Белки, ассоциированные с плазмоцитомой


Известно, что структура нормальных иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgD, IgE представлена L- и Н-цепями. При плазмоцитоме, как правило, синтезируется единственный тип глобулина с абсолютно идентичной первичной, вторичной и третичной структурой белка (М-протеин): по этой причине заболевание названо моноклинальной гаммапатией. Даже если концентрации этого белка значительно варьируют в течении болезни (спонтанно или под влиянием терапии), до сих пор неизвестны случаи изменения его структуры. У большинства больных концентрация парапротеина составляет 30-50 г/л, однако в исключительных случаях может превышать 100 г/л.

Наряду с этим сыворотки больных содержат нормальные Ig-в сниженных или нормальных концентрациях. Содержание общего белка с учетом М-протеина повышается до 100 г/л и более. Гиперпротеинемия отсутствует, как правило, только при плазмоцитоме типа Бенс-Джонса. Уровень М-фракций (до 5- 10 г/л) снижен по сравнению с нормальными Ig. Используя особые иммунологические свойства М-белков (холодовая агглютинация), их можно фракционировать и исследовать моноклональную структуру. Сочетание изоэлектрофокусирования и иммуноэлектрофореза может повысить чувствительность метода в 10- 40 раз. На иммунофореграмме видны атипичные дуги, арки или другие довольно выраженные линии преципитата.

Концентрации М-протеина служат своеобразным критерием для оценки прогрессирования заболевания. Иммунологическая классификация плазмоцитом строится на основании структуры парапротеина. При секреции комплектных молекул белка ставят диагноз IgG-, IgM-, IgA-, IgD- и IgE-плазмоцитомы. Парапротеиды имеют определенную степень сходства с этими известными классами Ig и соответствующими субклассами.

Н. Bence-Jones в 1874 г. описал белок, который выпал в осадок при нагревании до 60 °С и вновь переходил в растворимое состояние при 80 °С (подобное обратимое явление свойственно трансферрину). Однако у некоторых видов белков Бенс-Джонса отсутствует способность обратного перехода в растворимое состояние. Парапротеин состоит из L-цепей. Протеин Бенс-Джонса обнаруживают, если продукция L-цепей превышает секрецию Н-цепей. Индивидуальные различия определяются структурным геном, контролирующим вариабельный участок L-цепи (VL). Преципитация варианта L-цепей возможна при незначительном интервале значений рН. Существенные различия установлены и с помощью общепринятых реакций, определяющих способность к преципитации белковых реагентов. Белок Бенс-Джонса может быть мономером и димером легких цепей. Различные конформации зависят также от рН и ионной силы. Описаны единичные случаи квадромеров белка (дополнительные нековалентные связи).

Приблизительно в 7% наблюдений обнаружена продукция исключительно белка Бенс-Джонса. Вследствие экскреции белка с мочой М-фракция часто отсутствует в сыворотке. С помощью антисыворотки против L-цепей удалось идентифицировать парапротеины в концентрированной моче больных плазмоцитомой. Идентификацию осуществляют с помощью иммунодиффузионного анализа, преципитации белка со специфическими антисыворотками против L-цепей: в качестве дополнительных методов используют другие иммунологические и физико-химические тесты. Протеинурию Бенс-Джонса отмечают также при других клинических формах лимфопролиферативных процессов и заболеваниях, сопровождающихся лихорадочным состоянием. В норме экскреция белка (L-цепей) ниже 50 мг/сут. У больных с протеинурией, а иногда и у здоровых лиц, выявляют другие типы низкомолекулярных белков, которые состоят главным образом из N-терминальных участков, а в результате более сильного протеолитического расщепления - из СL-участков.

