Формы иммунодефицитов
Классификация иммунодефицитных заболеваний и вторичных иммунодефицитов на сегодняшний день представляет собой нерешенную проблему. Термин «иммунодефицитные заболевания» в значительной мере соответствует первичным или врожденным иммунодефицитам. Действительно, в целом ряде случаев выявляют так называемую первичную причину или наблюдают проявления, аналогичные врожденным. Существующая классификация отражает уровень наших знаний и несомненно требует дальнейшего совершенствования. Только так проблема будет решена.
Иммунодефициты, обусловленные нарушением гуморального звена иммунной системы.
Агаммаглобулинемия (гипогаммаглобулинемия). Первое сообщение о больном, у которого при электрофоретическом анализе не был выявлен глобулин, сделал Bruton.
В дальнейшем подобные наблюдения были описаны у детей и взрослых в виде врожденной или приобретенной формы, независимо от пола пациента, в том числе как временные состояния. Детальное исследование Ig показало, что у лиц с таким нарушением могут быть довольно разные картины заболевания - от селективного дефицита отдельных классов Ig до комбинированного иммунодефицита, включая (компенсаторное?) повышение уровня другого класса Ig.
Классификация гипогаммаглобулинемии
1. Дефект синтеза
а) всех классов иммуноглобулинов: швейцарский тип и сцепленная с полом агаммаглобулинемия;
б) отдельных классов иммуноглобулинов: дефицит IgA, атаксия-телеанги-эктазия.
2. Усиление процесса распада
а) различных классов Ig: семейная форма гипопротеинемии с гиперкатаболизмом, синдромом Вискотта-Олдрича;
б) отдельных классов Ig: мышечная дистрофия (IgG), выработка антител к Ig (например, смешанная форма криоглобулинемии).
3. Дефицит иммуноглобулинов: нефротический синдром, потеря белка при гастроэнтеропатии.
Использование более чувствительных методов позволило установить, что в сыворотке больных этой группы выявляются, как правило, следы IgG. Учитывая этот факт, можно констатировать, что термин «гипогаммаглобулинемия» более соответствует данной форме иммунодефицитов.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных. К моменту рождения ребенка значительная часть его IgG материнского происхождения. Концентрация IgG у новорожденных может даже несколько превышать содержание IgG в периферической крови матери. Трансплацентарный перенос антител от матери к плоду начинается на III-IV месяце эмбрионального развития. Это осуществляется с помощью активного механизма, при котором особую роль играет Fc-фрагмент IgG. Незначительное количество IgG, содержащееся в амниотической жидкости, обычно не попадает в циркуляцию плода. Таким образом, помимо «следов» IgG, к моменту рождения ребенка синтезируется только IgM.
На смену IgG материнского происхождения, уровень которого постепенно снижается в результате метаболизма, начинается продукция IgG, относящаяся к компетенции организма ребенка. Этот процесс сопровождается временным спадом уровня IgG примерно с 12,5 до 3-5 г/л на III месяце развития ребенка.
Всасывание антител, переносимых с молозивом или молоком матери, существенно не изменяет количественный показатель Ig. В этот период особое значение придают содержанию который способствует развитию секреторного иммунитета ребенка. К концу 1-го года жизни уровень IgA вновь достигает достаточно высоких значений.
Аналогично продукции IgG постепенно увеличиваются концентрации сывороточных Ig других классов. В данный период развития ребенок оказывается пассивно иммунизированным, но лишь теми антигенами, к которым вырабатывались антитела в организме матери. Эта пассивная иммунизация может привести к нежелательному подавлению ответа на некоторые профилактические вакцинации в первые недели жизни ребенка. IgM достигает нормального уровня взрослого человека в конце 1-го (у мальчиков) или 2-го (у девочек) года жизни, IgG спустя 6-8, IgA-9-12 и IgE - лишь 10-15 лет. Становление клеточного иммунитета в полной мере происходит уже с момента рождения.
Нередко регистрируют нарушение процесса переноса IgG в период внутриутробного развития вплоть до постнатальной стадии, но данная ситуация имеет место лишь в случае патологии. Так как перенос IgG от матери к плоду происходит главным образом в конце беременности, то дефицит Ig отмечают прежде всего у недоношенных детей. Остается проблематичным вопрос о механизме синтеза IgG у плода. Между тем, как правило, уже на 1-м или самое позднее на 2-м году жизни уровень IgG достигает достаточно высоких значений. У части детей отмечено снижение резистентности к инфекциям, что требует специальной заместительной терапии. Особую роль может играть нарушение механизма, опосредованного Т-хелперами. Среди этих больных часто обнаруживают гетерозиготный дефицит аденозиндезаминазы (АДА). Следует иметь в виду, что заместительная терапия глобулином должна быть ограничена, поскольку возможна интерференция с естественной иммунизацией (обратная связь относительно IgG-антител).
Синдром недостаточности антител. К недостатку Ig может привести общая потеря белка вследствие хронических заболеваний: экссудативной энтеропатии, нефротического синдрома и генерализованных форм кожных заболеваний (зуд, эксфолиативный дерматит). При кишечной лимфоангиэктазии может происходить дальнейшее снижение уровней всех классов Ig вследствие нарушения проницаемости лимфатических сосудов, а в целом ряде случаев развивается клиническая картина, характерная для комбинированного иммунодефицита. При нефротическом синдроме отмечают снижение уровней главным образом низкомолекулярных IgG и IgA. Если принять во внимание разный период полураспада, то становится понятным, что в первую очередь регистрируют дефицит IgG, в то время как концентрация IgM может оставаться в пределах нормы или даже превышать ее. Частые инфекционные осложнения при нефротическом синдроме следует рассматривать как результат дефицита Ig.
Гипогаммаглобулинемия, обусловленная усилением процесса распада (гиперкатаболизм Ig). Семейная идиопатическая гиперкатаболическая форма гипопротеинемии. Т. A. Waildmann и соавт. описали у четырех пациентов, состоящих в родстве, своеобразную картину заболевания. Концентрация IgG и уровень сывороточного альбумина были значительно снижены. Хотя синтез этих белков был в норме, обнаружено пятикратное снижение уровня IgG. Дополнительные возможные каналы потери протеинов не выявлены. Причина состояла в генетически детерминированном дефекте, при этом уровни IgA и IgM соответствовали норме или были несколько повышены.
Мышечная дистрофия. Это доминантное по типу наследования, прогрессирующее заболевание мышечной системы. Характерные симптомы: мышечная слабость, упадок сил, миотония. Кроме того, описаны такие признаки, как облысение ото лба, катаракта, атрофия яичка, нарушение обмена веществ и изменение ЭКГ. Концентрации IgA, IgM и IgD, как правило, находятся в пределах нормы, уровень IgG обычно снижен в среднем наполовину. Исследования, проведенные с помощью IgG, меченного 1251, показали снижение периода полураспада до 11,4 дня (норма - 23). Поскольку синтез IgG был в пределах нормы, то его низкий уровень в сыворотке крови объясняется усилением процесса распада. Остается неясным вопрос о структурных изменениях молекул IgG как о возможной причине его ускоренного распада.
Ускоренный распад вследствие образования агрегатов Ig. Полагают, что феномен образования агрегатов основан на продукции соответствующих антител. При синдроме Вискотта-Олдрича был описан моноклональный IgM, который образовывал с IgG криогель при 36 °С. При этом период полураспада IgG был короче на 11 дней.
Первичная гипогаммаглобулинемия (дефект синтеза Ig). Представленные выше состояния часто называют вторичной гипогаммаглобулинемией. Наряду с этим ряд первичных дефектов имеет особую картину проявления, что позволяет отнести их к неклассифицированным вариабельным иммунодефицитам. При исследовании катаболизма Ig у больных определена нормальная или сниженная скорость распада Ig, что предполагает дефект синтеза Ig. С помощью более чувствительных методов удалось обнаружить следы Ig, в то время как при обычных рутинных тестах они полностью отсутствовали. Основным клиническим симптомом служит предрасположенность к бактериальным инфекциям. Однако не все нарушения синтеза Ig проявляются подобным образом - это относится к случаям дефицита IgA и, вероятно, дефекта синтеза IgD. Довольно часто обнаруживают сочетание дефицита Ig с дефектом С1-компонента комплемента, особенно Clq.
Очевидно, следует исходить из двух возможных направлений патогенеза.
1. Нарушение дифференцировки от стволовой клетки к иммунокомпетентной В-клетке. В этих случаях значительно уменьшено содержание В-клеток, несущих Ig-детерминанты, уровень Ig в сыворотке значительно ниже нормы, иногда циркулирующие В-клетки полностью отсутствуют. Зародышевые центры и плазматические клетки в лимфатических органах также не обнаруживаются. В отдельных случаях получены неожиданные результаты: при нормальном уровне сывороточных Ig В-клетки почти полностью отсутствуют, при этом следует учитывать определенное содержание В-клеток в лимфатических органах. Тем не менее оценка иммунного ответа при диагностической иммунизации таких больных позволила определить выраженный дефект антителообразования.
Стволовая клетка прежде всего дифференцируется в b-клетку (незначительное содержание цепей в цитоплазме, которые почти не выявляются при синтезе поверхностных mlgM). Обычно mlgD синтезируются значительно позже. Дефект переключения механизма синтеза с IgM на IgG приводит, например, к нормальной или избыточной продукции IgM (дефект обратной связи), в то время как IgG и IgA у больных отсутствуют. Кроме того, при плазмоцитоме Бенс-Джонса и болезни тяжелых цепей наблюдается выработка дефектных молекул Ig.
2. Нарушение дифференцировки Ig-несущих В-клеток в Ig-секретирующие плазматические клетки. Для этих состояний характерна контрастная ситуация: сочетание нормального содержания В-клеток с дефицитом определенных классов Ig. Сюда относят селективный дефицит IgA как при атаксии - телеангиэктазии, так и при иммунодефицитах, связанных с лимфомой. Отсутствие обратной связи может привести к нарушению пролиферации и в конечном счете к гиперплазии. В ряде случаев с помощью митогена удалось in vitro стимулировать созревание В-клеток в Ig-синтезирующие клетки. Описанный тип дефекта обусловлен дисбалансом иммунорегуляторных клеток (отсутствие эффекта Т-хелперов или активация Т-супрессоров). В ряде исследований супрессорный эффект был доказан в опытах in vitro.
Клинические формы. Часто имеют место: спру-подобный синдром или безфолликулярной гиперплазии кишечника, тимома, алопеция, гемолитическая анемия, ахлоргидрия и пернициозная анемия. Кроме того, возможны осложнения, такие как лямблиоз, бронхоэктазы, карцинома желудка, лимфоретикулярные новообразования.
