Поздняя фаза атопической реакции при развитии аллергии
О возможности проявления атопической реакции в более отдаленные сроки сообщали Blackley, Prausnitz и Kustner. Herxheimer в 1952 г. впервые указал на ее практическое значение. Обстоятельные исследования начались с публикации Pepys, который считал, что речь идет о суммарном эффекте реакций I и III типов.
Механизм. Участие антител класса IgE было установлено с помощью очищенной фракции IgE, антисыворотки анти-IgE и обладающих блокирующим свойством миеломных IgE-антител. В отдельной серии опытов был продемонстрирован блокирующий эффект и антител класса IgG. Клетками-мишенями в этой реакции служат базофилы и тучные клетки. Об этом свидетельствуют наблюдения, что у 40% пробандов ПФР можно вызвать через неспецифическое высвобождение медиаторов (например, соотношение 48/80). Их участие подтверждают данные, что в ходе замедленной реакции возможно новое высвобождение гистамина. Исследования на слизистой оболочке носа указывают скорее, на участие базофилов, чем тучных клеток. В этой связи примечательно, что базофилы значительно сильнее, чем тучные клетки, реагируют на глюкокортикостероиды. Для части нейтрофилов характерен переход от ранней реакции к замедленной; их абсолютное число значительно повышается, вероятно, как результат высвобождения NCF-A. При экспериментально вызванной нейтропении (например, влияние лекарственного препарата винбластина или антинейтрофильных антител) можно подавить реакцию позднего типа.
Эозинофилы имеют значение благодаря своему составу: «агрессивные» ферменты, а также основные белки. В особой мере это относится к картине патогенеза бронхиальной астмы, при которой наряду с морфологическими изменениями отмечают прямую корреляцию между ростом эозинофилии и бронхомоторной возбудимостью. Остается неясным вопрос об участии мононуклеарных клеток. Макрофаги, как полагают, посредством высвобождения IL-1, эластазы, миелопероксидазы, лизоцима вовлекаются в воспалительную реакцию или поражение тканей. Указанные клеточные популяции по-разному влияют на течение реакции. Прежде всего неясно, как вызывается замедленное или вновь индуцированное высвобождение медиаторов. Предполагают, что, как следствие ранней реакции, клетки находятся в активированном состоянии, а в поздней стадии инфильтрированные клетки способны участвовать в пусковом механизме атопической реакции. С помощью нейтрофильной гранулы можно, к примеру, вызвать высвобождение гистамина. Маловероятным является мнение о связи с локальной персистенцией антигена.
В зависимости от участвующих в реакции клеточных популяций изменяется спектр медиаторов. Первая группа медиаторов представлена такими, которые характерны для реакции немедленного типа. При этом гистамин обычно не играет существенной роли, так как ПФР усиливается при назначении Hl-антигистаминных средств. Наиболее важны различные хемотаксические факторы. Особое значение имеют метаболиты арахидоновой кислоты. При исследовании на слизистой оболочке носа в период реакции немедленного типа определяются как PGD2, так и гистамин, а при замедленной реакции - только гистамин. Эти данные свидетельствуют об участии базофилов, но не тучных клеток. Косвенным аргументом в пользу участия производных арахидоновой кислоты является блокирующий эффект ингибиторов синтетазы для тромбоксана, а также липоксигеназы. Фактор активации тромбоцитов имеет значение скорее при замедленной, чем немедленной реакции. К происходящим процессам причастны многочисленные энзимы (нейтральные протеазы, гликозидазы), а также основные белки и ряд токсически действующих соединений.
В поздней фазе реакции участвуют и факторы свертывающей системы крови. Так, активация калликреина приходится на период, когда развивается ПФР. Этот процесс может быть связан с отложениями фибрина. Малоубедительным представляется
мнение отдельных авторов, предполагающих активацию комплемента через IgE-содержащий комплекс. Соответствующие гистологические доказательства отсутствуют.
