Химиотерапия и лучевая терапия, ответы на актуальные вопросы

Каковы механизмы действия различных противоопухолевых препаратов?

1. Нарушение синтеза ДНК посредством подавления синтеза нуклеотидов (метотрексат), замены нефункционирующих нуклеотидов в цепи ДНК (цитарабин), разрыва и перекрестного связывания двух нитей ДНК (циклофосфамид), интерполяции (доксорубицин).

2. Прерывание цитокинеза посредством нарушения формирования митотического веретена (винкристин).

3. Нарушение синтеза РНК (дактиномицин).

4. Нарушение синтеза белка (L-аспарагиназа).

5. Активация клеточной дифференцировки (ретиноевая кислота).

6. Непосредственное повреждение клеточной мембраны (кортикостероиды).

Почему в процессе проведения химиотерапии развивается резистентность к химиопрепаратам?

Формирование резистентности к химиопрепаратам имеет, вероятно, несколько механизмов, и только некоторые из них доступны нашему пониманию. Невосприимчивость клеток многих опухолей к химиотерапии связана с геном полирезистентности к химиопрепаратам. Р-гликопротеин, кодируемый этим геном, ответственен за удаление из клеток токсичных веществ. Именно с ним, возможно, связана резистентность клеток к алкалоидам Vinca rosea L., эпиподофилотоксинам и противоопухолевым антибиотикам. Все эти вещества активно удаляются из клеток протеином полирезистентности к химиопрепаратам. По-видимому, само проведение химиотерапии индуцирует активацию гена полирезистентности.

Механизм формирования резистентности к метотрексату другой. Применение последнего приводит к амплификации генов, кодирующих ферменты, которые подавляют ингибирование фолатредуктазы этим химиопрепаратом.

Какие виды противоопухолевых препаратов вызывают развитие сахарного диабета?

К развитию сахарного диабета может привести применение преднизолона, который обычно назначается пациентам с острым лимфобластным лейкозом. В анамнезе большинства больных, у которых сахарный диабет развился на фоне терапии кортикостероидами, имеются указания на случаи заболевания сахарным диабетом среди родственников. Сахарный диабет также может наблюдаться у пациентов с геморрагическим панкреатитом, развившимся на фоне лечения L-аспарагиназой. При панкреатите клетки островков Лангерганса поджелудочной железы могут быть полностью разрушены. При данной форме диабета требуется пожизненная терапия инсулином.

Какие острые и подострые нарушения ЦНС могут развиваться при проведении химиотерапии у больных с лейкозом?

Кортикостероиды: психозы.
Цитарабин: дисфункция мозжечка, нистагм.
Метотрексат (интратекально): арахноидит, миелопатия.
L-аспарагиназа: кровотечение, тромбоз.
Лучевая терапия: синдром сонливости (развивается приблизительно через 5-8 нед после начала курса радиотерапии).

В каком случае применяется препарат MESNA?

MESNA (натрий-2-меркаптоэтан сульфонат) представляет собой синтетическое сульфгидрильное соединение, которое используется для предотвращения развития геморрагического цистита вследствие терапии циклофосфамидом или ифосфамидом. MESNA защищает мочевой пузырь посредством детоксикации производных акролеина, которые экскретируются после использования этих препаратов.

Как выявлять побочное действие химиотерапевтических препаратов на сердечную мышцу?

Кардиотоксичностью обладают препараты антрациклинового ряда: доксорубицин и даунорубицин. Важно назначать препарат в дозе, не превышающей ту, при которой может развиться кардиомиопатия, и учитывать, что после проведения лучевой терапии выраженность кардиотоксического эффекта вышеуказанных препаратов увеличивается на 1/3. На начальную стадию поражения миокарда указывает уменьшение сердечного выброса при сохраняющейся адекватной преднагрузке. Эхокардиографическое исследование рекомендуется провести перед началом курса лечения антрациклинами, затем при получении пациентом препарата в дозе 200 мг/м2, 300 мг/м2, 400 мг/м2, и в дальнейшем при каждом увеличении дозы на 50 мг/м2. Контрольное исследование проводится через 1 год после окончания курса лечения. В настоящее время отсутствуют методы, с помощью которых можно было бы предсказать вероятность развития сердечной недостаточности у пациента на фоне проводимой химиотерапии. Иногда это происходит через несколько лет после завершения курса лечения, поэтому в перспективе эхокардиографическое иссследование и ЭКГ следует проводить 1 раз в 2 года. При введении антрациклинов в дозе 450-500 мг/м2 риск развития кардиомиопатии составляет примерно 5%. При пролонгированной инфузионной терапии отмечается повышение толерантности сердечной мышцы к высоким дозам препаратов (пероральное применение влияет на толерантность в меньшей степени).

Следует ли вводить вакцины детям на фоне проводимой химиотерапии?

Детям, проходящим курс химиотерапии, можно проводить иммунизацию вакциной против дифтерии, коклюша и столбняка, после завершения проводящегося в интенсивном режиме первого этапа курса лечения. Таким детям не рекомендуется вводить вакцины, содержащие живые вирусы (вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, полиомиелита). Для профилактики полиомиелита дают полиомиелитную вакцину Солка, однако следует помнить, что реакция на вакцинацию у них может быть недостаточно выраженной. Пациентам, у которых при наличии злокачественного образования или на фоне проводимой химиотерапии развилась тяжелая форма пневмонии, следует вводить вакцину против гриппа. По клиническим показаниям в таких случаях может осуществляться иммунизация пневмококковой вакциной, вакцинами ВГИ1 и АКДС. Однако ответная реакция также может быть слабо выражена, особенно если больной получает стероидные препараты, циклофосфамид или лучевую терапию. В настоящее время нет доказательств того, что иммунизация способствует развитию толерантности к инфекции.

Какие противорвотные препараты наиболее эффективно устраняют тошноту и рвоту, связанные с проведением химиотерапии?

Ондансетрон (зофран) и гранисетрон (китрил) относятся к группе антагонистов серотониновых рецепторов и являются наиболее эффективными средствами для предотвращения рвоты, связанной с проведением химиотерапии. Они не дают седативного эффекта и не вызывают экстрапирамидных расстройств, но у некоторых пациентов появляется головная боль или отмечаются эпизоды внезапного покраснения лица. Эффективность этих препаратов может быть увеличена при подключении к терапии дексаметазона. Зофран и китрил не действенны при отсроченной рвоте, которая возникает через 3-5 дней после начала химиотерапии. Рано начавшуюся и отсроченную рвоту эффективно купирует комбинация фенотиазинов и антигистаминных препаратов, а также комбинация метаклопрамида и антигистаминных препаратов (с дексаметазоном или без него), но при использовании этих комбинаций отмечается больше побочных эффектов, чем при применении ондансетрона или гранисетрона.

Какие кратковременные токсические эффекты наблюдаются при проведении лучевой терапии?

Выраженность токсических эффектов, связанных с проведением лучевой терапии, зависит от локализации полей облучения и дозы. Токсические эффекты особенно сильны, если пациент, проходящий курс лучевой терапии, принимает препараты, обладающие радиомиметической активностью, например d-актиномицин. Наиболее часто наблюдаются такие токсические эффекты, как тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек, эритема и десквамация кожи. При облучении больших площадей поверхности тела у больного может развиться состояние миелосупрессии, а если в зоне лучевого воздействия оказываются почки, то не исключено возникновение острого нефрита.

Каковы поздние осложнения химиотерапии и лучевого воздействия на область черепа?

Эндокринные: недостаток гормона роста, гипотиреоз, гипогонадизм, снижение фертильности, преждевременное угасание функции яичников.

Нейропсихологические: дефицит внимания, снижение памяти, ухудшение показателей IQ-теста, лейкоэнцефалопатия.

Другие: развитие вторичного злокачественного новообразования.