Сцепленная с полом гаммаглобулинемия у детей, или болезнь Брутона, известна как впервые описанная форма иммунодефицита. Это врожденное, сцепленное с полом, рецессивное по типу наследования заболевание, которое встречается преимущественно у мальчиков. Очевидно, нарушен синтез Ig, в основе которого лежит определенная аранжировка генов. У гетерозигот женского пола эти отклонения отсутствуют. Максимальный уровень глобулинов обычно ниже 10, а нередко ниже 1 г/л. У больных снижена концентрация Ig всех классов, но особенно IgG. Даже массивная антигенная стимуляция не приводит к заметной выработке антител. В периферических органах иммунной системы отсутствуют зародышевые центры и плазматические клетки, а в миндалинах и пейеровых бляшках - фолликулярная структура. Кроме того, доказано отсутствие плазматических клеток в селезенке, костном мозге и стенке кишечника. В вилочковой железе, однако, отклонений нет. Содержание лимфоцитов в периферической крови соответствует норме. Иммунный дефект проявляется в резком снижении уровня В-клеток, несущих Ig-детерминанты. Особого внимания заслуживает супрессорная активность Т-клеток, которую рассматривают отчасти как вторичный феномен. Генетический дефект локализуется на длинном плече Х-хромосомы, близко от центромеры. Данные о незначительном количестве С3- и (или) Fc-несущих В-клеток довольно противоречивы. Лишь в исключительных случаях обнаруживают нормальное содержание циркулирующих В-клеток (блок клеточного созревания). Показатели клеточного иммунитета не изменены. Защитный иммунитет против бактериальных инфекций относительно хорошо компенсируется с помощью антибиотиков. У 20% больных определяются признаки ревматоидного артрита, у части из них до распознавания иммунодефицита. Описаны и другие болезни соединительной ткани, в особенности синдром, подобной дерматомиозиту, а также атопические состояния. Прогноз по сравнению с другими иммунодефицитными состояниями относительно благоприятный. Пациенты обычно достигают возраста 20 лет. Продолжительность жизни во многом зависит от тяжело протекающих вирусных инфекций (краснуха, энтеровирусная и др.), а также от лимфоретикулярных опухолей (около 6% случаев). Аналогичная форма ИД была описана у лошадей. Экспериментальной моделью этого типа иммунологической недостаточности служат бурсэктомированные и летально облученные куры.
Сцепленная с полом гипогаммаглобулинемия с нарушением роста. Этот синдром до сих пор был известен как семейная форма ИД. В-клеточные нарушения касаются продукции Ig разных классов и выражены в разной степени. Задержка роста ассоциирует с нарушением формирования костной системы и поздним началом пубертатного периода. Объяснить данное сочетание довольно сложно, так как ген, ответственный за синтез гормона роста, локализуется на хромосоме 17, где до сих пор не обнаружены иммунологически значимые гены.
Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия. Генетическая картина явно неоднородна. К этой группе относят также случаи тяжелого комбинированного ИД. Для заболевания наиболее характерна ситуация, когда больны лица женского пола и у них в родстве можно обнаружить больных обоего пола. В- и плазматические клетки практически отсутствуют, функция Т-клеток сохранна. Диагностирование этого редкого заболевания - довольно сложная задача.
Синдром Блума. Это заболевание аутосомно-рецессивного типа наследования, характеризуется карликовым ростом, повышенной чувствительностью к воздействию солнечных лучей (кожные поражения), аномалиями хромосом и высокой частотой злокачественных новообразований. Поражаются прежде всего В-клетки. Культивирование лимфоидных клеток больных показало, что после стимуляции митогеном синтез ДНК и Ig не повышается, хотя сохраняется нормальный иммунный ответ на митоген ФГА. Содержание циркулирующих Т- и В-лимфоцитов обычно в пределах нормы. Еще не вполне ясно патогенетическое значение частых хромосомных аберраций (вероятно, как результат нарушения репарации ДНК) и продукции фибробластами бластогенного фактора, который приводит к хромосомным поломкам нормальных клеток.
Иммунный дефект, связанный с дефицитом транскобаламина II наследуется аутосомно-рецессивно. Данный тип ИД часто развивается в результате перенесенной в раннем детстве мегалобластической анемии, что в свою очередь приводит к гипогаммаглобулинемии.
Первоначально В-клетки не демонстрируют каких-либо отклонений, тем не менее нарушена их окончательная дифференцировка, определяемая как В12-зависимая. Довольно типичным является и сочетание этого состояния с явной картиной мегалобластической анемии.
Терапия сравнительно высокими дозами витамина В!2 приводит к нормализации этих двух процессов.
Синдром Леша - Нихема. Реакции клеточного иммунитета полностью сохранены. Содержание В-клеток, ответ стимулированных лимфоцитов на митоген и концентрация IgG - ниже нормальных показателей. Причиной развития иммунодефицита служит дефект фермента гуанин трансферазы. Генетически обусловленный дефицит этого фермента проявляется в избыточном для организма накоплении пуринов. Активное участие трансферазы в пуриновом обмене имеет важное значение для дифференцировки и функциональной активности, очевидно, в большей степени В-, чем Т-клеток.
