Комбинированные иммунодефициты
Комбинированные иммунодефициты развиваются при сочетании нарушений Т- и В-звеньев иммунной системы. Комбинированные формы встречаются чаще, чем селективные, как правило, они связаны с нарушением центральных органов иммунной системы. В зависимости от тяжести дефекта в разной мере выражена предрасположенность к инфекционным заболеваниям. При значительных расстройствах иммунитета наблюдают частые бактериальные и вирусные инфекции, поражения грибами, что уже в раннем возрасте может привести к летальному исходу.
Иммунный дефект на уровне лимфоидной стволовой клетки может обусловить ряд нарушений:
- дефект непосредственно стволовых клеток;
- блок Т- и В-клеточной дифференцировки;
- первичный Т-клеточный иммунодефицит, при котором снижение иммунорегуляторной функции приводит к развитию В-клеточного иммунодефицита.
Дефект может быть обусловлен как эндогенными (нарушение обмена веществ), так и экзогенными факторами. Функциональные нарушения могут проявляться даже в том случае, если морфологически клетки больных не отличаются от нормы. К возможным причинам заболевания относят генетический блок, а также внутриутробные инфекции (краснуха, цитомегалия). Получены доказательства нарушения В-клеточной дифференцировки. У многих больных В-клетки полностью отсутствуют, в других случаях их уровень соответствует норме или превышает ее. Следует подчеркнуть, что при комбинированных иммунодефицитах ведущая роль принадлежит дефекту Т-клеток. Вторичные нарушения В-звена иммунной системы обусловлены отсутствием супрессорного эффекта (редкие случаи) или усилением активности иммунорегуляторных Т-клеток-супрессоров. Выбор способа лечения ограничен средствами заместительной терапии или оперативной техники. При дефекте стволовых клеток положительные результаты получены при использовании фетальной печени, в случае резкого нарушения функции вилочковой железы (в частности, при отсутствии тимического сывороточного фактора) трансплантируют эмбриональную вилочковую железу или вводят препараты, полученные из нее. В отдельных случаях клинический эффект был достигнут при состояниях, связанных с дефицитом ферментов.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID). Данный синдром впервые описали швейцарские авторы. Упоминание в названии гипо- или агаммаглобулинемии может ввести в заблуждение, хотя эти феномены действительно лежат в основе тяжелого комбинированного иммунодефицита. В дальнейшем появились синонимы, такие как алимфоплазия вилочковой железы, лимфопеническая агаммаглобулинемия и другие, характеризующие картину заболевания. Первыми симптомами часто служат экзантемы, напоминающие коревую сыпь, и дрожжеподобные высыпания на слизистых оболочках, а также резистентные к терапии желудочно-кишечные расстройства и пневмония. W. Н. Hitzig и соавт. описали 70 подтвержденных и 77 предполагаемых случаев заболевания, к настоящему времени это число увеличилось многократно. Заболевание проявляется в первые 6 месяцев жизни ребенка, в среднем после 2,7 мес. Дети редко достигают 2-летнего возраста. В упомянутом выше обзоре средняя статистическая продолжительность жизни составляла 6,8 мес. В более выраженной форме представлен количественный и/или функциональный дефицит Т-клеток. Содержание В-клеток может соответствовать норме или превышать ее, но эти клетки не способны декретировать Ig в достаточном количестве. В единичных случаях были идентифицированы лимфоциты в качестве NK-клеток. Уровни Ig основных трех классов, как правило, снижены. Исключение составляют грудные дети, у которых в сыворотке содержатся Ig, полученные от матери, при трансплацентарном переносе IgG.
При аутопсии уже макроскопически заметна гипоплазия вилочковой железы и лимфатических узлов. Гистологический анализ позволил установить, что локализация остатков ткани вилочковой железы атипична, если учесть, что островки ее расположены в области паращитовидных желез. В некоторых случаях вилочковая железа вообще не обнаружена. Для тяжелого комбинированного иммунодефицита особенно характерны гистологические изменения в ней: фиброзное уплотнение капсулы, отсутствие видимой границы между кортикальным и мозговым слоями, почти полное отсутствие лимфоцитов и телец Гассаля. Основную клеточную массу составляют незрелые, крупные, окрашенные в светлые тона ретикулярные клетки. В лимфатических узлах и селезенке обнаруживают лимфоидное опустошение паренхимы. Лимфоидные фолликулы и зародышевые центры часто полностью отсутствуют, это же относится и к плазматическим клеткам. В структуре лимфатических узлов преобладают плотные ретикулярные тяжи из фиброзных образований. Оставшиеся участки ткани представлены фибробластами и фиброцитами. Пейеровы бляшки (групповые лимфатические фолликулы) также замещаются фиброзной соединительной тканью. Аналогичные изменения описаны при гистологическом исследовании миндалин. В костном мозге в значительной мере отсутствуют плазматические клетки, лимфоциты и лимфобласты. В качестве причины развития дефекта называют отклонение на уровне стволовой клетки. Это более вероятная концепция, чем представление о параллельном нарушении Т- и В-клеточной функций. Glanzmann предложил гипотезу о вторичной инволюции у детей при рождении нормальной вилочковой железы. По-видимому, это маловероятно, так как гипотеза не объясняет отсутствие телец Гассаля. Определенный интерес вызывает теория о развитии патологического процесса в результате внутриутробной РТПХ. Трансплацентарный перенос от матери к плоду иммунокомпетентных клеток приводит к их дисгенезу в организме плода. Эту теорию подтверждают данные, полученные при анализе одного клинического случая: по наличию разных кариотипов был доказан клеточный химеризм. В большинстве сообщений отмечена высокая частота семейной формы SCID. Дальнейшие генетические исследования позволят определить возможные пути наследований этого тяжелого заболевания.
