Влияние фармакологических средств на биохимию аллергической реакции
Многообразие медиаторов и их функции усложняют проблему целенаправленного воздействия на биохимическую фазу аллергической реакции. Несмотря на это, удалось синтезировать ряд соединений, которые с успехом используются в клинике. В принципе существуют следующие возможности целенаправленной коррекции: предотвращение процесса высвобождения медиаторов, снижение их воздействия путем подбора соответствующего блокатора, фармакологическая нейтрализация их эффекта, иммунологическая нейтрализация, инактивация медиаторов.
Предотвращение высвобождения медиаторов возможно с помощью различных методов, аналогичных тем, которые применяют для подавления реакции антиген-антитело. К ним относятся исключение контакта с антигеном, десенсибилизация вплоть до выработки иммунологической толерантности, применение иммуносупрессивных препаратов. Кроме того, существует еще целый ряд неспецифических фармакологических мер. Давно известно действие адреналина, ингибирующее реакцию анафилаксии, которое основано на моделирующем эффекте системы аденилциклазы (6-рецептор). Этот эффект распространяется не только на аллергические реакции, обусловленные активностью реагинов. Он проявляется и при обработке адреналином легкого морской свинки, пассивно сенсибилизированной глобулином. Такое же свойство имеет динатрийхромогликат, однако оно реализуется по другому механизму, поскольку блокаторы 8-рецепторов не оказывают нейтрализующего действия. Значение тканеспецифических факторов заключается в том, что, например, у человека высвобождение гистамина ингибируется под действием контакта с антигеном, выделенным из сенсибилизированного легкого, а не из базофилов. Длительная инкубация базофилов с кортикостероидами ингибирует дегрануляцию, стимулированную IgE. Механизм такого воздействия к настоящему времени мало изучен. На тучных клетках этот феномен подавления дегрануляции не отмечен. Напротив, высвобождение вторичных медиаторов ингибируется кортикостероидами, что реализуется, по-видимому, через действие на фосфолипазу.
Ингибиторы циклогексиназы не оказывают на IgE опосредованную реакцию существенного влияния. Более вероятным представляется влияние на такую реакцию ингибиторов липо-оксигеназы. Пирепрост, аналог простагландина подавляет Са-зависимую продукцию лейкотриена В4, ингибируя глютатионтрансферазу и блокируя превращение лейкотриена А4 в С4, усиливая при этом продукцию бронхоконстрикторного простагландина D2.
Блокада эффекта медиаторов. Классическим примером блокады специфических рецепторов служит использование антигистаминных препаратов. Ципрогептадин обладает антигистаминным, антисеротониновым и антихолинергическим эффектами. Частично препарат нейтрализует также действие МРС-А. Специфическим антагонистом лейкотриенов является проксихромил, однако достаточный клинический опыт его использования еще отсутствует. Учитывая особое значение ПАФ, был интенсифицирован поиск соответствующих антагонистов, однако положительных результатов к настоящему времени не получено. Внимание исследователей концентрировалось как на аналогах ПАФ, так и на природных продуктах (лигнанах, терпеноидах, соединениях из бактерий и грибов). Первые клинические результаты были получены с помощью вещества, выделенного из дерева гингко. Определенный антагонизм к ПАФ характерен и для кетотифена. При широком спектре действия такие соединения фармакологически перспективны.
Фармакологический способ нейтрализации эффекта медиаторов. Производные адреналина занимают особое место среди антагонистов гистамина. Адреналин в той или иной степени может блокировать действие как гистамина, так и серотонина. В основе эффекта спазмолитиков также лежит принцип антагонизма, особенно ярко это выражено у теофиллина, который через ингибирующее воздействие на фосфодиэстеразу может нейтрализовать блокаду В-рецепторов.
Иммунологический способ нейтрализации медиаторов. Медиаторы аллергических реакций представляют собой, как правило, низкомолекулярные вещества, поэтому они неиммуногенны. Многие авторы пытались создать «полный» антиген путем конъюгации медиатора с белком. В этом плане наиболее известен азопротеин. Данный способ позволяет получать антитела к гистамину и серотонину, однако в клинике пока не удалось достичь достаточно значимых успехов при использовании комплексов гистамин-азопротеин и гистамин-глобулин.
Инактивация медиаторов. Попытка деструкции медиаторов ферментативным способом при клинических исследованиях оказалась безрезультатной. Гистаминаза известна уже давно, однако этот способ терапии ненадежен.
Метод использования кининазы, ускоряющей расщепление брадикинина и сходных соединений, для клинического применения не разработан.
Читать далее Аллергическая реакция цитотоксического типа
Предотвращение высвобождения медиаторов возможно с помощью различных методов, аналогичных тем, которые применяют для подавления реакции антиген-антитело. К ним относятся исключение контакта с антигеном, десенсибилизация вплоть до выработки иммунологической толерантности, применение иммуносупрессивных препаратов. Кроме того, существует еще целый ряд неспецифических фармакологических мер. Давно известно действие адреналина, ингибирующее реакцию анафилаксии, которое основано на моделирующем эффекте системы аденилциклазы (6-рецептор). Этот эффект распространяется не только на аллергические реакции, обусловленные активностью реагинов. Он проявляется и при обработке адреналином легкого морской свинки, пассивно сенсибилизированной глобулином. Такое же свойство имеет динатрийхромогликат, однако оно реализуется по другому механизму, поскольку блокаторы 8-рецепторов не оказывают нейтрализующего действия. Значение тканеспецифических факторов заключается в том, что, например, у человека высвобождение гистамина ингибируется под действием контакта с антигеном, выделенным из сенсибилизированного легкого, а не из базофилов. Длительная инкубация базофилов с кортикостероидами ингибирует дегрануляцию, стимулированную IgE. Механизм такого воздействия к настоящему времени мало изучен. На тучных клетках этот феномен подавления дегрануляции не отмечен. Напротив, высвобождение вторичных медиаторов ингибируется кортикостероидами, что реализуется, по-видимому, через действие на фосфолипазу.
Ингибиторы циклогексиназы не оказывают на IgE опосредованную реакцию существенного влияния. Более вероятным представляется влияние на такую реакцию ингибиторов липо-оксигеназы. Пирепрост, аналог простагландина подавляет Са-зависимую продукцию лейкотриена В4, ингибируя глютатионтрансферазу и блокируя превращение лейкотриена А4 в С4, усиливая при этом продукцию бронхоконстрикторного простагландина D2.
Блокада эффекта медиаторов. Классическим примером блокады специфических рецепторов служит использование антигистаминных препаратов. Ципрогептадин обладает антигистаминным, антисеротониновым и антихолинергическим эффектами. Частично препарат нейтрализует также действие МРС-А. Специфическим антагонистом лейкотриенов является проксихромил, однако достаточный клинический опыт его использования еще отсутствует. Учитывая особое значение ПАФ, был интенсифицирован поиск соответствующих антагонистов, однако положительных результатов к настоящему времени не получено. Внимание исследователей концентрировалось как на аналогах ПАФ, так и на природных продуктах (лигнанах, терпеноидах, соединениях из бактерий и грибов). Первые клинические результаты были получены с помощью вещества, выделенного из дерева гингко. Определенный антагонизм к ПАФ характерен и для кетотифена. При широком спектре действия такие соединения фармакологически перспективны.
Фармакологический способ нейтрализации эффекта медиаторов. Производные адреналина занимают особое место среди антагонистов гистамина. Адреналин в той или иной степени может блокировать действие как гистамина, так и серотонина. В основе эффекта спазмолитиков также лежит принцип антагонизма, особенно ярко это выражено у теофиллина, который через ингибирующее воздействие на фосфодиэстеразу может нейтрализовать блокаду В-рецепторов.
Иммунологический способ нейтрализации медиаторов. Медиаторы аллергических реакций представляют собой, как правило, низкомолекулярные вещества, поэтому они неиммуногенны. Многие авторы пытались создать «полный» антиген путем конъюгации медиатора с белком. В этом плане наиболее известен азопротеин. Данный способ позволяет получать антитела к гистамину и серотонину, однако в клинике пока не удалось достичь достаточно значимых успехов при использовании комплексов гистамин-азопротеин и гистамин-глобулин.
Инактивация медиаторов. Попытка деструкции медиаторов ферментативным способом при клинических исследованиях оказалась безрезультатной. Гистаминаза известна уже давно, однако этот способ терапии ненадежен.
Метод использования кининазы, ускоряющей расщепление брадикинина и сходных соединений, для клинического применения не разработан.
Читать далее Аллергическая реакция цитотоксического типа