Читать далее Селективный дефицит иммуноглобулинов при иммунодефиците
Иммунодефициты, обусловленные нарушением гуморального звена иммунной системы.
Агаммаглобулинемия (гипогаммаглобулинемия). Первое сообщение о больном, у которого при электрофоретическом анализе не был выявлен глобулин, сделал Bruton.
В дальнейшем подобные наблюдения были описаны у детей и взрослых в виде врожденной или приобретенной формы, независимо от пола пациента, в том числе как временные состояния. Детальное исследование Ig показало, что у лиц с таким нарушением могут быть довольно разные картины заболевания - от селективного дефицита отдельных классов Ig до комбинированного иммунодефицита, включая (компенсаторное?) повышение уровня другого класса Ig.
Классификация гипогаммаглобулинемии
1. Дефект синтеза
а) всех классов иммуноглобулинов: швейцарский тип и сцепленная с полом агаммаглобулинемия;
б) отдельных классов иммуноглобулинов: дефицит IgA, атаксия-телеанги-эктазия.
2. Усиление процесса распада
а) различных классов Ig: семейная форма гипопротеинемии с гиперкатаболизмом, синдромом Вискотта-Олдрича;
б) отдельных классов Ig: мышечная дистрофия (IgG), выработка антител к Ig (например, смешанная форма криоглобулинемии).
3. Дефицит иммуноглобулинов: нефротический синдром, потеря белка при гастроэнтеропатии.
Использование более чувствительных методов позволило установить, что в сыворотке больных этой группы выявляются, как правило, следы IgG. Учитывая этот факт, можно констатировать, что термин «гипогаммаглобулинемия» более соответствует данной форме иммунодефицитов.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных. К моменту рождения ребенка значительная часть его IgG материнского происхождения. Концентрация IgG у новорожденных может даже несколько превышать содержание IgG в периферической крови матери. Трансплацентарный перенос антител от матери к плоду начинается на III-IV месяце эмбрионального развития. Это осуществляется с помощью активного механизма, при котором особую роль играет Fc-фрагмент IgG. Незначительное количество IgG, содержащееся в амниотической жидкости, обычно не попадает в циркуляцию плода. Таким образом, помимо «следов» IgG, к моменту рождения ребенка синтезируется только IgM.
На смену IgG материнского происхождения, уровень которого постепенно снижается в результате метаболизма, начинается продукция IgG, относящаяся к компетенции организма ребенка. Этот процесс сопровождается временным спадом уровня IgG примерно с 12,5 до 3-5 г/л на III месяце развития ребенка.
Всасывание антител, переносимых с молозивом или молоком матери, существенно не изменяет количественный показатель Ig. В этот период особое значение придают содержанию который способствует развитию секреторного иммунитета ребенка. К концу 1-го года жизни уровень IgA вновь достигает достаточно высоких значений.
Аналогично продукции IgG постепенно увеличиваются концентрации сывороточных Ig других классов. В данный период развития ребенок оказывается пассивно иммунизированным, но лишь теми антигенами, к которым вырабатывались антитела в организме матери. Эта пассивная иммунизация может привести к нежелательному подавлению ответа на некоторые профилактические вакцинации в первые недели жизни ребенка. IgM достигает нормального уровня взрослого человека в конце 1-го (у мальчиков) или 2-го (у девочек) года жизни, IgG спустя 6-8, IgA-9-12 и IgE - лишь 10-15 лет. Становление клеточного иммунитета в полной мере происходит уже с момента рождения.