Аутосомно-рецессивная форма этого наследственного заболевания встречается наиболее часто. Иммунодефицит выявляют как у мальчиков, так и у девочек. Болезнь часто поражает детей, родители которых состоят в кровном родстве. При анализе родословной отмечают случаи атаксии - телеангиэктазии, поэтому предполагается, что в основе развития этой формы SCID и атаксии - телеангиэктазии лежит общий иммунный дефект. Менее выраженные иммунные нарушения при атаксии - телеангиэктазии обычно не привлекают внимания клиницистов, в первую очередь у детей регистрируют расстройства неврологического характера. Четкие клинические симптомы, указывающие на данную форму иммунодефицита, еще не классифицированы. Особо следует отметить неполную эволюцию вилочковой железы.
Сцепленная с полом рецессивная форма впервые описана под названием «thymic alymphoplasia». Заболевают лица исключительно мужского пола. Содержание лимфоцитов часто находится в пределах нормы или превышает ее. Клинические симптомы проявляются в более позднем периоде, продолжительность жизни больного несколько больше, чем при других формах иммунодефицита. Результаты терапии глобулином, а также трансплантации вилочковой железы оказались мало обнадеживающими. Единственно успешным методом лечения считают пересадку костного мозга или стволовых клеток.
Селективный дефицит Т-предшественников. Этот аутосомно- или сцепленный с полом рецессивный дефицит характеризуется полным отсутствием Т-клеток при сохранности В-клеточного ряда. Однако дефицит Т-хелперов определяет функциональную несостоятельность В-клеток в продукции антител. Заместительные лечебные мероприятия представлены как трансплантацией костного мозга, так и введением клеток после культивирования in vitro.
Атаксия - телеангиэктазия. Это относительно редкое заболевание впервые описала Louis Bar. Оно характеризуется обычно прогрессирующим нарушением координации движений, дебильностью, телеангиэктазами (глаза, кожа), замедленным развитием и в 70-80% случаев инфекционными процессами, главным образом дыхательных путей. Нередко развиваются опухоли. До 1978 г. было описано около 400 случаев заболевания, при этом не все имели полную клиническую картину. Довольно часто болезни проявляются лишь в возрастном диапазоне 3-15 лет. Смерть ребенка наступает внезапно и без явных причин, между тем летальный исход обычно вызывают инфекции и злокачественные новообразования, которые сопутствуют иммунодефициту. Больные редко достигают возраста 20- 30 лет. У девочек часто регистрируют агенезию яичников, у мальчиков - гипоплазию яичка.
Синдром Вискотта - Олдрича характеризуется триадой: экзема, тромбоцитопения и инфекционные осложнения. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный. Болеют только мальчики. Очень редко дети достигают возраста 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачественные лимфомы. Иммунный дефект проявляется как в недостаточности антителообразования, так и в нарушении клеточного иммунитета. Наиболее характерно уменьшение концентрации IgM. В соответствии с этим снижен титр изогемагглютининов и естественных гетерофильных антител (например, к эритроцитам барана). Значительно реже снижается синтез IgG. Уровни IgA и IgD иногда повышены. Содержание IgA и IgG может быть нормальным, однако активный синтез Ig может маскировать их ускоренный распад. Концентрация IgE у большинства больных значительно превышает норму, как правило, более чем в 100 раз. Выработка антител при антигенной стимуляции может колебаться от незначительной до повышенной. Оценка кожных проб обычно затруднена из-за экземы.
Тем не менее имеются достоверные сведения о подавлении реакций клеточного иммунитета. У больных отторжение кожного трансплантата происходит в более отдаленные по сравнению с контрольными случаями сроки. Результаты отрицательной пробы с 2,4-ДНХБ подтверждают это. Пролиферативная активность лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию обычно снижена, при воздействии митогена ФГА она может сохраняться в норме. В реакции бласттрансформации функциональная активность лимфоцитов проявляется в большей степени, чем при выработке медиаторов. Содержание лимфоцитов умеренно снижено. Активность сывороточного комплемента, показатель фагоцитоза и характер воспалительного процесса у большинства больных - без заметных отклонений. В ряде случаев отмечено снижение числа Ig-рецепторов на моноцитах. Нередко при гистологическом исследовании лимфатических узлов выявляют усиление иммунного дефекта за счет прогрессивного опустошения тимусзависимых зон.
И все же главная причина иммунодефицита - нарушение функции вилочковой железы. При этом ее морфологическая картина не отличается от нормы. В селезенке и лимфатических узлах количество лимфоцитов умеренно снижено. Отмечают усиленную гиперплазию ретикулярных клеток. Размеры зародышевых центров и содержание плазматических клеток без изменений. Согласно новым представлениям, неспособность макрофагов перерабатывать определенный антиген может быть причиной нарушения иммунного ответа на этот антиген. Данный дефект проявляется в особой степени, когда в организм поступают полисахарид содержащие антигены. Это относится и к веществам групп крови человека А и В, Vi-антигену Salmonella и другим. С помощью этого факта можно объяснить преимущественный дефицит IgM. Естественные антитела к веществам, содержащим полисахариды (эритроциты и грамотрицательные бактерии), составляют значительную часть IgM сыворотки. Следует заметить, что введение белков вызывает усиленную продукцию IgM, а сенсибилизация полисахаридсодержащими антигенами приводит к их выработке спустя продолжительное время. О нарушении афферентной фазы иммунного ответа свидетельствует тот факт, что ФГА вызывает нормальную стимуляцию лимфоцитов, а реакция на антигены отсутствует. В качестве альтернативы была сформулирована следующая гипотеза: дефект при синдроме Вискотта - Олдрича проявляется в готовности к развитию иммунологической толерантности. Указание на то, что отсутствие на лимфо- и тромбоцитах 155к-мембранного гликопротеина служит решающим патогенетическим признаком этого заболевания, еще требует подтверждения. Если это действительно будет доказано, то станет возможной пренатальная диагностика данного заболевания. За тромбоцитопению ответствен эндогенный дефект тромбоцитов; если период жизни гомологичных тромбоцитов принять за норму, то период жизни аутологичных тромбоцитов значительно сокращен. В отдельных случаях нормализация иммунного ответа была достигнута с помощью фактора переноса (ФП). Более надежным способом лечения является трансплантация костного мозга, которая способствует и восстановлению нормального количества тромбоцитов.
Иммунодефицит с тимомой. Поскольку вилочковая железа является центральным органом иммунной системы, не удивительно, что ее опухоли сопровождаются развитием иммунодефицита. Множество публикаций посвящено описанию случаев тимомы в сочетании с гипогаммаглобулинемией. У большинства больных уровни IgG, IgM и IgA при этом значительно снижены. Содержание лимфоцитов обычно меньше нормы или соответствует ей. Однако в исследованиях был продемонстрирован их функциональный дефект - высокая супрессорная активность. В соответствии с этим развивается ряд нарушений клеточного иммунитета. Нередко имеют место значительные гематологические сдвиги: анемия, панцито- и лейкопения, эозинофилия и тромбоцитопения. Для гистологической картины периферических органов иммунной системы характерна клеточная атрофия: едва различимы границы зародышевых центров, резко уменьшено число лимфоцитов и плазматических клеток.
Уже сам факт развития тимомы может служить признаком иммунодефицита. Размеры опухоли могут варьировать, при этом ее масса колеблется от 35 г до 1,2 кг. В рамках гистологической классификации речь идет прежде всего об «эпителиоме стромы». Она состоит из веретенообразных эпителиальных клеток и единичных лимфоцитов. Одни авторы предполагают первичный генез новообразования с продукцией неактивного тимопоэтина, другие - допускают возможность вторичного развития опухоли в результате нарушения иммунного гомеостаза.
Лимфоцитопения с дисгаммаглобулинемией. Breton описал клинический случай, когда у ребенка наряду с выраженной лимфопенией были снижены по сравнению со швейцарской формой гипогаммаглобулинемии только уровни IgA и IgG, а содержание IgM несколько превышало норму. Эти состояния и их возможные причины были упомянуты ранее при описании гипогаммаглобулинемии. В лимфатических узлах обнаруживается минимальное количество лимфоцитов и плазматических клеток, а также значительное увеличение числа ретикулярных клеток. По сравнению с этой картиной в костном мозге сохраняется нормальное количество лимфоцитов и плазматических клеток. Изменения в вилочковой железе соответствуют гистологическим данным при швейцарской форме. В целом предполагают, что речь идет о варианте иммунодефицита швейцарского типа.
Лимфангиэктазия кишечника. Данная форма первичного иммунодефицита характеризуется аномалией развития лимфатических сосудов кишечника. Это приводит к таким нарушениям, как потеря белка, гипогаммаглобулинемия, отеки. При этом заболевании регистрируют высокую частоту злокачественных новообразований. Хотя были описаны семейные формы лимфангиэктазии кишечника, в большинстве случаев заболевание носит спорадический характер. Иммунная недостаточность развивается вследствие потери Ig и лимфоидных клеток через желудочно-кишечный тракт. Наиболее выражены нарушения клеточного иммунитета.
Иммунодефициты, обусловленные нарушением обмена веществ. Метаболизм пуринов очень важен для процессов пролиферации, поэтому его дефект может вызвать тяжелые нарушения иммунной системы.
Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) встречается часто. До 50% случаев тяжелого комбинированного иммунодефицита относят к состояниям, связанным с дефектом АДА. Заболевание проявляется как в виде отдельных симптомов, так и в тяжелой комбинированной форме. В большинстве случаев дефицит АДА выявляют уже с рождения ребенка. В этот период содержание лимфоцитов может соответствовать норме, но через несколько недель или по крайней мере к 2-летнему возрасту их количество уменьшается. В вилочковой железе обнаруживают скорее признаки инволюции, чем дисплазии, что может указывать на патогенетическое значение дефицита фермента. Гистологический анализ показал, что в эпителии сохраняются тельца Гассаля. Фермент АДА выступает в качестве катализатора необратимого дезаминирования в системах аденозин - инозин или дезоксиаденозин - дезоксиионозин. Последствия дефицита АДА еще не изучены во всех деталях. Относительно новые данные свидетельствуют прежде всего о токсическом эффекте дезоксиаденозина или о АТФ с блокадой рибонуклеотид-редуктазы и в конечном счете синтеза ДНК. У
Т-клетки оказываются наиболее чувствительными, В-клетки и другие клеточные элементы, напротив, резистентны в результате высокой активности своих ферментов, расщепляющих дезоксинуклеотид. Согласно другому представлению, подавляется механизм образования S-аденозил-метионина через аденозин и отсюда метилирования ДНК с нарушением нормального процесса пролиферации лимфоцитов.
Генетический дефект связан с мутацией хромосомы 20 и наследуется по рецессивному типу. Если в процессе эмбрионального развития дефицит АДА может компенсироваться за счет фермента, поступающего от матери к плоду, то после рождения прогрессирует его недостаточность со всеми ее последствиями. Дефект может быть выражен в разной степени от клинической картины SCID до относительно нетяжелой формы клеточного ИД. Собственно у клинически здоровых лиц АДА может отсутствовать в эритроцитах, однако в других клетках определяться в достаточном количестве. Тем не менее для выявления дефекта наиболее пригодны пробы эритроцитов.
Относительно часто обнаруживают аномалии развития скелета (деформация, окостенение). В ряде случаев был получен клинический эффект при трансплантации костного мозга и печени. К временному улучшению состояния больного приводит заместительная терапия в виде переливания фермента и эритромассы. Доза 15 мл/кг консервированной замораживанием и облученной эритромассы может привести к улучшению состояния в течение 2-4 недель. Наиболее стабильный эффект обеспечивается только трансплантацией костного мозга.
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы. Это довольно редкое заболевание развивается в форме тяжелого Т-клеточного дефицита с лимфопенией и нарушением пролиферативной активности лимфоцитов при стимуляции митогенами или аллогенными лимфоцитами. Содержание В-клеток, продукция антител и концентрация Ig сохраняются в норме. У отдельных больных отмечена даже избыточная продукция аутоантител. У части пациентов определены неврологические симптомы (спастическая тетраплегия, атаксия). Иммунная недостаточность развивается главным образом в возрасте от 6 мес до 6 лет - в зависимости от степени тяжести нарушений обмена веществ. Механизм дефекта еще неясен. Решающим фактором является отсутствие PNP-активности. Вероятно, в данном случае дезоксигуанозин играет ту же роль, что и дезоксиаденозин при дефиците АДА. Это обусловливает подъем уровня dGPT, что в свою очередь блокирует рибонуклеотидредуктазу и синтез ДНК. Дефект, менее выраженный, чем при дефиците АДА, объясняется тем, что АТФ может разрушаться в покоящихся Т-клетках, a dGPT лишь частично. Причина несколько замедленной манифестации может состоять в элиминации через организм матери. Остается неизученным вопрос о сохранении нормальной функции В-клеток, которая нарушается, как правило, только при прогрессировании процесса. Результаты лечения смесью фермента и эритроцитов (облученная кровь) еще недостаточно обнадеживают, это относится и к терапии Desoxyzytidin. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В отдельных случаях описаны иммунные нарушения с дефектом пуриннуклеотидазы или гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.
Дефицит зкто-5-нуклеотидазы был выявлен в мононуклеарных клетках у больных с вариабельным иммунодефицитом и сцепленной с полом гипогаммаглобулинемией. Фермент катализирует процесс фосфорилирования пурин-(дезокси-) нуклеозидмонофосфата и его оснований. Значение этой реакции остается неясным, поскольку фермент обнаруживают на клеточной мембране. Не вполне понятна причина и селективного дефицита В-клеток.
Дефицит транспорта веществ, содержащих металлы. Энтеропатический акродерматит в сочетании с SCID имеет следующие характерные признаки: тяжелые поражения кожи, симптомы желудочно-кишечных и психических расстройств, а также комбинированную форму иммунодефицита. Исследователи полагают, что причиной заболевания является нарушение процесса всасывания веществ, содержащих цинк. Заместительная терапия, как правило, приводит к временному улучшению состояния больного. Развитие иммунодефицита на фоне истощения организма больного и частые инфекции могут быть обусловлены дефицитом цинка. Тип наследования - аутосомный.
Нарушение транспорта кальция описывалось в единичных клинических случаях комбинированного иммунодефицита и рассматривалось в качестве возможной причины заболевания. Содержание циркулирующих Т- и В-клеток соответствовало норме, наряду с этим была резко снижена пролиферативная активность лимфоцитов при стимуляции антигеном или митогеном. РБТЛ наблюдали лишь в том случае, если в культуру лимфоцитов добавляли ионофоры кальция.
Оротацидурия - это относительно редкий дефект, было описано всего 19 клинических случаев. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Помимо иммунодефицита, обнаруживают анемию и мегалобластическое поражение костного мозга. Выявлен дефект ферментов, принимающих участие в синтезе de novo пиримидиновых оснований. Иммунодефицит проявляется прежде всего в резком снижении функции Т-лимфоцитов. Заболевание сопровождается частыми инфекционными осложнениями. Введение уридина приводит к восстановлению гематологических показателей, однако иммунный дефект терапии не поддается.
Иммунодефицит при биотип зависимом дефиците карбоксилазы. В настоящее время известны лишь несколько случаев заболевания. При этом обнаруживают спазмы, атаксию, алопецию и усиленную секрецию р-гидроксипропионовой кислоты. При иммунологическом обследовании регистрируют дефицит IgA и уменьшение количества Т-клеток. Введение биотина приводит к улучшению биохимических показателей и клиническому эффекту.
Синдром «голых лимфоцитов» впервые описан в 1981 г. Этот комбинированный иммунодефицит характеризуется отсутствием на мембране лимфоцитов структур главного комплекса гистосовместимости HLA. Различают две формы: дефект антигенов I класса (А, В, С) и антигенов II класса. Отсутствие структур на плаценте послужило критерием для разработки пренатальной диагностики. Выраженной картине синдрома предшествует развитие тяжелого комбинированного ИД. Очевидно, встречаются спорадические формы.
Причина и патогенез заболевания неясны. Очевидно генетические структуры все же присутствуют, поскольку у части больных удалось вызвать экспрессию указанных антигенов с помощью интерферона. Среди клинических симптомов отмечают анергию при кожных пробах. Содержание лимфоцитов может быть снижено или соответствовать норме, способность к стимуляции митогенами сохраняется. Плазматические клетки большей частью отсутствуют, уровни Ig снижены.
Ретикулярная дисгенезия - это наиболее выраженная форма иммунодефицита. Наряду с гипоплазией лимфоидных тканей у больных резко снижено содержание грануло- и моноцитов. Резкое ухудшение состояния больного и смерть наступают в течение одного дня, поэтому оценить иммунный статус не всегда возможно. Предполагают, что нарушена дифференцировка полипотентной гемопоэтической стволовой клетки в лимфоидную и миелоидную стволовую клетку. Клеточный состав вилочковой железы и лимфатических узлов представлен исключительно ретикулярными клетками. Селезенка обычно не увеличена, но в ней отсутствуют фолликулы, и основными элементами являются ретикулярные клетки и макрофаги с эозинофильными гранулами. В костном мозге отсутствуют клетки-предшественники лейкоцитов; клетки эритроидного ряда - без заметных отклонений. Описанные клинические случаи касались в основном лиц мужского пола, среди них была одна пара однояйцевых близнецов.
Активность естественных киллеров при иммунодефицитах снижена прежде всего при ретикулярной дисгенезии, при тяжелом комбинированном иммунодефиците (около 40%), главным образом у больных с циркулирующими В-клетками, при синдроме Чедиака - Хигаси, при иммунодефиците с нарушением продукции интерферона. При нарушениях гуморального иммунитета, а также при синдроме Ди Георге и атаксии-телеангиэктазии выявлена нормальная активность естественных киллеров, в отдельных случаях даже более высокого потенциала. Разработанная онтогенетическая классификация включает и NK-клетки: предполагают, что естественные киллеры возникают из клеток-предшественников, из которых генерируют макрофаги и Т-клетки.
Иммунный дефект на уровне лимфоидной стволовой клетки может обусловить ряд нарушений:
- дефект непосредственно стволовых клеток;
- блок Т- и В-клеточной дифференцировки;
- первичный Т-клеточный иммунодефицит, при котором снижение иммунорегуляторной функции приводит к развитию В-клеточного иммунодефицита.
Дефект может быть обусловлен как эндогенными (нарушение обмена веществ), так и экзогенными факторами. Функциональные нарушения могут проявляться даже в том случае, если морфологически клетки больных не отличаются от нормы. К возможным причинам заболевания относят генетический блок, а также внутриутробные инфекции (краснуха, цитомегалия). Получены доказательства нарушения В-клеточной дифференцировки. У многих больных В-клетки полностью отсутствуют, в других случаях их уровень соответствует норме или превышает ее. Следует подчеркнуть, что при комбинированных иммунодефицитах ведущая роль принадлежит дефекту Т-клеток. Вторичные нарушения В-звена иммунной системы обусловлены отсутствием супрессорного эффекта (редкие случаи) или усилением активности иммунорегуляторных Т-клеток-супрессоров. Выбор способа лечения ограничен средствами заместительной терапии или оперативной техники. При дефекте стволовых клеток положительные результаты получены при использовании фетальной печени, в случае резкого нарушения функции вилочковой железы (в частности, при отсутствии тимического сывороточного фактора) трансплантируют эмбриональную вилочковую железу или вводят препараты, полученные из нее. В отдельных случаях клинический эффект был достигнут при состояниях, связанных с дефицитом ферментов.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID). Данный синдром впервые описали швейцарские авторы. Упоминание в названии гипо- или агаммаглобулинемии может ввести в заблуждение, хотя эти феномены действительно лежат в основе тяжелого комбинированного иммунодефицита. В дальнейшем появились синонимы, такие как алимфоплазия вилочковой железы, лимфопеническая агаммаглобулинемия и другие, характеризующие картину заболевания. Первыми симптомами часто служат экзантемы, напоминающие коревую сыпь, и дрожжеподобные высыпания на слизистых оболочках, а также резистентные к терапии желудочно-кишечные расстройства и пневмония. W. Н. Hitzig и соавт. описали 70 подтвержденных и 77 предполагаемых случаев заболевания, к настоящему времени это число увеличилось многократно. Заболевание проявляется в первые 6 месяцев жизни ребенка, в среднем после 2,7 мес. Дети редко достигают 2-летнего возраста. В упомянутом выше обзоре средняя статистическая продолжительность жизни составляла 6,8 мес. В более выраженной форме представлен количественный и/или функциональный дефицит Т-клеток. Содержание В-клеток может соответствовать норме или превышать ее, но эти клетки не способны декретировать Ig в достаточном количестве. В единичных случаях были идентифицированы лимфоциты в качестве NK-клеток. Уровни Ig основных трех классов, как правило, снижены. Исключение составляют грудные дети, у которых в сыворотке содержатся Ig, полученные от матери, при трансплацентарном переносе IgG.
При аутопсии уже макроскопически заметна гипоплазия вилочковой железы и лимфатических узлов. Гистологический анализ позволил установить, что локализация остатков ткани вилочковой железы атипична, если учесть, что островки ее расположены в области паращитовидных желез. В некоторых случаях вилочковая железа вообще не обнаружена. Для тяжелого комбинированного иммунодефицита особенно характерны гистологические изменения в ней: фиброзное уплотнение капсулы, отсутствие видимой границы между кортикальным и мозговым слоями, почти полное отсутствие лимфоцитов и телец Гассаля. Основную клеточную массу составляют незрелые, крупные, окрашенные в светлые тона ретикулярные клетки. В лимфатических узлах и селезенке обнаруживают лимфоидное опустошение паренхимы. Лимфоидные фолликулы и зародышевые центры часто полностью отсутствуют, это же относится и к плазматическим клеткам. В структуре лимфатических узлов преобладают плотные ретикулярные тяжи из фиброзных образований. Оставшиеся участки ткани представлены фибробластами и фиброцитами. Пейеровы бляшки (групповые лимфатические фолликулы) также замещаются фиброзной соединительной тканью. Аналогичные изменения описаны при гистологическом исследовании миндалин. В костном мозге в значительной мере отсутствуют плазматические клетки, лимфоциты и лимфобласты. В качестве причины развития дефекта называют отклонение на уровне стволовой клетки. Это более вероятная концепция, чем представление о параллельном нарушении Т- и В-клеточной функций. Glanzmann предложил гипотезу о вторичной инволюции у детей при рождении нормальной вилочковой железы. По-видимому, это маловероятно, так как гипотеза не объясняет отсутствие телец Гассаля. Определенный интерес вызывает теория о развитии патологического процесса в результате внутриутробной РТПХ. Трансплацентарный перенос от матери к плоду иммунокомпетентных клеток приводит к их дисгенезу в организме плода. Эту теорию подтверждают данные, полученные при анализе одного клинического случая: по наличию разных кариотипов был доказан клеточный химеризм. В большинстве сообщений отмечена высокая частота семейной формы SCID. Дальнейшие генетические исследования позволят определить возможные пути наследований этого тяжелого заболевания.
Аутосомно-рецессивная форма этого наследственного заболевания встречается наиболее часто. Иммунодефицит выявляют как у мальчиков, так и у девочек. Болезнь часто поражает детей, родители которых состоят в кровном родстве. При анализе родословной отмечают случаи атаксии - телеангиэктазии, поэтому предполагается, что в основе развития этой формы SCID и атаксии - телеангиэктазии лежит общий иммунный дефект. Менее выраженные иммунные нарушения при атаксии - телеангиэктазии обычно не привлекают внимания клиницистов, в первую очередь у детей регистрируют расстройства неврологического характера. Четкие клинические симптомы, указывающие на данную форму иммунодефицита, еще не классифицированы. Особо следует отметить неполную эволюцию вилочковой железы.
Сцепленная с полом рецессивная форма впервые описана под названием «thymic alymphoplasia». Заболевают лица исключительно мужского пола. Содержание лимфоцитов часто находится в пределах нормы или превышает ее. Клинические симптомы проявляются в более позднем периоде, продолжительность жизни больного несколько больше, чем при других формах иммунодефицита. Результаты терапии глобулином, а также трансплантации вилочковой железы оказались мало обнадеживающими. Единственно успешным методом лечения считают пересадку костного мозга или стволовых клеток.
Селективный дефицит Т-предшественников. Этот аутосомно- или сцепленный с полом рецессивный дефицит характеризуется полным отсутствием Т-клеток при сохранности В-клеточного ряда. Однако дефицит Т-хелперов определяет функциональную несостоятельность В-клеток в продукции антител. Заместительные лечебные мероприятия представлены как трансплантацией костного мозга, так и введением клеток после культивирования in vitro.
Атаксия - телеангиэктазия. Это относительно редкое заболевание впервые описала Louis Bar. Оно характеризуется обычно прогрессирующим нарушением координации движений, дебильностью, телеангиэктазами (глаза, кожа), замедленным развитием и в 70-80% случаев инфекционными процессами, главным образом дыхательных путей. Нередко развиваются опухоли. До 1978 г. было описано около 400 случаев заболевания, при этом не все имели полную клиническую картину. Довольно часто болезни проявляются лишь в возрастном диапазоне 3-15 лет. Смерть ребенка наступает внезапно и без явных причин, между тем летальный исход обычно вызывают инфекции и злокачественные новообразования, которые сопутствуют иммунодефициту. Больные редко достигают возраста 20- 30 лет. У девочек часто регистрируют агенезию яичников, у мальчиков - гипоплазию яичка.
Синдром Вискотта - Олдрича характеризуется триадой: экзема, тромбоцитопения и инфекционные осложнения. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный. Болеют только мальчики. Очень редко дети достигают возраста 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачественные лимфомы. Иммунный дефект проявляется как в недостаточности антителообразования, так и в нарушении клеточного иммунитета. Наиболее характерно уменьшение концентрации IgM. В соответствии с этим снижен титр изогемагглютининов и естественных гетерофильных антител (например, к эритроцитам барана). Значительно реже снижается синтез IgG. Уровни IgA и IgD иногда повышены. Содержание IgA и IgG может быть нормальным, однако активный синтез Ig может маскировать их ускоренный распад. Концентрация IgE у большинства больных значительно превышает норму, как правило, более чем в 100 раз. Выработка антител при антигенной стимуляции может колебаться от незначительной до повышенной. Оценка кожных проб обычно затруднена из-за экземы.
Тем не менее имеются достоверные сведения о подавлении реакций клеточного иммунитета. У больных отторжение кожного трансплантата происходит в более отдаленные по сравнению с контрольными случаями сроки. Результаты отрицательной пробы с 2,4-ДНХБ подтверждают это. Пролиферативная активность лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию обычно снижена, при воздействии митогена ФГА она может сохраняться в норме. В реакции бласттрансформации функциональная активность лимфоцитов проявляется в большей степени, чем при выработке медиаторов. Содержание лимфоцитов умеренно снижено. Активность сывороточного комплемента, показатель фагоцитоза и характер воспалительного процесса у большинства больных - без заметных отклонений. В ряде случаев отмечено снижение числа Ig-рецепторов на моноцитах. Нередко при гистологическом исследовании лимфатических узлов выявляют усиление иммунного дефекта за счет прогрессивного опустошения тимусзависимых зон.
И все же главная причина иммунодефицита - нарушение функции вилочковой железы. При этом ее морфологическая картина не отличается от нормы. В селезенке и лимфатических узлах количество лимфоцитов умеренно снижено. Отмечают усиленную гиперплазию ретикулярных клеток. Размеры зародышевых центров и содержание плазматических клеток без изменений. Согласно новым представлениям, неспособность макрофагов перерабатывать определенный антиген может быть причиной нарушения иммунного ответа на этот антиген. Данный дефект проявляется в особой степени, когда в организм поступают полисахарид содержащие антигены. Это относится и к веществам групп крови человека А и В, Vi-антигену Salmonella и другим. С помощью этого факта можно объяснить преимущественный дефицит IgM. Естественные антитела к веществам, содержащим полисахариды (эритроциты и грамотрицательные бактерии), составляют значительную часть IgM сыворотки. Следует заметить, что введение белков вызывает усиленную продукцию IgM, а сенсибилизация полисахаридсодержащими антигенами приводит к их выработке спустя продолжительное время. О нарушении афферентной фазы иммунного ответа свидетельствует тот факт, что ФГА вызывает нормальную стимуляцию лимфоцитов, а реакция на антигены отсутствует. В качестве альтернативы была сформулирована следующая гипотеза: дефект при синдроме Вискотта - Олдрича проявляется в готовности к развитию иммунологической толерантности. Указание на то, что отсутствие на лимфо- и тромбоцитах 155к-мембранного гликопротеина служит решающим патогенетическим признаком этого заболевания, еще требует подтверждения. Если это действительно будет доказано, то станет возможной пренатальная диагностика данного заболевания. За тромбоцитопению ответствен эндогенный дефект тромбоцитов; если период жизни гомологичных тромбоцитов принять за норму, то период жизни аутологичных тромбоцитов значительно сокращен. В отдельных случаях нормализация иммунного ответа была достигнута с помощью фактора переноса (ФП). Более надежным способом лечения является трансплантация костного мозга, которая способствует и восстановлению нормального количества тромбоцитов.
Иммунодефицит с тимомой. Поскольку вилочковая железа является центральным органом иммунной системы, не удивительно, что ее опухоли сопровождаются развитием иммунодефицита. Множество публикаций посвящено описанию случаев тимомы в сочетании с гипогаммаглобулинемией. У большинства больных уровни IgG, IgM и IgA при этом значительно снижены. Содержание лимфоцитов обычно меньше нормы или соответствует ей. Однако в исследованиях был продемонстрирован их функциональный дефект - высокая супрессорная активность. В соответствии с этим развивается ряд нарушений клеточного иммунитета. Нередко имеют место значительные гематологические сдвиги: анемия, панцито- и лейкопения, эозинофилия и тромбоцитопения. Для гистологической картины периферических органов иммунной системы характерна клеточная атрофия: едва различимы границы зародышевых центров, резко уменьшено число лимфоцитов и плазматических клеток.
Уже сам факт развития тимомы может служить признаком иммунодефицита. Размеры опухоли могут варьировать, при этом ее масса колеблется от 35 г до 1,2 кг. В рамках гистологической классификации речь идет прежде всего об «эпителиоме стромы». Она состоит из веретенообразных эпителиальных клеток и единичных лимфоцитов. Одни авторы предполагают первичный генез новообразования с продукцией неактивного тимопоэтина, другие - допускают возможность вторичного развития опухоли в результате нарушения иммунного гомеостаза.
Лимфоцитопения с дисгаммаглобулинемией. Breton описал клинический случай, когда у ребенка наряду с выраженной лимфопенией были снижены по сравнению со швейцарской формой гипогаммаглобулинемии только уровни IgA и IgG, а содержание IgM несколько превышало норму. Эти состояния и их возможные причины были упомянуты ранее при описании гипогаммаглобулинемии. В лимфатических узлах обнаруживается минимальное количество лимфоцитов и плазматических клеток, а также значительное увеличение числа ретикулярных клеток. По сравнению с этой картиной в костном мозге сохраняется нормальное количество лимфоцитов и плазматических клеток. Изменения в вилочковой железе соответствуют гистологическим данным при швейцарской форме. В целом предполагают, что речь идет о варианте иммунодефицита швейцарского типа.
Лимфангиэктазия кишечника. Данная форма первичного иммунодефицита характеризуется аномалией развития лимфатических сосудов кишечника. Это приводит к таким нарушениям, как потеря белка, гипогаммаглобулинемия, отеки. При этом заболевании регистрируют высокую частоту злокачественных новообразований. Хотя были описаны семейные формы лимфангиэктазии кишечника, в большинстве случаев заболевание носит спорадический характер. Иммунная недостаточность развивается вследствие потери Ig и лимфоидных клеток через желудочно-кишечный тракт. Наиболее выражены нарушения клеточного иммунитета.
Иммунодефициты, обусловленные нарушением обмена веществ. Метаболизм пуринов очень важен для процессов пролиферации, поэтому его дефект может вызвать тяжелые нарушения иммунной системы.
Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) встречается часто. До 50% случаев тяжелого комбинированного иммунодефицита относят к состояниям, связанным с дефектом АДА. Заболевание проявляется как в виде отдельных симптомов, так и в тяжелой комбинированной форме. В большинстве случаев дефицит АДА выявляют уже с рождения ребенка. В этот период содержание лимфоцитов может соответствовать норме, но через несколько недель или по крайней мере к 2-летнему возрасту их количество уменьшается. В вилочковой железе обнаруживают скорее признаки инволюции, чем дисплазии, что может указывать на патогенетическое значение дефицита фермента. Гистологический анализ показал, что в эпителии сохраняются тельца Гассаля. Фермент АДА выступает в качестве катализатора необратимого дезаминирования в системах аденозин - инозин или дезоксиаденозин - дезоксиионозин. Последствия дефицита АДА еще не изучены во всех деталях. Относительно новые данные свидетельствуют прежде всего о токсическом эффекте дезоксиаденозина или о АТФ с блокадой рибонуклеотид-редуктазы и в конечном счете синтеза ДНК. У
Т-клетки оказываются наиболее чувствительными, В-клетки и другие клеточные элементы, напротив, резистентны в результате высокой активности своих ферментов, расщепляющих дезоксинуклеотид. Согласно другому представлению, подавляется механизм образования S-аденозил-метионина через аденозин и отсюда метилирования ДНК с нарушением нормального процесса пролиферации лимфоцитов.
Генетический дефект связан с мутацией хромосомы 20 и наследуется по рецессивному типу. Если в процессе эмбрионального развития дефицит АДА может компенсироваться за счет фермента, поступающего от матери к плоду, то после рождения прогрессирует его недостаточность со всеми ее последствиями. Дефект может быть выражен в разной степени от клинической картины SCID до относительно нетяжелой формы клеточного ИД. Собственно у клинически здоровых лиц АДА может отсутствовать в эритроцитах, однако в других клетках определяться в достаточном количестве. Тем не менее для выявления дефекта наиболее пригодны пробы эритроцитов.
Относительно часто обнаруживают аномалии развития скелета (деформация, окостенение). В ряде случаев был получен клинический эффект при трансплантации костного мозга и печени. К временному улучшению состояния больного приводит заместительная терапия в виде переливания фермента и эритромассы. Доза 15 мл/кг консервированной замораживанием и облученной эритромассы может привести к улучшению состояния в течение 2-4 недель. Наиболее стабильный эффект обеспечивается только трансплантацией костного мозга.
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы. Это довольно редкое заболевание развивается в форме тяжелого Т-клеточного дефицита с лимфопенией и нарушением пролиферативной активности лимфоцитов при стимуляции митогенами или аллогенными лимфоцитами. Содержание В-клеток, продукция антител и концентрация Ig сохраняются в норме. У отдельных больных отмечена даже избыточная продукция аутоантител. У части пациентов определены неврологические симптомы (спастическая тетраплегия, атаксия). Иммунная недостаточность развивается главным образом в возрасте от 6 мес до 6 лет - в зависимости от степени тяжести нарушений обмена веществ. Механизм дефекта еще неясен. Решающим фактором является отсутствие PNP-активности. Вероятно, в данном случае дезоксигуанозин играет ту же роль, что и дезоксиаденозин при дефиците АДА. Это обусловливает подъем уровня dGPT, что в свою очередь блокирует рибонуклеотидредуктазу и синтез ДНК. Дефект, менее выраженный, чем при дефиците АДА, объясняется тем, что АТФ может разрушаться в покоящихся Т-клетках, a dGPT лишь частично. Причина несколько замедленной манифестации может состоять в элиминации через организм матери. Остается неизученным вопрос о сохранении нормальной функции В-клеток, которая нарушается, как правило, только при прогрессировании процесса. Результаты лечения смесью фермента и эритроцитов (облученная кровь) еще недостаточно обнадеживают, это относится и к терапии Desoxyzytidin. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В отдельных случаях описаны иммунные нарушения с дефектом пуриннуклеотидазы или гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.
Дефицит зкто-5-нуклеотидазы был выявлен в мононуклеарных клетках у больных с вариабельным иммунодефицитом и сцепленной с полом гипогаммаглобулинемией. Фермент катализирует процесс фосфорилирования пурин-(дезокси-) нуклеозидмонофосфата и его оснований. Значение этой реакции остается неясным, поскольку фермент обнаруживают на клеточной мембране. Не вполне понятна причина и селективного дефицита В-клеток.
Дефицит транспорта веществ, содержащих металлы. Энтеропатический акродерматит в сочетании с SCID имеет следующие характерные признаки: тяжелые поражения кожи, симптомы желудочно-кишечных и психических расстройств, а также комбинированную форму иммунодефицита. Исследователи полагают, что причиной заболевания является нарушение процесса всасывания веществ, содержащих цинк. Заместительная терапия, как правило, приводит к временному улучшению состояния больного. Развитие иммунодефицита на фоне истощения организма больного и частые инфекции могут быть обусловлены дефицитом цинка. Тип наследования - аутосомный.
Нарушение транспорта кальция описывалось в единичных клинических случаях комбинированного иммунодефицита и рассматривалось в качестве возможной причины заболевания. Содержание циркулирующих Т- и В-клеток соответствовало норме, наряду с этим была резко снижена пролиферативная активность лимфоцитов при стимуляции антигеном или митогеном. РБТЛ наблюдали лишь в том случае, если в культуру лимфоцитов добавляли ионофоры кальция.
Оротацидурия - это относительно редкий дефект, было описано всего 19 клинических случаев. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Помимо иммунодефицита, обнаруживают анемию и мегалобластическое поражение костного мозга. Выявлен дефект ферментов, принимающих участие в синтезе de novo пиримидиновых оснований. Иммунодефицит проявляется прежде всего в резком снижении функции Т-лимфоцитов. Заболевание сопровождается частыми инфекционными осложнениями. Введение уридина приводит к восстановлению гематологических показателей, однако иммунный дефект терапии не поддается.
Иммунодефицит при биотип зависимом дефиците карбоксилазы. В настоящее время известны лишь несколько случаев заболевания. При этом обнаруживают спазмы, атаксию, алопецию и усиленную секрецию р-гидроксипропионовой кислоты. При иммунологическом обследовании регистрируют дефицит IgA и уменьшение количества Т-клеток. Введение биотина приводит к улучшению биохимических показателей и клиническому эффекту.
Синдром «голых лимфоцитов» впервые описан в 1981 г. Этот комбинированный иммунодефицит характеризуется отсутствием на мембране лимфоцитов структур главного комплекса гистосовместимости HLA. Различают две формы: дефект антигенов I класса (А, В, С) и антигенов II класса. Отсутствие структур на плаценте послужило критерием для разработки пренатальной диагностики. Выраженной картине синдрома предшествует развитие тяжелого комбинированного ИД. Очевидно, встречаются спорадические формы.
Причина и патогенез заболевания неясны. Очевидно генетические структуры все же присутствуют, поскольку у части больных удалось вызвать экспрессию указанных антигенов с помощью интерферона. Среди клинических симптомов отмечают анергию при кожных пробах. Содержание лимфоцитов может быть снижено или соответствовать норме, способность к стимуляции митогенами сохраняется. Плазматические клетки большей частью отсутствуют, уровни Ig снижены.
Ретикулярная дисгенезия - это наиболее выраженная форма иммунодефицита. Наряду с гипоплазией лимфоидных тканей у больных резко снижено содержание грануло- и моноцитов. Резкое ухудшение состояния больного и смерть наступают в течение одного дня, поэтому оценить иммунный статус не всегда возможно. Предполагают, что нарушена дифференцировка полипотентной гемопоэтической стволовой клетки в лимфоидную и миелоидную стволовую клетку. Клеточный состав вилочковой железы и лимфатических узлов представлен исключительно ретикулярными клетками. Селезенка обычно не увеличена, но в ней отсутствуют фолликулы, и основными элементами являются ретикулярные клетки и макрофаги с эозинофильными гранулами. В костном мозге отсутствуют клетки-предшественники лейкоцитов; клетки эритроидного ряда - без заметных отклонений. Описанные клинические случаи касались в основном лиц мужского пола, среди них была одна пара однояйцевых близнецов.
Активность естественных киллеров при иммунодефицитах снижена прежде всего при ретикулярной дисгенезии, при тяжелом комбинированном иммунодефиците (около 40%), главным образом у больных с циркулирующими В-клетками, при синдроме Чедиака - Хигаси, при иммунодефиците с нарушением продукции интерферона. При нарушениях гуморального иммунитета, а также при синдроме Ди Георге и атаксии-телеангиэктазии выявлена нормальная активность естественных киллеров, в отдельных случаях даже более высокого потенциала. Разработанная онтогенетическая классификация включает и NK-клетки: предполагают, что естественные киллеры возникают из клеток-предшественников, из которых генерируют макрофаги и Т-клетки.