Позднюю фазу атопической реакции не следует рассматривать как просто усиленную и пролонгированную реакцию немедленного типа. Несомненно, между обеими фазами существуют тесные связи. Значительная корреляция отмечена и между показателем немедленной реакции и частотой ПФР. Прямое доказательство - это индукция ПФР с помощью медиаторов реакции немедленного типа и гранул тучных клеток. В этой связи определенную роль играет inflammatory factor of anaphylaxis - фактор воспаления при анафилаксии, компонент гранулы тучной клетки: он обусловливает как раннюю инфильтрацию полиморфно-ядерными клетками, так и замедленную инфильтрацию мононуклеарами. Эти функциональные связи, к которым следует отнести проявление активности хемотаксических факторов, дополняют непосредственные эффекты IgE-антител, связанных на Fc-рецепторах.
Клиника. Частота проявлений реакции составляет 40-80% (кожа) и 3-62% (дыхательные пути), в первую очередь в зависимости от дозы антигена, а также от его вида. Размеры ПФР пропорциональны силе ранней фазы. На коже, прежде всего при внутрикожной пробе, наблюдают волдырь диаметром 15-20 мм. Активность реакции немедленного типа снижается примерно через 90 мин, в случае поздней фазы реакции волдырь образуется вновь. В зоне раздражения может также распространиться обширная эритема. ПФР достигает максимума через 6-12 ч, что можно распознать по выраженной эритеме, отеку (более значительному, чем при ранней фазе), кожному зуду и повышенной чувствительности. Через 24-48 ч активность реакции снижается. При повторном введении аллергена в то же самое место наблюдают более слабый ответ. Подобным образом могут действовать и ингаляционные аллергены при провокационном тесте у больных бронхиальной астмой. ПФР была описана при целом ряде атопических заболеваний: поллинозах, аллергии к грибам, эпидермису животных, к пыли, образующейся при переработке зерна. Очевидно, каждый аллерген может вызвать немедленную реакцию, а также привести к проявлению поздней фазы реакции. При достаточных дозах это регистрируют в 90% случаев, селективную ПФР наблюдают менее чем в 5% случаев. Вероятно, поздняя фаза реакции имеет особое значение для патогенеза атонического дерматита, что было подтверждено гистологическим анализом. Можно предположить, что при некоторых формах аллергических заболеваний ранняя реакция ГНТ клинически не проявляется, поэтому решающее значение имеет ПФР, например при хронической форме бронхиальной астмы. Этим можно объяснить положительное влияние курса терапии кортикостероидами.
Морфология. Одним из основных морфологических признаков служит отек, который развивается через 8 ч. В ходе ПФР значительно усиливается клеточная инфильтрация соединительной ткани сосудов, что сопровождается геморрагиями и гиалинизацией. Отмечают инфильтрацию мононуклеарными клетками (35-50%), позднее нейтрофилами (20-45%) и эозинофилами (20-25%), а также базофилами и тучными клетками (2-4%). Число инфильтрированных клеток увеличивается 5-10-кратно по сравнению с ранней реакцией. При исследовании на слизистой оболочке носа была установлена корреляция между выраженностью ПФР и числом эозинофилов. Еще неясно, является ли этот показатель индикатором ПФР или патогенетическим фактором. Аналогичные данные описаны при исследовании бронхов. В альвеолах увеличивается уровень как Т-супрессоров, так и Т-хелперов. Относительно плотная консистенция обусловлена отложениями фибрина. Иммуноморфологический анализ не выявил ни IgG, IgM, IgA, ни С3-компонент комплемента.
Фармакологическое воздействие на реакцию. Факторы, блокирующие рецепторы только к гистамину 1 или к гистамину 2, в отдельности не активны: этот эффект возможен при их совместном участии. Препараты, влияющие на адренергические рецепторы, оказывают умеренное воздействие. Обычно местное применение индометацина неэффективно. Введение 25 мг преднизолона (внутрикожная проба) на 50% ослабляет позднюю реакцию, но не оказывает влияния на раннюю фазу.
Результат десенсибилизации более отчетливо проявляется в отношении ПФР, чем ранней реакции. Ингибиторы циклооксигеназы не оказывают влияние на ПФР, в сравнении с этим эйкотетроеновая кислота, а также блокатор тромбоксансинтетазы Daxoziben подавляют замедленную реакцию. Сопутствующие эффекты во многом снижают возможность клинического применения этих препаратов. Транексамовая кислота ингибирует фибринолиз и снижает выраженность ПФР на коже. Тот факт, что высвобождение гистамина (кодеин) не вызывает позднюю реакцию, опровергает мнение о решающем значении специальных механизмов активации тучных клеток через IgE и ранее упомянутых вторичных клеток-мишеней.
Читать далее Роль эозинофильных гранулоцитов в развитии аллергической реакции
Механизм. Участие антител класса IgE было установлено с помощью очищенной фракции IgE, антисыворотки анти-IgE и обладающих блокирующим свойством миеломных IgE-антител. В отдельной серии опытов был продемонстрирован блокирующий эффект и антител класса IgG. Клетками-мишенями в этой реакции служат базофилы и тучные клетки. Об этом свидетельствуют наблюдения, что у 40% пробандов ПФР можно вызвать через неспецифическое высвобождение медиаторов (например, соотношение 48/80). Их участие подтверждают данные, что в ходе замедленной реакции возможно новое высвобождение гистамина. Исследования на слизистой оболочке носа указывают скорее, на участие базофилов, чем тучных клеток. В этой связи примечательно, что базофилы значительно сильнее, чем тучные клетки, реагируют на глюкокортикостероиды. Для части нейтрофилов характерен переход от ранней реакции к замедленной; их абсолютное число значительно повышается, вероятно, как результат высвобождения NCF-A. При экспериментально вызванной нейтропении (например, влияние лекарственного препарата винбластина или антинейтрофильных антител) можно подавить реакцию позднего типа.
Эозинофилы имеют значение благодаря своему составу: «агрессивные» ферменты, а также основные белки. В особой мере это относится к картине патогенеза бронхиальной астмы, при которой наряду с морфологическими изменениями отмечают прямую корреляцию между ростом эозинофилии и бронхомоторной возбудимостью. Остается неясным вопрос об участии мононуклеарных клеток. Макрофаги, как полагают, посредством высвобождения IL-1, эластазы, миелопероксидазы, лизоцима вовлекаются в воспалительную реакцию или поражение тканей. Указанные клеточные популяции по-разному влияют на течение реакции. Прежде всего неясно, как вызывается замедленное или вновь индуцированное высвобождение медиаторов. Предполагают, что, как следствие ранней реакции, клетки находятся в активированном состоянии, а в поздней стадии инфильтрированные клетки способны участвовать в пусковом механизме атопической реакции. С помощью нейтрофильной гранулы можно, к примеру, вызвать высвобождение гистамина. Маловероятным является мнение о связи с локальной персистенцией антигена.
В зависимости от участвующих в реакции клеточных популяций изменяется спектр медиаторов. Первая группа медиаторов представлена такими, которые характерны для реакции немедленного типа. При этом гистамин обычно не играет существенной роли, так как ПФР усиливается при назначении Hl-антигистаминных средств. Наиболее важны различные хемотаксические факторы. Особое значение имеют метаболиты арахидоновой кислоты. При исследовании на слизистой оболочке носа в период реакции немедленного типа определяются как PGD2, так и гистамин, а при замедленной реакции - только гистамин. Эти данные свидетельствуют об участии базофилов, но не тучных клеток. Косвенным аргументом в пользу участия производных арахидоновой кислоты является блокирующий эффект ингибиторов синтетазы для тромбоксана, а также липоксигеназы. Фактор активации тромбоцитов имеет значение скорее при замедленной, чем немедленной реакции. К происходящим процессам причастны многочисленные энзимы (нейтральные протеазы, гликозидазы), а также основные белки и ряд токсически действующих соединений.
В поздней фазе реакции участвуют и факторы свертывающей системы крови. Так, активация калликреина приходится на период, когда развивается ПФР. Этот процесс может быть связан с отложениями фибрина. Малоубедительным представляется
мнение отдельных авторов, предполагающих активацию комплемента через IgE-содержащий комплекс. Соответствующие гистологические доказательства отсутствуют.
Позднюю фазу атопической реакции не следует рассматривать как просто усиленную и пролонгированную реакцию немедленного типа. Несомненно, между обеими фазами существуют тесные связи. Значительная корреляция отмечена и между показателем немедленной реакции и частотой ПФР. Прямое доказательство - это индукция ПФР с помощью медиаторов реакции немедленного типа и гранул тучных клеток. В этой связи определенную роль играет inflammatory factor of anaphylaxis - фактор воспаления при анафилаксии, компонент гранулы тучной клетки: он обусловливает как раннюю инфильтрацию полиморфно-ядерными клетками, так и замедленную инфильтрацию мононуклеарами. Эти функциональные связи, к которым следует отнести проявление активности хемотаксических факторов, дополняют непосредственные эффекты IgE-антител, связанных на Fc-рецепторах.
Клиника. Частота проявлений реакции составляет 40-80% (кожа) и 3-62% (дыхательные пути), в первую очередь в зависимости от дозы антигена, а также от его вида. Размеры ПФР пропорциональны силе ранней фазы. На коже, прежде всего при внутрикожной пробе, наблюдают волдырь диаметром 15-20 мм. Активность реакции немедленного типа снижается примерно через 90 мин, в случае поздней фазы реакции волдырь образуется вновь. В зоне раздражения может также распространиться обширная эритема. ПФР достигает максимума через 6-12 ч, что можно распознать по выраженной эритеме, отеку (более значительному, чем при ранней фазе), кожному зуду и повышенной чувствительности. Через 24-48 ч активность реакции снижается. При повторном введении аллергена в то же самое место наблюдают более слабый ответ. Подобным образом могут действовать и ингаляционные аллергены при провокационном тесте у больных бронхиальной астмой. ПФР была описана при целом ряде атопических заболеваний: поллинозах, аллергии к грибам, эпидермису животных, к пыли, образующейся при переработке зерна. Очевидно, каждый аллерген может вызвать немедленную реакцию, а также привести к проявлению поздней фазы реакции. При достаточных дозах это регистрируют в 90% случаев, селективную ПФР наблюдают менее чем в 5% случаев. Вероятно, поздняя фаза реакции имеет особое значение для патогенеза атонического дерматита, что было подтверждено гистологическим анализом. Можно предположить, что при некоторых формах аллергических заболеваний ранняя реакция ГНТ клинически не проявляется, поэтому решающее значение имеет ПФР, например при хронической форме бронхиальной астмы. Этим можно объяснить положительное влияние курса терапии кортикостероидами.
Морфология. Одним из основных морфологических признаков служит отек, который развивается через 8 ч. В ходе ПФР значительно усиливается клеточная инфильтрация соединительной ткани сосудов, что сопровождается геморрагиями и гиалинизацией. Отмечают инфильтрацию мононуклеарными клетками (35-50%), позднее нейтрофилами (20-45%) и эозинофилами (20-25%), а также базофилами и тучными клетками (2-4%). Число инфильтрированных клеток увеличивается 5-10-кратно по сравнению с ранней реакцией. При исследовании на слизистой оболочке носа была установлена корреляция между выраженностью ПФР и числом эозинофилов. Еще неясно, является ли этот показатель индикатором ПФР или патогенетическим фактором. Аналогичные данные описаны при исследовании бронхов. В альвеолах увеличивается уровень как Т-супрессоров, так и Т-хелперов. Относительно плотная консистенция обусловлена отложениями фибрина. Иммуноморфологический анализ не выявил ни IgG, IgM, IgA, ни С3-компонент комплемента.
Фармакологическое воздействие на реакцию. Факторы, блокирующие рецепторы только к гистамину 1 или к гистамину 2, в отдельности не активны: этот эффект возможен при их совместном участии. Препараты, влияющие на адренергические рецепторы, оказывают умеренное воздействие. Обычно местное применение индометацина неэффективно. Введение 25 мг преднизолона (внутрикожная проба) на 50% ослабляет позднюю реакцию, но не оказывает влияния на раннюю фазу.
Результат десенсибилизации более отчетливо проявляется в отношении ПФР, чем ранней реакции. Ингибиторы циклооксигеназы не оказывают влияние на ПФР, в сравнении с этим эйкотетроеновая кислота, а также блокатор тромбоксансинтетазы Daxoziben подавляют замедленную реакцию. Сопутствующие эффекты во многом снижают возможность клинического применения этих препаратов. Транексамовая кислота ингибирует фибринолиз и снижает выраженность ПФР на коже. Тот факт, что высвобождение гистамина (кодеин) не вызывает позднюю реакцию, опровергает мнение о решающем значении специальных механизмов активации тучных клеток через IgE и ранее упомянутых вторичных клеток-мишеней.
Читать далее Роль эозинофильных гранулоцитов в развитии аллергической реакции