Нередко регистрируют нарушение процесса переноса IgG в период внутриутробного развития вплоть до постнатальной стадии, но данная ситуация имеет место лишь в случае патологии. Так как перенос IgG от матери к плоду происходит главным образом в конце беременности, то дефицит Ig отмечают прежде всего у недоношенных детей. Остается проблематичным вопрос о механизме синтеза IgG у плода. Между тем, как правило, уже на 1-м или самое позднее на 2-м году жизни уровень IgG достигает достаточно высоких значений. У части детей отмечено снижение резистентности к инфекциям, что требует специальной заместительной терапии. Особую роль может играть нарушение механизма, опосредованного Т-хелперами. Среди этих больных часто обнаруживают гетерозиготный дефицит аденозиндезаминазы (АДА). Следует иметь в виду, что заместительная терапия глобулином должна быть ограничена, поскольку возможна интерференция с естественной иммунизацией (обратная связь относительно IgG-антител).
Синдром недостаточности антител. К недостатку Ig может привести общая потеря белка вследствие хронических заболеваний: экссудативной энтеропатии, нефротического синдрома и генерализованных форм кожных заболеваний (зуд, эксфолиативный дерматит). При кишечной лимфоангиэктазии может происходить дальнейшее снижение уровней всех классов Ig вследствие нарушения проницаемости лимфатических сосудов, а в целом ряде случаев развивается клиническая картина, характерная для комбинированного иммунодефицита. При нефротическом синдроме отмечают снижение уровней главным образом низкомолекулярных IgG и IgA. Если принять во внимание разный период полураспада, то становится понятным, что в первую очередь регистрируют дефицит IgG, в то время как концентрация IgM может оставаться в пределах нормы или даже превышать ее. Частые инфекционные осложнения при нефротическом синдроме следует рассматривать как результат дефицита Ig.
Гипогаммаглобулинемия, обусловленная усилением процесса распада (гиперкатаболизм Ig). Семейная идиопатическая гиперкатаболическая форма гипопротеинемии. Т. A. Waildmann и соавт. описали у четырех пациентов, состоящих в родстве, своеобразную картину заболевания. Концентрация IgG и уровень сывороточного альбумина были значительно снижены. Хотя синтез этих белков был в норме, обнаружено пятикратное снижение уровня IgG. Дополнительные возможные каналы потери протеинов не выявлены. Причина состояла в генетически детерминированном дефекте, при этом уровни IgA и IgM соответствовали норме или были несколько повышены.
Мышечная дистрофия. Это доминантное по типу наследования, прогрессирующее заболевание мышечной системы. Характерные симптомы: мышечная слабость, упадок сил, миотония. Кроме того, описаны такие признаки, как облысение ото лба, катаракта, атрофия яичка, нарушение обмена веществ и изменение ЭКГ. Концентрации IgA, IgM и IgD, как правило, находятся в пределах нормы, уровень IgG обычно снижен в среднем наполовину. Исследования, проведенные с помощью IgG, меченного 1251, показали снижение периода полураспада до 11,4 дня (норма - 23). Поскольку синтез IgG был в пределах нормы, то его низкий уровень в сыворотке крови объясняется усилением процесса распада. Остается неясным вопрос о структурных изменениях молекул IgG как о возможной причине его ускоренного распада.
Ускоренный распад вследствие образования агрегатов Ig. Полагают, что феномен образования агрегатов основан на продукции соответствующих антител. При синдроме Вискотта-Олдрича был описан моноклональный IgM, который образовывал с IgG криогель при 36 °С. При этом период полураспада IgG был короче на 11 дней.
Первичная гипогаммаглобулинемия (дефект синтеза Ig). Представленные выше состояния часто называют вторичной гипогаммаглобулинемией. Наряду с этим ряд первичных дефектов имеет особую картину проявления, что позволяет отнести их к неклассифицированным вариабельным иммунодефицитам. При исследовании катаболизма Ig у больных определена нормальная или сниженная скорость распада Ig, что предполагает дефект синтеза Ig. С помощью более чувствительных методов удалось обнаружить следы Ig, в то время как при обычных рутинных тестах они полностью отсутствовали. Основным клиническим симптомом служит предрасположенность к бактериальным инфекциям. Однако не все нарушения синтеза Ig проявляются подобным образом - это относится к случаям дефицита IgA и, вероятно, дефекта синтеза IgD. Довольно часто обнаруживают сочетание дефицита Ig с дефектом С1-компонента комплемента, особенно Clq.
Очевидно, следует исходить из двух возможных направлений патогенеза.
1. Нарушение дифференцировки от стволовой клетки к иммунокомпетентной В-клетке. В этих случаях значительно уменьшено содержание В-клеток, несущих Ig-детерминанты, уровень Ig в сыворотке значительно ниже нормы, иногда циркулирующие В-клетки полностью отсутствуют. Зародышевые центры и плазматические клетки в лимфатических органах также не обнаруживаются. В отдельных случаях получены неожиданные результаты: при нормальном уровне сывороточных Ig В-клетки почти полностью отсутствуют, при этом следует учитывать определенное содержание В-клеток в лимфатических органах. Тем не менее оценка иммунного ответа при диагностической иммунизации таких больных позволила определить выраженный дефект антителообразования.
Стволовая клетка прежде всего дифференцируется в b-клетку (незначительное содержание цепей в цитоплазме, которые почти не выявляются при синтезе поверхностных mlgM). Обычно mlgD синтезируются значительно позже. Дефект переключения механизма синтеза с IgM на IgG приводит, например, к нормальной или избыточной продукции IgM (дефект обратной связи), в то время как IgG и IgA у больных отсутствуют. Кроме того, при плазмоцитоме Бенс-Джонса и болезни тяжелых цепей наблюдается выработка дефектных молекул Ig.
2. Нарушение дифференцировки Ig-несущих В-клеток в Ig-секретирующие плазматические клетки. Для этих состояний характерна контрастная ситуация: сочетание нормального содержания В-клеток с дефицитом определенных классов Ig. Сюда относят селективный дефицит IgA как при атаксии - телеангиэктазии, так и при иммунодефицитах, связанных с лимфомой. Отсутствие обратной связи может привести к нарушению пролиферации и в конечном счете к гиперплазии. В ряде случаев с помощью митогена удалось in vitro стимулировать созревание В-клеток в Ig-синтезирующие клетки. Описанный тип дефекта обусловлен дисбалансом иммунорегуляторных клеток (отсутствие эффекта Т-хелперов или активация Т-супрессоров). В ряде исследований супрессорный эффект был доказан в опытах in vitro.
Клинические формы. Часто имеют место: спру-подобный синдром или безфолликулярной гиперплазии кишечника, тимома, алопеция, гемолитическая анемия, ахлоргидрия и пернициозная анемия. Кроме того, возможны осложнения, такие как лямблиоз, бронхоэктазы, карцинома желудка, лимфоретикулярные новообразования.
Сцепленная с полом гаммаглобулинемия у детей, или болезнь Брутона, известна как впервые описанная форма иммунодефицита. Это врожденное, сцепленное с полом, рецессивное по типу наследования заболевание, которое встречается преимущественно у мальчиков. Очевидно, нарушен синтез Ig, в основе которого лежит определенная аранжировка генов. У гетерозигот женского пола эти отклонения отсутствуют. Максимальный уровень глобулинов обычно ниже 10, а нередко ниже 1 г/л. У больных снижена концентрация Ig всех классов, но особенно IgG. Даже массивная антигенная стимуляция не приводит к заметной выработке антител. В периферических органах иммунной системы отсутствуют зародышевые центры и плазматические клетки, а в миндалинах и пейеровых бляшках - фолликулярная структура. Кроме того, доказано отсутствие плазматических клеток в селезенке, костном мозге и стенке кишечника. В вилочковой железе, однако, отклонений нет. Содержание лимфоцитов в периферической крови соответствует норме. Иммунный дефект проявляется в резком снижении уровня В-клеток, несущих Ig-детерминанты. Особого внимания заслуживает супрессорная активность Т-клеток, которую рассматривают отчасти как вторичный феномен. Генетический дефект локализуется на длинном плече Х-хромосомы, близко от центромеры. Данные о незначительном количестве С3- и (или) Fc-несущих В-клеток довольно противоречивы. Лишь в исключительных случаях обнаруживают нормальное содержание циркулирующих В-клеток (блок клеточного созревания). Показатели клеточного иммунитета не изменены. Защитный иммунитет против бактериальных инфекций относительно хорошо компенсируется с помощью антибиотиков. У 20% больных определяются признаки ревматоидного артрита, у части из них до распознавания иммунодефицита. Описаны и другие болезни соединительной ткани, в особенности синдром, подобной дерматомиозиту, а также атопические состояния. Прогноз по сравнению с другими иммунодефицитными состояниями относительно благоприятный. Пациенты обычно достигают возраста 20 лет. Продолжительность жизни во многом зависит от тяжело протекающих вирусных инфекций (краснуха, энтеровирусная и др.), а также от лимфоретикулярных опухолей (около 6% случаев). Аналогичная форма ИД была описана у лошадей. Экспериментальной моделью этого типа иммунологической недостаточности служат бурсэктомированные и летально облученные куры.
