
В М-гемоглобинах аминокислоты замещены в том же участке прикрепления гема, что и в нестабильных гемоглобинах. Однако в результате молекула просто стабилизируется в состоянии ферри-гема, вероятно, потому, что дополнительная полярная группа реагирует с третьей валентностью трехвалентного железа. Это содействует скоплению метгемоглобина в эритроцитах, несмотря на интактную систему редуктаз. Описан ряд различных М-гемоглобинов. В некоторых из них аномалия находится в альфа-цепи, причем метгемоглобинемия может наблюдаться от рождения. В других случаях аномалия находится в бета-цепях, и клинические нарушения проявляются только в возрасте 4- 6 месяцев.
В периоде новорожденности даже нормальные дети особенно склонны к образованию метгемоглобина. Это объясняется тем, что фетальный гемоглобин легче окисляется и переходит в форму метгемоглобина, а также тем, что в этом возрасте уровень НАД-Н2-независимой редуктазы составляет около 60% от уровня у взрослых. Эти факторы, возможно, объясняют несколько повышенную концентрацию метгемоглобина при рождении (в среднем 1,5%) и особенно у недоношенных детей (в среднем 2,3%), тогда как у взрослых средний уровень его равен 0,8%.
Симптомы
При всех формах метгемоглобинемии наблюдается генерализованный грифельно-серый цианоз при отсутствии изменений ногтевых фаланг пальцев в форме "барабанных палочек" и сердечно-легочных поражений. Цианоз появляется, когда уровень метгемоглобина составляет около 15%. В тяжелых случаях, когда более 50% гемоглобина имеет форму метгемоглобина, больные жалуются на одышку при физической нагрузке, утомляемость и сильные головные боли. Может наблюдаться также застой в венах конъюнктивы и сетчатки.При М-гемоглобинопатиях, цианоз может быть выражен с рождения, но это зависит от того, поражена альфа- или бета-цепь. У гетерозигот нарушения выражены клинически, как и при UHHA. Таким образом, наследование надо считать аутосомным доминантным. Метиленовый синий не дает клинического эффекта.
При наследственном дефиците редуктазы цианоз имеется от рождения и наследование аутосомное рецессивное. У детей с этой формой метгемоглобинемии очень часто умственная неполноценность. Не ясно, зависит ли это от гипоксического повреждения мозга или сопутствующего генетического дефекта. После внутривенного введения метиленового синего цианоз быстро проходит.
Токсические формы метгемоглобинемии также обычно наблюдаются в периоде новорожденности из-за биохимической уязвимости. Хорошо известной причиной метгемоглобинемии на протяжении первых 4 месяцев жизни является примесь нитрата в колодезной воде и даже в воде городского водопровода. Авторы перечисляют также следующие агенты, которые могут быть причиной метгемоглобинемии у новорожденных: этилнитрит, производные анилина (краска для разметки пеленок, дезинфицирующие средства, бензокаин), ацетофенетидин (анальгетик), сульфаниламиды.
Наличие метгемоглобинемии при рождении должно вызвать подозрение на прием токсического агента матерью (например, прилокаин - местный анальгетик, применяемый в акушерстве).
У детей старшего возраста метгемоглобинемия может наблюдаться в рамках клинической картины острого отравления самыми различными окислителями. В тяжелых случаях могут быть симптомы острой аноксии, которые снимаются метиленовый сипим и аскорбиновой кислотой.
Диагностика
Важнее псего отграничить метгемоглобинемию от синего врожденного порока сердца. Кровь в пробирке и даже на фильтровальной бумаге коричневая и не становится красной на воздухе. Метгемоглобинемия подтверждается спектроскопически, наличием полосы на 634 нм, которая исчезает при добавлении цианида. При количественных определениях можно убедиться, что концентрация метгемоглобина составляет от 15 до 80% при наличии цианоза (в норме менее 1%). Обычно концентрация. определяется по методу Эвелина. Однако этот метод не может выявить некоторые патологические метгемоглобины. Если состояние больного обусловлено М-гемоглобинопатией, то пик поглощения будет ближе к 600 нм и от нормального метгемоглобина можно отделить аномальные производные метгемоглобина путем электрофореза на крахмальном геле при рН 7,0. Если причиной является дефицит фермента, то уровень редуктазы в эритроцитах практически равен нулю, а у родителей (гетерозигот) содержание фермента промежуточное между нормой и гомозиготностью.Внутривенные инъекции метиленового синего (1-2 мг/кг) быстро удаляют циркулирующий метгемоглобин в течение 2 ч у больных с интоксикацией и с дефицитом фермента, но не удаляют его у больных с М-гемоглобинопатиями.
Лечение
Метиленовый синий в токсических случаях дает стойкий эффект, если каузальный фактор устранен, но при дефиците фермента эффект ее преходящий. В течение неонатального периода или в тяжелых случаях может требоваться дальнейшее лечение путем приема внутрь метиленового синего от 3 до 5 мг/кг в сутки или аскорбиновой кислоты от 300 до 400 мг в сутки. Однако после первых месяцев жизни обычно оно не требуется. Эти вопросы обсуждают Геральд и Скотт. Передозировка метиленовой сини может вызвать острый гемолиз у этих больных, так как она сама является окислителем. При М-гемоглобинопатиях специфического лечения не требуется и прогноз хороший.Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби