Синдром приобретенного иммунодефицита - СПИД
Этот синдром был впервые описан в 1981 г. в США, однако аналогичные наблюдения в США и на Гаити прослеживаются ретроспективно по крайней мере до 1978 года. В Центральной Африке подобные инфекции, очевидно, были известны, намного раньше, причем их исход был предрешен, а причины неясны. До января 1987 г. в США было зарегистрировано около 30 000 случаев заболевания, в Западной Европе - около 6000. Их число удваивалось каждые 12-14 мес. Группы риска составляют 80- 90% случаев. Соотношение инфицированных лиц (положительный тест на выявление антител) к заболевшим соответствует показателю 50-100 : 1.
Возбудитель принадлежит к группе ретровирусов, его обозначают как HIV (human immundeficiency virus, вирус иммунодефицита человека, ВИЧ), или LAV (lymphadenopathy associated virus, вирус, ассоциированный с лимфаденопатией, ЛАВ). Ранее он был известен как HTLV III (human T-cell lymphotropic virus, Т-клеточный лимфотропный вирус человека). Инфекция передается через слизистую оболочку, обычно при ее повреждении (у гомосексуалистов), а также через инъекционные иглы (у наркоманов). Другая возможность заражения - переливание крови или полученных из нее препаратов (например, концентрат фактора VIII при гемофилии).
Вирусный геном включает по крайней мере шесть генов, которые осуществляют контроль за экспрессией регулирующих структур. Env-ген кодирует синтез двух гликопротеинов оболочки. Первый из них ответствен за связывание с CD4. Pol-ген кодирует синтез фермента трансскриптазы (ревертазы), gag-ген - синтез трех «внутриклеточных Соге-протеинов.
С частотой 3-4% встречаются неходжкинские лимфомы, в 2/3 случаев клинические формы с экстранодальными новообразованиями. Их генез еще неясен (непосредственный результат HIV-инфекции или обусловленный другими вирусами, например EBV). Предварительные данные свидетельствуют о выраженном иммунодефиците Т-клеточного звена при ответе на EBV-инфекцию.
Иммунологические данные. Т-клетки: решающим критерием служит поражение С04+-клеток. Принимая все возрастающие размеры развивается лимфопения. Если при синдроме лимфаденопатии снижение СD4-клеток выражено умеренно, то при полной картине СПИДа - исключительно резко. Остается неизученным вопрос, вовлекаются ли в процесс различные клеточные CD-субпопуляции (например, TQI-клетки-индукторы). Число СD8+-клеток обычно несколько увеличено, их уровень иногда снижается, но лишь в терминальной стадии. Из этих данных о содержании CD4+- и СD8+-клеток следует еще один важный диагностический критерий: показатель соотношения CD4/CD8. Если в норме он составляет свыше 2,0, то при СПИДе может снижаться до 0,1-0,2. Подавление ответа клеток, стимулированных митогенами (ФГА, митоген лаконоса), в определен» ной мере коррелирует с дисбалансом в системе CD4/8. Использование в культуре in vitro обогащенной СЭ4+-субпопуляции дало возможность регистрировать близкий к норме ответ, но лишь на митогены, а не антигены. Этот факт указывает на дополнительную причину выраженного ИД. У больных нарушается функциональная активность и других клеток, опосредующих Т-клеточную цитотоксичность (усиление после добавления IL-2), и проявление аллергической реакции Т-клеточного типа.
В-клетки: их число остается в пределах нормы. Функциональная активность может повышаться (например, уровень бляшко-образующих клеток). Вопрос о механизме этой активации остается открытым: влияние оппортунистических инфекций, в особенности обусловленных EBV или цитомегаловирусом? Возможен и прямой эффект HIV, как это было показано с помощью HTLV-I. Поликлональной активацией можно объяснить гиперглобулинемию (прежде всего IgG и IgA), а также частоту встречаемости аутоиммунных антител (ревматоидный и антинуклеарные факторы, спектр антител при СКВ).
Макрофаги: количественные изменения определяются редко, однако описаны нарушения хемотаксиса и внутриклеточного киллинга (прежде всего в прогрессирующих стадиях заболевания). Функциональные нарушения системы макрофагов обычна коррелируют с изменением клиренса через Fc-рецепторы. Имеются данные, правда еще малоубедительные, о нарушении механизма презентации антигена. Так, по этой причине клетки Лангерганса в коже утрачивают свою способность к экспрессии DR-антигенов.
NK-клетки: они также обнаружили функциональную несостоятельность, например, при цитотоксическом эффекте на клетки-мишени линии К 652. Добавление в культуру интерферона приводит к нормализации функции.
Дополнительные данные: снижение продукции IL-2 коррелирует с низким уровнем С04+-клеток. Заместительные меры могут компенсировать этот дефект, по крайней мере в культуре in vitro. Еще неясно происхождение гуморальных супрессорных факторов (к примеру, блокирующих MLC нормальных лимфоцитов и снижающих индуцированное интерфероном увеличение NK-активности), а также кислотолабильного интерферона (как при СКВ). Продукция интерферона, напротив, угнетается. В 70-80 % случаев повышается концентрация циркулирующих иммунных комплексов, которые содержат частично вирусный антиген и в значительной мере антигены возбудителей вторичных инфекций. Четко установлено повышение уровня микроглобулина (свыше 2,5 мг/л). О нарушении процесса иммунорегуляции свидетельствует факт выявления у 2/3 больных антител к ДНК, направленных против лимфоцитов и тромбоцитов (тромбоцитопения). На довольно низком уровне эти факторы определяются также у клинически здоровых сероположительных лиц.
Морфология: гистологическая картина лимфатических узлов демонстрирует прежде всего фолликулярную гиперплазию. Зародышевые центры инфильтрируются СD8+-клетками с выраженным поражением фолликулярных дендритных и ретикулярных клеток. Содержание СD4+-клеток резко снижено. Терминальные стадии представлены «выгоревшей» картиной, опустошением главным образом тимусзависимых зон. В вилочковой железе обнаруживают выраженную атрофию эпителия с наличием остаточных лимфоидных элементов (характерно для комбинированных ИД).
Экспериментальная модель: аналогичные проявления можно было бы моделировать с помощью ретровирусов, патогенных для животных и обладающих тропизмом к лимфоцитам, к примеру вируса - возбудителя лейкоза у представителей семейства кошачьих. Клиническую картину заболевания, подобную СПИДу, наблюдали у макак после заражения ретровирусом. У экспериментальных животных регистрировали снижение абсолютного числа лимфоцитов и гипогаммаглобулинемию.
Диагноз считается строго установленным при доказательности присутствия возбудителя. С этой целью лимфоциты больного культивируют с митогеном в течение примерно 1 неделя и идентифицируют вирус с помощью радиоиммуноферментного метода или генной инженерии. Значительные материальные затраты (дорогостоящие препараты) делают эти методы не вполне приемлемыми для клинической практики. Широкое практическое применение получил тест на наличие антител к HIV. Их выявляют спустя 8-12 нед от начала инфицирования. Наиболее распространенным скрининг-тестом считается ELISA при использовании антигена, полученного из вирус-индуцированных Т-клеток, а также радиоиммунный тест преципитации с применением внутриклеточных протеинов вируса. Чувствительность и специфичность методов составляет 95-99 %. Тем не менее 1 % приходится на ложноположительные реакции (перекрестные реакции, примесь антигенов вирус-продуцирующих клеток, HLA-Ar), что создает определенную проблему. Эти реакции обнаруживают прежде всего у много рожавших женщин, у реципиентов с множественными гемотрансфузиями и при аутоиммунных расстройствах. В качестве «теста подтверждения» служит доказательство продукции антител по крайней мере к двум вирус-специфическим антигенам посредством Western-Blot-техники. Окончательная диагностика предполагает доказательство иммунодефицита на основании показателей содержания лимфоцитов, соотношения CD4/8 и РБТЛ с митогеном, при возможности тестирование с помощью recall-антигенов. Кроме того, исследование включает определение уровня Ig, циркулирующих иммунных комплексов и С-реактивного белка.
Терапия. Методы эффективной терапии еще не разработаны. Современные подходы преследуют три цели: 1-лечение и предотвращение вторичных инфекций и опухолей; 2 - воздействие на вирусную инфекцию; 3 - восстановление иммунологической компетенции.
Результаты проведения заместительной терапии с учетом выраженного иммунодефицита не обнадеживают. Это относится к сообщениям о применении интерферона, IL-2, фактора переноса, препаратов из тимуса, вплоть до трансплантации костного мозга. В последнем случае было получено лишь временное улучшение иммунологических показателей на фоне массивной вирусной инфекции. Вероятно, эти лечебные мероприятия наиболее эффективны на ранних стадиях заболевания. Первые указания на целесообразность использования Isopronosin и Immuthiol еще ждут своего подтверждения.
Читать подробнее о СПИДе
Возбудитель принадлежит к группе ретровирусов, его обозначают как HIV (human immundeficiency virus, вирус иммунодефицита человека, ВИЧ), или LAV (lymphadenopathy associated virus, вирус, ассоциированный с лимфаденопатией, ЛАВ). Ранее он был известен как HTLV III (human T-cell lymphotropic virus, Т-клеточный лимфотропный вирус человека). Инфекция передается через слизистую оболочку, обычно при ее повреждении (у гомосексуалистов), а также через инъекционные иглы (у наркоманов). Другая возможность заражения - переливание крови или полученных из нее препаратов (например, концентрат фактора VIII при гемофилии).
Вирусный геном включает по крайней мере шесть генов, которые осуществляют контроль за экспрессией регулирующих структур. Env-ген кодирует синтез двух гликопротеинов оболочки. Первый из них ответствен за связывание с CD4. Pol-ген кодирует синтез фермента трансскриптазы (ревертазы), gag-ген - синтез трех «внутриклеточных Соге-протеинов.
С частотой 3-4% встречаются неходжкинские лимфомы, в 2/3 случаев клинические формы с экстранодальными новообразованиями. Их генез еще неясен (непосредственный результат HIV-инфекции или обусловленный другими вирусами, например EBV). Предварительные данные свидетельствуют о выраженном иммунодефиците Т-клеточного звена при ответе на EBV-инфекцию.
Иммунологические данные. Т-клетки: решающим критерием служит поражение С04+-клеток. Принимая все возрастающие размеры развивается лимфопения. Если при синдроме лимфаденопатии снижение СD4-клеток выражено умеренно, то при полной картине СПИДа - исключительно резко. Остается неизученным вопрос, вовлекаются ли в процесс различные клеточные CD-субпопуляции (например, TQI-клетки-индукторы). Число СD8+-клеток обычно несколько увеличено, их уровень иногда снижается, но лишь в терминальной стадии. Из этих данных о содержании CD4+- и СD8+-клеток следует еще один важный диагностический критерий: показатель соотношения CD4/CD8. Если в норме он составляет свыше 2,0, то при СПИДе может снижаться до 0,1-0,2. Подавление ответа клеток, стимулированных митогенами (ФГА, митоген лаконоса), в определен» ной мере коррелирует с дисбалансом в системе CD4/8. Использование в культуре in vitro обогащенной СЭ4+-субпопуляции дало возможность регистрировать близкий к норме ответ, но лишь на митогены, а не антигены. Этот факт указывает на дополнительную причину выраженного ИД. У больных нарушается функциональная активность и других клеток, опосредующих Т-клеточную цитотоксичность (усиление после добавления IL-2), и проявление аллергической реакции Т-клеточного типа.
В-клетки: их число остается в пределах нормы. Функциональная активность может повышаться (например, уровень бляшко-образующих клеток). Вопрос о механизме этой активации остается открытым: влияние оппортунистических инфекций, в особенности обусловленных EBV или цитомегаловирусом? Возможен и прямой эффект HIV, как это было показано с помощью HTLV-I. Поликлональной активацией можно объяснить гиперглобулинемию (прежде всего IgG и IgA), а также частоту встречаемости аутоиммунных антител (ревматоидный и антинуклеарные факторы, спектр антител при СКВ).
Макрофаги: количественные изменения определяются редко, однако описаны нарушения хемотаксиса и внутриклеточного киллинга (прежде всего в прогрессирующих стадиях заболевания). Функциональные нарушения системы макрофагов обычна коррелируют с изменением клиренса через Fc-рецепторы. Имеются данные, правда еще малоубедительные, о нарушении механизма презентации антигена. Так, по этой причине клетки Лангерганса в коже утрачивают свою способность к экспрессии DR-антигенов.
NK-клетки: они также обнаружили функциональную несостоятельность, например, при цитотоксическом эффекте на клетки-мишени линии К 652. Добавление в культуру интерферона приводит к нормализации функции.
Дополнительные данные: снижение продукции IL-2 коррелирует с низким уровнем С04+-клеток. Заместительные меры могут компенсировать этот дефект, по крайней мере в культуре in vitro. Еще неясно происхождение гуморальных супрессорных факторов (к примеру, блокирующих MLC нормальных лимфоцитов и снижающих индуцированное интерфероном увеличение NK-активности), а также кислотолабильного интерферона (как при СКВ). Продукция интерферона, напротив, угнетается. В 70-80 % случаев повышается концентрация циркулирующих иммунных комплексов, которые содержат частично вирусный антиген и в значительной мере антигены возбудителей вторичных инфекций. Четко установлено повышение уровня микроглобулина (свыше 2,5 мг/л). О нарушении процесса иммунорегуляции свидетельствует факт выявления у 2/3 больных антител к ДНК, направленных против лимфоцитов и тромбоцитов (тромбоцитопения). На довольно низком уровне эти факторы определяются также у клинически здоровых сероположительных лиц.
Морфология: гистологическая картина лимфатических узлов демонстрирует прежде всего фолликулярную гиперплазию. Зародышевые центры инфильтрируются СD8+-клетками с выраженным поражением фолликулярных дендритных и ретикулярных клеток. Содержание СD4+-клеток резко снижено. Терминальные стадии представлены «выгоревшей» картиной, опустошением главным образом тимусзависимых зон. В вилочковой железе обнаруживают выраженную атрофию эпителия с наличием остаточных лимфоидных элементов (характерно для комбинированных ИД).
Экспериментальная модель: аналогичные проявления можно было бы моделировать с помощью ретровирусов, патогенных для животных и обладающих тропизмом к лимфоцитам, к примеру вируса - возбудителя лейкоза у представителей семейства кошачьих. Клиническую картину заболевания, подобную СПИДу, наблюдали у макак после заражения ретровирусом. У экспериментальных животных регистрировали снижение абсолютного числа лимфоцитов и гипогаммаглобулинемию.
Диагноз считается строго установленным при доказательности присутствия возбудителя. С этой целью лимфоциты больного культивируют с митогеном в течение примерно 1 неделя и идентифицируют вирус с помощью радиоиммуноферментного метода или генной инженерии. Значительные материальные затраты (дорогостоящие препараты) делают эти методы не вполне приемлемыми для клинической практики. Широкое практическое применение получил тест на наличие антител к HIV. Их выявляют спустя 8-12 нед от начала инфицирования. Наиболее распространенным скрининг-тестом считается ELISA при использовании антигена, полученного из вирус-индуцированных Т-клеток, а также радиоиммунный тест преципитации с применением внутриклеточных протеинов вируса. Чувствительность и специфичность методов составляет 95-99 %. Тем не менее 1 % приходится на ложноположительные реакции (перекрестные реакции, примесь антигенов вирус-продуцирующих клеток, HLA-Ar), что создает определенную проблему. Эти реакции обнаруживают прежде всего у много рожавших женщин, у реципиентов с множественными гемотрансфузиями и при аутоиммунных расстройствах. В качестве «теста подтверждения» служит доказательство продукции антител по крайней мере к двум вирус-специфическим антигенам посредством Western-Blot-техники. Окончательная диагностика предполагает доказательство иммунодефицита на основании показателей содержания лимфоцитов, соотношения CD4/8 и РБТЛ с митогеном, при возможности тестирование с помощью recall-антигенов. Кроме того, исследование включает определение уровня Ig, циркулирующих иммунных комплексов и С-реактивного белка.
Терапия. Методы эффективной терапии еще не разработаны. Современные подходы преследуют три цели: 1-лечение и предотвращение вторичных инфекций и опухолей; 2 - воздействие на вирусную инфекцию; 3 - восстановление иммунологической компетенции.
Результаты проведения заместительной терапии с учетом выраженного иммунодефицита не обнадеживают. Это относится к сообщениям о применении интерферона, IL-2, фактора переноса, препаратов из тимуса, вплоть до трансплантации костного мозга. В последнем случае было получено лишь временное улучшение иммунологических показателей на фоне массивной вирусной инфекции. Вероятно, эти лечебные мероприятия наиболее эффективны на ранних стадиях заболевания. Первые указания на целесообразность использования Isopronosin и Immuthiol еще ждут своего подтверждения.
Читать подробнее о СПИДе