Сцепленная с полом гипогаммаглобулинемия с нарушением роста. Этот синдром до сих пор был известен как семейная форма ИД. В-клеточные нарушения касаются продукции Ig разных классов и выражены в разной степени. Задержка роста ассоциирует с нарушением формирования костной системы и поздним началом пубертатного периода. Объяснить данное сочетание довольно сложно, так как ген, ответственный за синтез гормона роста, локализуется на хромосоме 17, где до сих пор не обнаружены иммунологически значимые гены.
Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия. Генетическая картина явно неоднородна. К этой группе относят также случаи тяжелого комбинированного ИД. Для заболевания наиболее характерна ситуация, когда больны лица женского пола и у них в родстве можно обнаружить больных обоего пола. В- и плазматические клетки практически отсутствуют, функция Т-клеток сохранна. Диагностирование этого редкого заболевания - довольно сложная задача.
Синдром Блума. Это заболевание аутосомно-рецессивного типа наследования, характеризуется карликовым ростом, повышенной чувствительностью к воздействию солнечных лучей (кожные поражения), аномалиями хромосом и высокой частотой злокачественных новообразований. Поражаются прежде всего В-клетки. Культивирование лимфоидных клеток больных показало, что после стимуляции митогеном синтез ДНК и Ig не повышается, хотя сохраняется нормальный иммунный ответ на митоген ФГА. Содержание циркулирующих Т- и В-лимфоцитов обычно в пределах нормы. Еще не вполне ясно патогенетическое значение частых хромосомных аберраций (вероятно, как результат нарушения репарации ДНК) и продукции фибробластами бластогенного фактора, который приводит к хромосомным поломкам нормальных клеток.
Иммунный дефект, связанный с дефицитом транскобаламина II наследуется аутосомно-рецессивно. Данный тип ИД часто развивается в результате перенесенной в раннем детстве мегалобластической анемии, что в свою очередь приводит к гипогаммаглобулинемии.
Первоначально В-клетки не демонстрируют каких-либо отклонений, тем не менее нарушена их окончательная дифференцировка, определяемая как В12-зависимая. Довольно типичным является и сочетание этого состояния с явной картиной мегалобластической анемии.
Терапия сравнительно высокими дозами витамина В!2 приводит к нормализации этих двух процессов.
Синдром Леша - Нихема. Реакции клеточного иммунитета полностью сохранены. Содержание В-клеток, ответ стимулированных лимфоцитов на митоген и концентрация IgG - ниже нормальных показателей. Причиной развития иммунодефицита служит дефект фермента гуанин трансферазы. Генетически обусловленный дефицит этого фермента проявляется в избыточном для организма накоплении пуринов. Активное участие трансферазы в пуриновом обмене имеет важное значение для дифференцировки и функциональной активности, очевидно, в большей степени В-, чем Т-клеток.
Читать далее Селективный дефицит иммуноглобулинов при иммунодефиците