Синдромы талассемии, симптомы и лечение
Эти синдромы вызваны наследственным дефектом в темпах синтеза глобиновых цепей, вследствие чего образование альфа- и бета-цепей не сбалансировано. При обычной средиземноморской форме талассемии нарушен синтез бета-цепей (бета-талассемия), а при другой болезни, которая чаще встречается у чернокожих американцев и у жителей Востока или африканцев, нарушен синтез альфа-цепей (альфа-талассемия). Ни при одной из форм талассемии нет указаний, в отличие от гемоглобинопатии, на аномальную форму синтеза цепей глобина.
Клегг и Вайтхералл, изучавшие синтез гемоглобина в препаратах ретикулоцитов, установили, что при альфа-талассемии бета-цепи продуцируются в 2-3 раза быстрее, чем альфа-цепи, когда болезнь имеет обычную форму (болезнь гемоглобина Н). При самой тяжелой гомозиготной форме альфа-талассемии (синдром водянки плода с гемоглобином Барта) синтез альфа-цепей полностью отсутствует в ретикулоцитах и нормобластах пуповинной крови. Вследствие дефектного синтеза альфа-цепей у новорожденного с тяжелой водяночной формой альфа-талассемии гемоглобин F (альфа-2, гамма-2) полностью замещен тетрамером гамма-цепей, НЬ Барта (гамма-4); при более легких формах болезни замещение неполное. Если в неонатальной периоде происходит нормальный переход от синтеза гамма-цепей к синтезу бета-цепей (т. е. HbF сменяется HBA), то НЬ (гамма-4) замещается НЬН (бета-4)-тетрамером бета-цепи. Вследствие своей неустойчивости НЬН присутствует в периферической крови в количестве, меньшем, чем он синтезируется. Он часто осаждается в старых эритроцитах в виде включений, которые могут быть окрашены суправитально крезиловым синим. (Включения удаляют путем выдавливания при прохождении клеток через селезенку и, таким образом, после спленэктомии количество их увеличивается.)
Предполагается, что основным биохимическим дефектом является уменьшение количества м-РНК для соответствующей цепи. Это может означать, что талассемия является по существу болезнью "гена-контролера".
Если от одного родителя унаследован ген бета-талассемии, а от другого - ген бета-гемоглобинопатии, то возникает генетическая конституция. Если ген бета-талассемии принадлежит к более опасному типу, то гемоглобин А отсутствует и большая часть гемоглобина состоит из HbS. Если тип менее опасен, то в крови может содержаться около 20% гемоглобина А. Следовательно, клиническая тяжесть болезни у таких двойных гетерозигот определяется типом талассемического гена, а клинические проявления зависят от типа унаследованной гемоглобинопатии.
В группе бета-талассемических синдромов возможны и другие варианты, обусловленные: а) одновременным подавлением дельта-цепей- дельта-бета-талассемия, или F-талассемия, или б) одновременным подавлением гамма-цепей - гамма-бета талассемия. Первый вариант вызывает состояние, сходное с бета-талассемией, но у гомозигот присутствует только HbF, так как HBA2 (альфа-2, дельта-2) не может образоваться. При втором варианте в неонатальной периоде возникает преходящая тяжелая гипохромная гемолитическая анемия, которая в дальнейшем переходит в типичную гетерозиготную бета-талассемию. Чистая дельта-талассемия у гомозигот вызывает только отсутствие HBA2 без анемии. У небольшого числа людей с гематологическим статусом, сходным с бета-талассемией, обнаружен, по-видимому, аномальный тип гемоглобина, электрофоретическая подвижность которого подобна HbS. Аномальный гемоглобин был назван Hb Lepore по фамилии семьи, в которой он был впервые обнаружен. Доказано, что он содержит нормальные альфа-цепи плюс не альфа-цепи, состоящие из N-терминальной части нормальных дельта-цепей, соединенной с карбокситерминальной частью нормальных бета-цепей. Ген, ответственный за синтез этой гибридной молекулы, очевидно, возник в результате кроссинговера хромосомы, несущей тесно сцепленные бета- и дельта локусы. Существуют гомозиготные и гетерзиготные формы этой болезни. Первая (гомозиготная) дает такую же клиническую картину, как тяжелая талассемия major. В дальнейшем в различных расовых группах были обнаружены некоторые менее важные молекулярные варианты.