В ряде случаев были продемонстрированы парапротеины со свойствами антител. В целом можно выделить три основные группы специфичных антител:

- к  бактериальным  антигенам:  стрептолизин О, гиалуронидаза стрептококка, стафилолизин, бруцеллин, полисахарид клебсиеллы, антиген кори;

- к аутоантигенам, в ряде случаев с клиническими проявлениями: IgG (ревматоидный фактор); тиреоглобулин (титр до 1:250 000: без признаков заболевания щитовидной железы), структуры миелина (прежде всего при болезни Вальденстрема), трансферрин, макроглобулин, С-реактивный белок, альбумин, факторы свертывающей системы крови (фибриноген, фактор VII), тромбоциты, липопротеины, эритроциты (I-антиген), антитела Доната-Ландштейнера;

- к гаптенам: динитрофенол, фосфорилхолин, 5-азаурацил и пуриннуклеотиды, лецитин, декстран, дериват трийодаминобензойной кислоты (рентгеноконтрастное вещество), рибофлавин.

Представление о том, что М-белки имеют свойства антител, основано в известной мере на сомнительных, противоречивых данных. Поскольку парапротеины нередко участвуют в неспецифических реакциях, то следует иметь в виду, что в данном случае реакция происходит между антигеном и Fab-фрагментом. Хотя вопрос еще остается открытым, допустимо предположение, что парапротеин это идеальный «опухолевый маркер». При соответствующих антиидиотипических антителах можно было бы осуществлять контроль за течением заболевания, что особо важно для раннего распознавания рецидивов. Довольно часто повышается также концентрация микроглобулина, что коррелирует с содержанием опухолевой массы. Этот факт также служит критерием оценки состояния больного. При этом уровень свыше 6 мл/л является прогностически неблагоприятным.

Синдром гипервязкости может развиться в связи с высокой концентрацией белка, способностью к агрегации парапротеинов или взаимодействием с другими белками, повышенной вязкостью структуры парапротеина. Переохлаждение часто усиливает вязкость крови. Данный синдром может сопровождаться общим нарушением кровообращения, включая тромбозы и геморрагии. При некоторых видах парапротеинов, в особенности IgM, повышение вязкости, зависимое от температуры, приводит к образованию преципитата (криопреципитация).

В результате нарушения периферического кровообращения у больных развивается гангрена.

Некоторые виды парапротеинов вызывают нарушения свертывания крови. Механизм еще недостаточно ясен. Прежде всего предполагают взаимодействие между белками в форме ковалентных Н- и дисульфидных связей. Это в свою очередь оказывает влияние на фибриноген, факторы V и VII, протромбин и антигемофильный глобулин.

Вследствие нарушения свертывания крови у больных плазмоцитомой часто регистрируют геморрагический диатез.

В 8-10% случаев происходит отложение парапротеина в тканях, которое клинически проявляется как амилоидоз. Иногда при подтвержденном амилоидозе отсутствуют заметные симптомы основного заболевания - миеломы. С помощью стернальной пункции и электрофореза можно внести ясность в эту ситуацию. Амилоидоз обнаруживают главным образом в тех случаях, когда парапротеины обладают особым аффинитетом к тканям и при участии нормальных компонентов ткани (белковых структур или полисахаридов) образуют нерастворимые комплексы. Самыми выраженными амилоидогенными свойствами обладают А-цепи (особенно hi). Из этого следует, что наибольшую опасность для больных плазмоцитомой представляет протеин Бенс-Джонса, состоящий из Х-цепей (к примеру, IgD-плазмоцитома).

Диагноз периферической невропатии устанавливают прежде всего при болезни Вальденстрема (около 5%). Почти в половине этих случаев могут быть обнаружены антитела к антигенам миелиновых оболочек. Один из этих антигенов был идентифицирован как мембранный гликопротеин. Плазмоферез может привести к улучшению состояния больного. В отдельных случаях невропатия служит первым симптомом заболевания. Обычно она проявляется в форме полиневропатии. Называют и другие возможные причины: лимфопролиферативные процессы в области нервной ткани, амилоидоз, кровотечения.


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: