Влияние липополисахаридов на В-систему иммунитета
Адъювантные свойства липополисахаридов наряду с их влиянием на макрофагальный этап иммуногенеза и способностью к депонированию антигена в месте инъекции и в дренирующем лимфатическом узле некоторые авторы связывают с неспецифическим митогенным действием на В-лимфоциты. Предполагается, что адъювантная активность обусловлена пролиферацией В-лимфоцитов вследствие митогенного действия липополисахаридов. Митогенный эффект липополисахаридов направлен непосредственно на В-лимфоциты и не требует участия Т-клеток и макрофагов: ни удаление прилипающих клеток из популяции клеток селезенки бестимусных мышей, ни обработка клеточной взвеси антисывороткой, связывающей маркерные антигены Т-лимфоцитов, не изменяют синтез ДНК лимфоцитами и образование AOK под влиянием липополисахаридов Е. coli.
Результаты большинства исследований указывают на участие в адъювантном эффекте липополисахаридов Т-лимфоцитов. Анализ обширного материала позволил А. С. Толыбекову сделать вывод, что хотя активация В-клеток липополисахаридов может сохранить иммунную реакцию на различные антигены и при отсутствии Т-клеток, но наличие их обеспечивает более высокий уровень иммунного ответа.
По данным W. Waldman и A. Munro, для повышения иммунного ответа к нерастворимым корпускулярным антигенам необходимо присутствие Т-клеток в отличие от реакций на растворимые антигены, в которых участие Т-лимфоцитов не требуется. В экспериментах на мышах разных линий с параллельной регистрацией Т-зависимого и Т-независимого гуморального ответа D. В. Nese установил следующие стороны механизма адъювантного действия липополисахаридов: независимое от Т-клеток увеличение первичного и вторичного образования IgM; зависимое от Т-клеток повышение вторичного IgG-ответа; Т-зависимое переключение синтеза IgM на синтез IgG у некоторых слабоотвечающих линий мышей. По данным D. Levitt, под влиянием липополисахаридов небольшая субпопуляция В-лимфоцитов дифференцируется в плазматические клетки без участия Т-лимфоцитов, а большинство В-клеток для дифференцировки в IgM-, IgG- и IgA-плазматические клетки требуют такого участия. Остается неясным, необходим ли прямой контакт ЛПС с Т-лимфоцитами.
На моделях иммунного ответа к такому тимусзависимому антигену, как ЭБ, у мышей in vivo показано, что на диапазон модуляции иммунного ответа, вызываемой липополисахаридами (от значительной стимуляции иммунитета до супрессии), заметное влияние оказывают кратность и сроки введения препарата. Так, в опытах J. Nakashima при введении мышам капсульного полисахарида из KJ. pneumoniae до введения ЭБ число прямых и непрямых АОК и число РОК в селезенке снижалось, а при одновременном введении с ЭБ увеличивалось. При воздействии полисахарида после антигенного стимула отмечено значительное подавление образования РОК. Т. Uchiyama и D. М. Jacob приводят доказательства участия клеток, не прилипающих к нейлоновым волокнам, радиорезистентных и чувствительных к антитимоцитарной сыворотке, т. е. Т-лимфоцитов, в иммуностимулирующих эффектах ЛПС и участия прилипающих, радиочувствительных клеток, т. е. макрофагов, в иммуносупрессивных эффектах. Большие дозы ЛПС способны вызывать иммунологический паралич.
С митогенными свойствами липополисахаридов тесно связана также способность к поликлональной активации В-лимфоцитов, хотя существуют, по-видимому, и некоторые различия в путях реализации обоих феноменов. Например, в культуре лимфоцитов периферической крови человека сыворотка человека угнетает пролиферативный ответ, индуцированный эндотоксиновым протеином мембраны грамнегативных бактерий и оцениваемый в 3Н-тимидин-тесте, но не ингибирует образования АОК к ЭБ и ТНФ.
В культуре клеток селезенки мышей линии BALB/C нетоксический полисахаридный компонент из липополисахаридов Е. coli, не проявляя митогенного эффекта, вызывал увеличение количества фоновых АОК разной иммунологической специфичности: к эритроцитам барана, курицы, морской свинки.
Термином «поликлональный активатор В-лимфоцитов» обозначается любое вещество, индуцирующее образование антител В-лимфоцитами к различным антигенам. Антигенный стимул в конечном итоге, как известно, приводит к формированию неспособной к дальнейшим превращениям эффекторной, т. е. плазматической, клетки, интенсивно продуцирующей антитела, специфичные для данного антигена. В отличие от этого действие поликлональных активаторов ограничено вводом клеток в митотический цикл, в ходе которого В-клетки активно продуцируют иммуноглобулины соответствующего класса. Активированные липополисахаридами В-клетки способны синтезировать антитела классов IgM и IgG, но большинство липополисахаридов вызывает транзиторную поликлональную стимуляцию образования антител класса IgM. Способность к повышению выработки IgG-антител (причем только субклассов IgG2b и IgG3), как и стимуляция антител класса IgM, свойственна, по-видимому, ЛПС с высоким содержанием липида A. Выдвинуто предположение, согласно которому поликлональная активация есть проявление низшей формы иммунитета по сравнению со специфическим ответом на антиген. Такая реакция признается целесообразной, поскольку создает неспецифическую защиту против инфекции еще до мобилизации специфического клеточного и гуморального механизмов. В то же время длительное пребывание в организме возбудителя, обладающего свойствами поликлонального активатора, таит в себе потенциальную опасность появления неконтролируемого пула иммунокомпетентных клеток, направленных против собственных антигенов организма, т. е. опасность возникновения аутоиммунного процесса.
Каждый конкретный поликлональный активатор воздействует далеко не на всю популяцию В-лимфоцитов, отвечаемость которых зависит от степени дифференцировки. Мощный активирующий эффект липополисахаридов объясняется влиянием преимущественно на зрелые В-лимфоциты, численность которых среди популяции В-клеток относительно велика. Преобладающая область приложения другого поликлонального активатора - декстран сульфата (ДС) - незрелые В-клетки.
Результаты большинства исследований указывают на участие в адъювантном эффекте липополисахаридов Т-лимфоцитов. Анализ обширного материала позволил А. С. Толыбекову сделать вывод, что хотя активация В-клеток липополисахаридов может сохранить иммунную реакцию на различные антигены и при отсутствии Т-клеток, но наличие их обеспечивает более высокий уровень иммунного ответа.
По данным W. Waldman и A. Munro, для повышения иммунного ответа к нерастворимым корпускулярным антигенам необходимо присутствие Т-клеток в отличие от реакций на растворимые антигены, в которых участие Т-лимфоцитов не требуется. В экспериментах на мышах разных линий с параллельной регистрацией Т-зависимого и Т-независимого гуморального ответа D. В. Nese установил следующие стороны механизма адъювантного действия липополисахаридов: независимое от Т-клеток увеличение первичного и вторичного образования IgM; зависимое от Т-клеток повышение вторичного IgG-ответа; Т-зависимое переключение синтеза IgM на синтез IgG у некоторых слабоотвечающих линий мышей. По данным D. Levitt, под влиянием липополисахаридов небольшая субпопуляция В-лимфоцитов дифференцируется в плазматические клетки без участия Т-лимфоцитов, а большинство В-клеток для дифференцировки в IgM-, IgG- и IgA-плазматические клетки требуют такого участия. Остается неясным, необходим ли прямой контакт ЛПС с Т-лимфоцитами.
На моделях иммунного ответа к такому тимусзависимому антигену, как ЭБ, у мышей in vivo показано, что на диапазон модуляции иммунного ответа, вызываемой липополисахаридами (от значительной стимуляции иммунитета до супрессии), заметное влияние оказывают кратность и сроки введения препарата. Так, в опытах J. Nakashima при введении мышам капсульного полисахарида из KJ. pneumoniae до введения ЭБ число прямых и непрямых АОК и число РОК в селезенке снижалось, а при одновременном введении с ЭБ увеличивалось. При воздействии полисахарида после антигенного стимула отмечено значительное подавление образования РОК. Т. Uchiyama и D. М. Jacob приводят доказательства участия клеток, не прилипающих к нейлоновым волокнам, радиорезистентных и чувствительных к антитимоцитарной сыворотке, т. е. Т-лимфоцитов, в иммуностимулирующих эффектах ЛПС и участия прилипающих, радиочувствительных клеток, т. е. макрофагов, в иммуносупрессивных эффектах. Большие дозы ЛПС способны вызывать иммунологический паралич.
С митогенными свойствами липополисахаридов тесно связана также способность к поликлональной активации В-лимфоцитов, хотя существуют, по-видимому, и некоторые различия в путях реализации обоих феноменов. Например, в культуре лимфоцитов периферической крови человека сыворотка человека угнетает пролиферативный ответ, индуцированный эндотоксиновым протеином мембраны грамнегативных бактерий и оцениваемый в 3Н-тимидин-тесте, но не ингибирует образования АОК к ЭБ и ТНФ.
В культуре клеток селезенки мышей линии BALB/C нетоксический полисахаридный компонент из липополисахаридов Е. coli, не проявляя митогенного эффекта, вызывал увеличение количества фоновых АОК разной иммунологической специфичности: к эритроцитам барана, курицы, морской свинки.
Термином «поликлональный активатор В-лимфоцитов» обозначается любое вещество, индуцирующее образование антител В-лимфоцитами к различным антигенам. Антигенный стимул в конечном итоге, как известно, приводит к формированию неспособной к дальнейшим превращениям эффекторной, т. е. плазматической, клетки, интенсивно продуцирующей антитела, специфичные для данного антигена. В отличие от этого действие поликлональных активаторов ограничено вводом клеток в митотический цикл, в ходе которого В-клетки активно продуцируют иммуноглобулины соответствующего класса. Активированные липополисахаридами В-клетки способны синтезировать антитела классов IgM и IgG, но большинство липополисахаридов вызывает транзиторную поликлональную стимуляцию образования антител класса IgM. Способность к повышению выработки IgG-антител (причем только субклассов IgG2b и IgG3), как и стимуляция антител класса IgM, свойственна, по-видимому, ЛПС с высоким содержанием липида A. Выдвинуто предположение, согласно которому поликлональная активация есть проявление низшей формы иммунитета по сравнению со специфическим ответом на антиген. Такая реакция признается целесообразной, поскольку создает неспецифическую защиту против инфекции еще до мобилизации специфического клеточного и гуморального механизмов. В то же время длительное пребывание в организме возбудителя, обладающего свойствами поликлонального активатора, таит в себе потенциальную опасность появления неконтролируемого пула иммунокомпетентных клеток, направленных против собственных антигенов организма, т. е. опасность возникновения аутоиммунного процесса.
Каждый конкретный поликлональный активатор воздействует далеко не на всю популяцию В-лимфоцитов, отвечаемость которых зависит от степени дифференцировки. Мощный активирующий эффект липополисахаридов объясняется влиянием преимущественно на зрелые В-лимфоциты, численность которых среди популяции В-клеток относительно велика. Преобладающая область приложения другого поликлонального активатора - декстран сульфата (ДС) - незрелые В-клетки.