Можно различать 3 или 4 степени клинической тяжести альфа-талассемии, начиная от водянки плода до бессимптомного носительства. Васи и соавторы предположили, что гены альфа-талассемии разделяются на две группы по тяжести вызываемых ими нарушений: альфа-тал1 (тяжелая форма) и альфа-тал2 (легкая форма). Степень гематологических расстройств зависит также от их гомо- или гетерозиготного наследования. Другую гипотезу предложили Леманн и Каррелл, а именно: синтез альфа-цепей контролируется двумя парами аллеломорфных генов (или большим их числом), и тяжесть болезни зависит от того, замещены ли аномальными генами альфа-талассемия 1, 2, 3 или 4 из этих альфа-генов.
В Юго-Восточной Азии встречается сочетание альфа-талассемии с НЬЕ, гемоглобинопатией бета-цепей. При этом клиническая картина такова же, как при бета-талассемии major.
Существует доброкачественное нарушение, которое генетически взаимодействует с гемоглобинопатиями таким же образом, как и талассемии. Это наследственное персистирование фетального гемоглобина (HPFH). У гомозигот в крови содержится только HbF без HBA и А2. Анемии нет, но в мазке крови можно видеть мишеневидные клетки и анизоцитоз. Это нарушение может быть следствием несостоятельности генетического "оперона", контролирующего тесно сцепленные бета- и дельта-локусы и их "включение" в конце беременности. Персистирование HbF не только бессимптомно, но наследование его вместе с HbS может даже уменьшить переход клеток в серповидную форму. В отличие от талассемии HbF равномерно распределен между всеми эритроцитами. Известны африканский, греческий и швейцарский типы HPFH, причем его концентрация составляет соответственно около 30, 15 и 2%. Возможно, существуют также молекулярные подклассы его гамма-цепей.
Этот костномозговой и периферический гемолиз наслаивается на несостоятельность образования нормального гемоглобина со снижением содержания гемоглобина в клетках (гипохромия) и частичной блокадой синтеза гема.
Примерно то же можно сказать о болезни НЬН при альфа-талассемии. Гемоглобин Н (бета-4) преципитируется при старении эритроцитов, что ведет к их преждевременной деструкции, вероятно, вследствие аналогичного процесса "выталкивания". Клеткам свойственна повышенная проницаемость катионов, так же как и при бета-талассемии.
Состояние новорожденных с альфа-талассемией еще ухудшается из-за неблагоприятной кривой диссоциации кислорода, характерной для Hb Барта. Вследствие этого нарушается выделение кислорода в ткани.
Если помнить о возможности талассемии major на основании семейного анамнеза, то часто при целенаправленных поисках удается рано поставить диагноз. Морфологические нарушения, характерные для этой болезни, могут быть в легкой степени выражены при рождении, а к возрасту 2-3 месяца стать более заметными, причем в крови появляются циркулирующие нормобласты. Эрландсон и соавторы установили, что у 5 таких детей, наблюдавшихся от рождения, уровень гемоглобина был патологически низким (ниже 10 г%) между 1-м и 2-м месяцем и процент HbF падал значительно более медленно, чем у нормальных грудных детей.
В настоящее время диагноз можно поставить при рождении ребенка с помощью новых методов изотопного измерения синтеза альфа- и бета-цепей в крови, богатой ретикулоцитами, т. е. в крови пуповины. Эта диагностика возможна как при гетерозиготной, так и при гомозиготной форме, болезни. Благодаря тем же методам удалось выявить особую форму - гамма-бета-талассемию, существование которой ранее только предполагалось.
Если применить эти методы для исследования малых объемов крови (например, 100 мкл, 10% плодной и 90% материнской), полученной при аспирации плаценты, то в принципе возможна и антенатальная диагностика. Таким образом можно, очевидно, диагностировать талассемию major, как и серповидно-клеточную болезнь, установив, синтезируются ли нормальные бета-цепи. Хоббинс и соавторы описали в своих работах новые достижения в области этой методики.
Существуют две формы талассемии, дающие явные клинические и гематологические отклонения от нормы в неонатальном периоде, - альфа-талассемия и гамма-бета-талассемия. Синдром водянки плода с НЬ Барта (тяжелая гомозиготная альфа-талассемия), как правило, ведет к рождению мертвого плода на 28-38-й неделе, но иногда дети живут в течение 1 ч и дольше после рождения. В одном случае, описанном Вайтхераллом, предположительный диагноз, поставленный до рождения на основании спектрофотометрии околоплодной жидкости и семейного анамнеза, позволил вызвать преждевременные роды и осуществить лечение обменными переливаниями, но ребенок не выжил. Клиническая картина очень сходна с тяжелой резусной болезнью, за исключением того, что спленомегалия минимальна. Уровень гемоглобина в крови пуповины составляет около 4 г%. Менее тяжелая форма альфа-талассемии - болезнь НЬН иногда дает картину легкой или умеренно выраженной гемолитической гипохромной анемии с мишеневидными клетками. Однако у большинства таких детей клинические и гематологические данные нормальные. У ребенка, страдавшего гамма-бета-талассемией, через сутки после рождения была обнаружена желтуха, уровень гемоглобина был 10,4 г%, билирубина - 13,7 г%, в мазке крови отмечались гипохромия и мишеневидные клетки, на 100 лейкоцитов насчитывалось 400 нормобластов и ретикулоцитоз был равен 26%. При рождении содержание HbF было снижено до 52%; по-видимому, это одно из наиболее явных указаний на нарушенный синтез гамма-цепей. Очевидно, в неонатальной периоде должна быть преходящая анемия.
Клинический диагноз талассемии major редко ставится до 6-месячного возраста. Большинство детей поступает на врачебный осмотр к концу 1-го года с прогрессирующей бледностью; нередко они плохо питаются и страдают поносом. Могут быть также спленомегалия и увеличение живота. При осмотре наряду с постоянной спленомегалией может быть увеличена печень. Характерными чертами лица являются выступающие скулы, "шишки" на лбу, опущения переносицы, монголоидный наклон глаз и открытые верхние центральные зубы. Сердце часто увеличено и выслушиваются гемические шумы. К другим признакам болезни относятся перикардит, желчные камни и язвы голени. После 4-летнего возраста выявляется отставание в росте, в пубертатном периоде - гипогонадизм. У детей, которые нуждались в частых переливаниях крови, развиваются гемосидероз с коричневой пигментацией кожи и цирроз печени.
Яркий признак талассемии major - костные изменения, отмеченные уже в первоначальном описании этой болезни, опубликованном Кули и Ли. Они являются следствием гиперплазии костного мозга. Рентгенологически в черепных костях видна характерная картина "вставших дыбом волос" из-за истончения наружной пластинки и уширения диплоида, как при серповидно-клеточной болезни. Наблюдается генерализованный остеопороз скелета с истончением кортикального слоя и трабекулизацией, особенно выраженный в метакарпальных костях. Возможны патологические переломы трубчатых костей и уплощение позвонков. Созревание костей задерживается.
Больные, страдающие талассемией major, обычно умирают в старшем детском или раннем подростковом возрасте. Эта ограниченная продолжительность жизни в основном объясняется риском, который представляет постепенно развивающаяся перегрузка железом, приводящая к недостаточности печени и сердца, а также повышенной склонностью к инфекциям. Инфекции или недостаток фолиевой кислоты могут спровоцировать приступы глубокой анемии.
У двойных гетерозигот по бета-талассемии и серповидно-клеточной болезни состояние такое же тяжелое и к тому же бывают серповидно-клеточные кризы. При сочетаниях с другими гемоглобинопатиями бета-цепей клиническая картина подобна талассемии major, но тяжесть заболевания зависит от того, насколько выражена унаследованная талассемия.
Гетерозиготная талассемия minor может быть бессимптомной или сопровождаться легкой анемией. Изменения лица отсутствуют, скелетные изменения минимальны. Иногда немного увеличена селезенка. Важно отличить таких больных от больных с легким дефицитом железа, так как часто их ошибочно лечат от этого последнего нарушения. У некоторых больных с гомозиготной бета-талассемией, происходящих из семьи с легкой формой болезни, наблюдается аналогичная клиническая картина. Обычно эти случаи называют "талассемия intermedia". Недавно была описана семья швейцарско-французского происхождения с анализом гемоглобина, давшим картину гетерозиготной бета-талассемии; однако анемия была значительно более выражена и в нормобластах были включения, состоявшие из осадившихся альфа-цепей.
Альфа-талассемия может дать водянку плода с признаками, аналогичными тяжелой резусной болезни, как упоминалось выше, но без спленомегалии. Болезнь НЬН может вызвать легкую анемию в неонатальной периоде, но чаще проявляется в более старшем возрасте. Наряду с легкой анемией могут быть небольшая желтуха и умеренная спленомегалия. У некоторых из этих больных повторяются приступы глубокой анемии, требующие трансфузий.
В последнее время показания к переливаниям были пересмотрены. В прошлом рекомендовалось определить тот уровень гемоглобина, при котором появляются симптомы, а затем стремиться поддерживать гемоглобин выше этого уровня. Однако Вольман, а позднее Каттамис доказали, что дети лучше растут и развиваются и их общее состояние улучшается, если уровень гемоглобина поддерживается выше 8 г% по сравнению с теми больными, у которых уровню гемоглобина дают упасть до 6 г% и ниже. Именно такую тактику нужно рекомендовать сейчас. Изменения костей, в том числе лицевых, могут быть предупреждены также, если будет рано начато активное лечение гипертрансфузиями. Это объясняется тем, что устранение анемии исключает стимул к эритроидной гиперплазии, которая вызывает костные изменения вследствие увеличения объема костного мозга. Натан привел интереснейшие примеры регрессии костных изменений после того, как было начато интенсивное лечение переливаниями крови и произведена спленэктомия. Трансфузия содействует перегрузке железом, однако токсичность железа для сердца можно ослабить, если устранить анемию и связанную с ней гипоксию.
Спленэктомия может уменьшить потребность в переливаниях, у больных талассемией major с признаками гиперспленизма, т. е. резкой спленомегалией, очень большой потребностью в трансфузиях и тромбоцитопенией. После спленэктомии продолжительность жизни перелитых клеток нормализуется, но собственные клетки больного остаются недолговечными. Благоприятное действие спленэктомии наблюдалось также при тяжелых формах болезни НЬН. К числу опасных осложнений при спленэктомии у больного талассемией относят повышенную склонность к массивным пневмококковым инфекциям и возможное увеличение тенденции к отложению железа в паренхиме печени, что усугубляет цирроз. Таким образом, перегрузка железом остается основной проблемой в отдаленные сроки. В настоящее время преобладает мнение, что дезферриоксамин не вполне эффективно удаляет избыток железа при этой болезни, особенно при наличии большой селезенки, где у таких больных в основном находится комплексуемое железо. Ферритин сыворотки, отражающий уровень железа в печени, остается в диапазоне, характерном для идиопатического гемохроматоза, даже после того, как лечение хелаторами продолжается 6-7 лет. Правда, он несколько ниже у больных, получающих такие медикаменты, чем у детей с талассемией, которых не лечат комплексующими агентами.
Общее лечение включает профилактическое применение фолиевой кислоты, особенно у больных с плохим состоянием питания, отказ от железотерапии и энергичную борьбу с инфекциями, которым весьма подвержены больные. Есть основания профилактически вводить пенициллин в течение 2 лет после спленэктомии, так как пневмококковые инфекции, особенно частые у спленэктомированных больных, почти всегда чувствительны к пенициллину. Необходимо также следить за улучшением общего состояния питания.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби
Биохимические нарушения при талассемии
Предположение о том, что при средиземноморской анемии, или анемии Кули, нарушен синтез бета-цепей, основано на том, что уровень гемоглобина А (альфа-2, бета-2) снижен или он отсутствует, а уровень гемоглобина F (альфа-2, гамма-2) и гемоглобина А2 (альфа-2, дельта-2) относительно повышен. Эта гипотеза подтверждена прямым определением скорости синтеза альфа-и бета-глобиновых цепей в интактной клетке крови и костномозговых клетках. Это стало возможно благодаря разработке хроматографических методов разделения разных типов глобиновых цепей после кратковременной инкубации ретикулоцитов или нормобластов с мечеными аминокислотами. При всех формах бета-талассемии, исследованных путем мечения in vitro, скорость синтеза альфа-цепей была больше, чем синтез бета-цепей. Кроме того, можно обнаружить накопление избытка свободных альфа-цепей в клетках в результате несбалансированного синтеза. Такие свободные альфа-цепи неустойчивы и быстро преципитируют внутри клетки. Несомненно, они являются источником больших нерастворимых включений, содержащихся в большинстве костномозговых нормобластов и впервые описанных при этой болезни Фессасом.Клегг и Вайтхералл, изучавшие синтез гемоглобина в препаратах ретикулоцитов, установили, что при альфа-талассемии бета-цепи продуцируются в 2-3 раза быстрее, чем альфа-цепи, когда болезнь имеет обычную форму (болезнь гемоглобина Н). При самой тяжелой гомозиготной форме альфа-талассемии (синдром водянки плода с гемоглобином Барта) синтез альфа-цепей полностью отсутствует в ретикулоцитах и нормобластах пуповинной крови. Вследствие дефектного синтеза альфа-цепей у новорожденного с тяжелой водяночной формой альфа-талассемии гемоглобин F (альфа-2, гамма-2) полностью замещен тетрамером гамма-цепей, НЬ Барта (гамма-4); при более легких формах болезни замещение неполное. Если в неонатальной периоде происходит нормальный переход от синтеза гамма-цепей к синтезу бета-цепей (т. е. HbF сменяется HBA), то НЬ (гамма-4) замещается НЬН (бета-4)-тетрамером бета-цепи. Вследствие своей неустойчивости НЬН присутствует в периферической крови в количестве, меньшем, чем он синтезируется. Он часто осаждается в старых эритроцитах в виде включений, которые могут быть окрашены суправитально крезиловым синим. (Включения удаляют путем выдавливания при прохождении клеток через селезенку и, таким образом, после спленэктомии количество их увеличивается.)
Предполагается, что основным биохимическим дефектом является уменьшение количества м-РНК для соответствующей цепи. Это может означать, что талассемия является по существу болезнью "гена-контролера".
Генетика различных форм талассемии
Синтез бета-цепей контролируется парой аллеломорфных генов. При большой бета-талассемии (major) оба они замещены бета-талассемическими генами; при малой талассемии (minor) замещен только один ген. Однако дело осложняется тем, что существуют два типа генов бета-талассемии, каждый из которых характерен для той или иной семьи; таким образом, степень тяжести болезни может быть различной. Более опасный тип, который иногда называют геном бета°, ведет к полному отсутствию синтеза бета-цепей у гомозигот, синтезируется только HbF. Другой тип ведет к частичному подавлению синтеза бета-цепей.Если от одного родителя унаследован ген бета-талассемии, а от другого - ген бета-гемоглобинопатии, то возникает генетическая конституция. Если ген бета-талассемии принадлежит к более опасному типу, то гемоглобин А отсутствует и большая часть гемоглобина состоит из HbS. Если тип менее опасен, то в крови может содержаться около 20% гемоглобина А. Следовательно, клиническая тяжесть болезни у таких двойных гетерозигот определяется типом талассемического гена, а клинические проявления зависят от типа унаследованной гемоглобинопатии.
В группе бета-талассемических синдромов возможны и другие варианты, обусловленные: а) одновременным подавлением дельта-цепей- дельта-бета-талассемия, или F-талассемия, или б) одновременным подавлением гамма-цепей - гамма-бета талассемия. Первый вариант вызывает состояние, сходное с бета-талассемией, но у гомозигот присутствует только HbF, так как HBA2 (альфа-2, дельта-2) не может образоваться. При втором варианте в неонатальной периоде возникает преходящая тяжелая гипохромная гемолитическая анемия, которая в дальнейшем переходит в типичную гетерозиготную бета-талассемию. Чистая дельта-талассемия у гомозигот вызывает только отсутствие HBA2 без анемии. У небольшого числа людей с гематологическим статусом, сходным с бета-талассемией, обнаружен, по-видимому, аномальный тип гемоглобина, электрофоретическая подвижность которого подобна HbS. Аномальный гемоглобин был назван Hb Lepore по фамилии семьи, в которой он был впервые обнаружен. Доказано, что он содержит нормальные альфа-цепи плюс не альфа-цепи, состоящие из N-терминальной части нормальных дельта-цепей, соединенной с карбокситерминальной частью нормальных бета-цепей. Ген, ответственный за синтез этой гибридной молекулы, очевидно, возник в результате кроссинговера хромосомы, несущей тесно сцепленные бета- и дельта локусы. Существуют гомозиготные и гетерзиготные формы этой болезни. Первая (гомозиготная) дает такую же клиническую картину, как тяжелая талассемия major. В дальнейшем в различных расовых группах были обнаружены некоторые менее важные молекулярные варианты.
Можно различать 3 или 4 степени клинической тяжести альфа-талассемии, начиная от водянки плода до бессимптомного носительства. Васи и соавторы предположили, что гены альфа-талассемии разделяются на две группы по тяжести вызываемых ими нарушений: альфа-тал1 (тяжелая форма) и альфа-тал2 (легкая форма). Степень гематологических расстройств зависит также от их гомо- или гетерозиготного наследования. Другую гипотезу предложили Леманн и Каррелл, а именно: синтез альфа-цепей контролируется двумя парами аллеломорфных генов (или большим их числом), и тяжесть болезни зависит от того, замещены ли аномальными генами альфа-талассемия 1, 2, 3 или 4 из этих альфа-генов.
В Юго-Восточной Азии встречается сочетание альфа-талассемии с НЬЕ, гемоглобинопатией бета-цепей. При этом клиническая картина такова же, как при бета-талассемии major.
Существует доброкачественное нарушение, которое генетически взаимодействует с гемоглобинопатиями таким же образом, как и талассемии. Это наследственное персистирование фетального гемоглобина (HPFH). У гомозигот в крови содержится только HbF без HBA и А2. Анемии нет, но в мазке крови можно видеть мишеневидные клетки и анизоцитоз. Это нарушение может быть следствием несостоятельности генетического "оперона", контролирующего тесно сцепленные бета- и дельта-локусы и их "включение" в конце беременности. Персистирование HbF не только бессимптомно, но наследование его вместе с HbS может даже уменьшить переход клеток в серповидную форму. В отличие от талассемии HbF равномерно распределен между всеми эритроцитами. Известны африканский, греческий и швейцарский типы HPFH, причем его концентрация составляет соответственно около 30, 15 и 2%. Возможно, существуют также молекулярные подклассы его гамма-цепей.
Патогенез
При бета-талассемии major имеется избыток альфа-цепей, которые быстро преципитируются и образуют нерастворимые включения в костномозговых нормобластах. Возможно, что повреждение мембран эритроцитов вызывается механической травмой вследствие ригидности включений. Однако возможно также, что важную роль играет связывание сульфгидрильных групп мембран. Обильное преципитирование альфа-цепей в костном мозге вполне соответствует неэффективному эритропоэзу, характерному для этой болезни, и крайней степени гиперплазии костного мозга. Включения, которые проникают в периферическую кровь, по-видимому, выводятся в селезенке путем выдавливания. При этом эритроциты принимают форму слезы и, вероятно, повреждается мембрана. Таким образом, появляются клетки "с течью", в которых значительно увеличено движение калия. В обзорной статье Натана приведены хорошие микрофотографии, показывающие эту последовательность явлений. Роль альфа-цепей в возникновении гемолиза подтверждают Виджи и соавторы, которые нашли хорошую корреляцию между продолжительностью жизни эритроцитов и синтезом избытка альфа-цепей у больных бета-талассемией.Этот костномозговой и периферический гемолиз наслаивается на несостоятельность образования нормального гемоглобина со снижением содержания гемоглобина в клетках (гипохромия) и частичной блокадой синтеза гема.
Примерно то же можно сказать о болезни НЬН при альфа-талассемии. Гемоглобин Н (бета-4) преципитируется при старении эритроцитов, что ведет к их преждевременной деструкции, вероятно, вследствие аналогичного процесса "выталкивания". Клеткам свойственна повышенная проницаемость катионов, так же как и при бета-талассемии.
Состояние новорожденных с альфа-талассемией еще ухудшается из-за неблагоприятной кривой диссоциации кислорода, характерной для Hb Барта. Вследствие этого нарушается выделение кислорода в ткани.
Возраст проявления болезни и ранняя диагностика
Как и гемоглобинопатия бета-цепей, бета-талассемия дает клинические проявления только после 4-6 мес жизни, и большинство новых случаев талассемии major диагностируется к концу 1-го года. Исключением был ребенок, описанный Оски и Найманом, у которого в возрасте 7 недель появились бледность и анемия, а затем в возрасте 12 недель, когда клинически определялось увеличение печени и селезенки, уровень гемоглобина упал до 5,2 г%. Эти авторы нашли в литературе 5 аналогичных случаев.Если помнить о возможности талассемии major на основании семейного анамнеза, то часто при целенаправленных поисках удается рано поставить диагноз. Морфологические нарушения, характерные для этой болезни, могут быть в легкой степени выражены при рождении, а к возрасту 2-3 месяца стать более заметными, причем в крови появляются циркулирующие нормобласты. Эрландсон и соавторы установили, что у 5 таких детей, наблюдавшихся от рождения, уровень гемоглобина был патологически низким (ниже 10 г%) между 1-м и 2-м месяцем и процент HbF падал значительно более медленно, чем у нормальных грудных детей.
В настоящее время диагноз можно поставить при рождении ребенка с помощью новых методов изотопного измерения синтеза альфа- и бета-цепей в крови, богатой ретикулоцитами, т. е. в крови пуповины. Эта диагностика возможна как при гетерозиготной, так и при гомозиготной форме, болезни. Благодаря тем же методам удалось выявить особую форму - гамма-бета-талассемию, существование которой ранее только предполагалось.
Если применить эти методы для исследования малых объемов крови (например, 100 мкл, 10% плодной и 90% материнской), полученной при аспирации плаценты, то в принципе возможна и антенатальная диагностика. Таким образом можно, очевидно, диагностировать талассемию major, как и серповидно-клеточную болезнь, установив, синтезируются ли нормальные бета-цепи. Хоббинс и соавторы описали в своих работах новые достижения в области этой методики.
Существуют две формы талассемии, дающие явные клинические и гематологические отклонения от нормы в неонатальном периоде, - альфа-талассемия и гамма-бета-талассемия. Синдром водянки плода с НЬ Барта (тяжелая гомозиготная альфа-талассемия), как правило, ведет к рождению мертвого плода на 28-38-й неделе, но иногда дети живут в течение 1 ч и дольше после рождения. В одном случае, описанном Вайтхераллом, предположительный диагноз, поставленный до рождения на основании спектрофотометрии околоплодной жидкости и семейного анамнеза, позволил вызвать преждевременные роды и осуществить лечение обменными переливаниями, но ребенок не выжил. Клиническая картина очень сходна с тяжелой резусной болезнью, за исключением того, что спленомегалия минимальна. Уровень гемоглобина в крови пуповины составляет около 4 г%. Менее тяжелая форма альфа-талассемии - болезнь НЬН иногда дает картину легкой или умеренно выраженной гемолитической гипохромной анемии с мишеневидными клетками. Однако у большинства таких детей клинические и гематологические данные нормальные. У ребенка, страдавшего гамма-бета-талассемией, через сутки после рождения была обнаружена желтуха, уровень гемоглобина был 10,4 г%, билирубина - 13,7 г%, в мазке крови отмечались гипохромия и мишеневидные клетки, на 100 лейкоцитов насчитывалось 400 нормобластов и ретикулоцитоз был равен 26%. При рождении содержание HbF было снижено до 52%; по-видимому, это одно из наиболее явных указаний на нарушенный синтез гамма-цепей. Очевидно, в неонатальной периоде должна быть преходящая анемия.
Симптомы
Анатомические изменения при талассемии вызваны хроническим гемолизом и неэффективным эритропоэзом, что ведет к резкой гиперплазии костного мозга и экстрамедуллярному эритропоэзу. Вследствие деструкции как собственных клеток больного, так и перелитых клеток железо откладывается в таких тканях, как селезенка, печень, почки, гонады и миокард.Клинический диагноз талассемии major редко ставится до 6-месячного возраста. Большинство детей поступает на врачебный осмотр к концу 1-го года с прогрессирующей бледностью; нередко они плохо питаются и страдают поносом. Могут быть также спленомегалия и увеличение живота. При осмотре наряду с постоянной спленомегалией может быть увеличена печень. Характерными чертами лица являются выступающие скулы, "шишки" на лбу, опущения переносицы, монголоидный наклон глаз и открытые верхние центральные зубы. Сердце часто увеличено и выслушиваются гемические шумы. К другим признакам болезни относятся перикардит, желчные камни и язвы голени. После 4-летнего возраста выявляется отставание в росте, в пубертатном периоде - гипогонадизм. У детей, которые нуждались в частых переливаниях крови, развиваются гемосидероз с коричневой пигментацией кожи и цирроз печени.
Яркий признак талассемии major - костные изменения, отмеченные уже в первоначальном описании этой болезни, опубликованном Кули и Ли. Они являются следствием гиперплазии костного мозга. Рентгенологически в черепных костях видна характерная картина "вставших дыбом волос" из-за истончения наружной пластинки и уширения диплоида, как при серповидно-клеточной болезни. Наблюдается генерализованный остеопороз скелета с истончением кортикального слоя и трабекулизацией, особенно выраженный в метакарпальных костях. Возможны патологические переломы трубчатых костей и уплощение позвонков. Созревание костей задерживается.
Больные, страдающие талассемией major, обычно умирают в старшем детском или раннем подростковом возрасте. Эта ограниченная продолжительность жизни в основном объясняется риском, который представляет постепенно развивающаяся перегрузка железом, приводящая к недостаточности печени и сердца, а также повышенной склонностью к инфекциям. Инфекции или недостаток фолиевой кислоты могут спровоцировать приступы глубокой анемии.
У двойных гетерозигот по бета-талассемии и серповидно-клеточной болезни состояние такое же тяжелое и к тому же бывают серповидно-клеточные кризы. При сочетаниях с другими гемоглобинопатиями бета-цепей клиническая картина подобна талассемии major, но тяжесть заболевания зависит от того, насколько выражена унаследованная талассемия.
Гетерозиготная талассемия minor может быть бессимптомной или сопровождаться легкой анемией. Изменения лица отсутствуют, скелетные изменения минимальны. Иногда немного увеличена селезенка. Важно отличить таких больных от больных с легким дефицитом железа, так как часто их ошибочно лечат от этого последнего нарушения. У некоторых больных с гомозиготной бета-талассемией, происходящих из семьи с легкой формой болезни, наблюдается аналогичная клиническая картина. Обычно эти случаи называют "талассемия intermedia". Недавно была описана семья швейцарско-французского происхождения с анализом гемоглобина, давшим картину гетерозиготной бета-талассемии; однако анемия была значительно более выражена и в нормобластах были включения, состоявшие из осадившихся альфа-цепей.
Альфа-талассемия может дать водянку плода с признаками, аналогичными тяжелой резусной болезни, как упоминалось выше, но без спленомегалии. Болезнь НЬН может вызвать легкую анемию в неонатальной периоде, но чаще проявляется в более старшем возрасте. Наряду с легкой анемией могут быть небольшая желтуха и умеренная спленомегалия. У некоторых из этих больных повторяются приступы глубокой анемии, требующие трансфузий.
Лечение
Тяжелые формы талассемии требуют частых и регулярных переливаний крови. Желательно пользоваться отмытой эритроцитной массой, чтобы избежать образования антилейкоцитарных антител, которое может привести к фебрильным реакциям на трансфузии. В тех центрах, где в жидком азоте консервируется кровь с точно установленным фенотипом групп крови, можно подобрать донорскую кровь, которая будет точно соответствовать больному по общим иммуногенным антигенам, чтобы свести к минимуму опасность образования антител. Теперь мы в Глазго придерживаемся этой практики. При отмывании эритроцитов после хранения в азоте хорошо удаляются лейкоциты, так же как стареющие эритроциты, которые недолго прожили бы in vivo. После применения таких отмытых, хранившихся в азоте эритроцитов неизвестно ни одного случая заражения сывороточным гепатитом.В последнее время показания к переливаниям были пересмотрены. В прошлом рекомендовалось определить тот уровень гемоглобина, при котором появляются симптомы, а затем стремиться поддерживать гемоглобин выше этого уровня. Однако Вольман, а позднее Каттамис доказали, что дети лучше растут и развиваются и их общее состояние улучшается, если уровень гемоглобина поддерживается выше 8 г% по сравнению с теми больными, у которых уровню гемоглобина дают упасть до 6 г% и ниже. Именно такую тактику нужно рекомендовать сейчас. Изменения костей, в том числе лицевых, могут быть предупреждены также, если будет рано начато активное лечение гипертрансфузиями. Это объясняется тем, что устранение анемии исключает стимул к эритроидной гиперплазии, которая вызывает костные изменения вследствие увеличения объема костного мозга. Натан привел интереснейшие примеры регрессии костных изменений после того, как было начато интенсивное лечение переливаниями крови и произведена спленэктомия. Трансфузия содействует перегрузке железом, однако токсичность железа для сердца можно ослабить, если устранить анемию и связанную с ней гипоксию.
Спленэктомия может уменьшить потребность в переливаниях, у больных талассемией major с признаками гиперспленизма, т. е. резкой спленомегалией, очень большой потребностью в трансфузиях и тромбоцитопенией. После спленэктомии продолжительность жизни перелитых клеток нормализуется, но собственные клетки больного остаются недолговечными. Благоприятное действие спленэктомии наблюдалось также при тяжелых формах болезни НЬН. К числу опасных осложнений при спленэктомии у больного талассемией относят повышенную склонность к массивным пневмококковым инфекциям и возможное увеличение тенденции к отложению железа в паренхиме печени, что усугубляет цирроз. Таким образом, перегрузка железом остается основной проблемой в отдаленные сроки. В настоящее время преобладает мнение, что дезферриоксамин не вполне эффективно удаляет избыток железа при этой болезни, особенно при наличии большой селезенки, где у таких больных в основном находится комплексуемое железо. Ферритин сыворотки, отражающий уровень железа в печени, остается в диапазоне, характерном для идиопатического гемохроматоза, даже после того, как лечение хелаторами продолжается 6-7 лет. Правда, он несколько ниже у больных, получающих такие медикаменты, чем у детей с талассемией, которых не лечат комплексующими агентами.
Общее лечение включает профилактическое применение фолиевой кислоты, особенно у больных с плохим состоянием питания, отказ от железотерапии и энергичную борьбу с инфекциями, которым весьма подвержены больные. Есть основания профилактически вводить пенициллин в течение 2 лет после спленэктомии, так как пневмококковые инфекции, особенно частые у спленэктомированных больных, почти всегда чувствительны к пенициллину. Необходимо также следить за улучшением общего состояния питания.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби