Патогенетическая роль иммунных механизмов при СКВ
Об иммунопатогенезе системной красной волчанки свидетельствует значительное число иммунологических феноменов, и необходимо уяснить роль каждого из них, прежде чем пытаться воздействовать на иммунные процессы.
Патогенетическое значение антител. Непосредственное цитотоксическое действие аутоантител. LE-феномен - это прежде всего реакция in vitro. In vivo волчаночные клетки наблюдают очень редко, поскольку АНФ не может проникнуть через интактную оболочку. Это становится возможным в случае ее повреждения при выделении или инкубации клеток. Подобные нарушения иногда могут возникать in vivo при плеврите или перикардите. Имеются и другие аргументы против первичного цитотоксического действия АНФ:
- АНФ выявляют у здоровых лиц;
- введение сыворотки, содержащей АНФ (перенос антител) не вызывает реакций;
- АНФ (IgG) обнаруживают в крови новорожденных, матери которых страдают системной красной волчанкой, при этом у детей, как правило, не наблюдают характерных симптомов;
- сыворотки с высоким титром АИФ не влияют на рост клеточных культур амниона;
- наконец, у больных СКВ отсутствует достоверная корреляция между титром АНФ и показателями клинического статуса.
Указанные факты не согласуются с представлениями о том, что АНФ путем связывания на Fc-рецепторах проникают в лимфоциты и участвуют в повреждении ядер. Правда, образование НЕ-частиц может свидетельствовать о влиянии АНФ на элементы ядра in vivo, но только поврежденных клеток! В эксперименте НЕ-частицы были получены путем инъекции клеточных ядер, предварительно инкубированных cLE-сывороткой. Любопытно следующее: теоретически антитела должны реагировать с компонентами ядра той клетки, в которой они синтезируются.
Иная ситуация - это проявление активности антител, направленных против детерминант клеточной мембраны. Антитела к лимфоцитам и антигенам головного мозга могут играть определенную роль в развитии клинических проявлений. Патогенетическое значение антител к клеткам периферической крови не вызывает сомнений.
Опосредованный эффект. Клинические проявления системной красной волчанки связаны с отложением иммунных комплексов (особенно нефрит, а также артриты, поражения ЦНС и другие последствия васкулита, обусловленного ИК). Эта взаимосвязь подтверждена иммунологически и гистологически.
1. Серологические исследования. Благодаря чувствительным методам удалось показать, что ДНК в сыворотке больных системной красной волчанкой присутствуют в достаточных для образования иммунных комплексов количествах. Особенно это касается острой стадии заболевания. Обследование больных в динамике свидетельствует о появлении время от времени в циркулирующей крови ДНК или антител к ДНК. Последовательность реакций ДНК с анти-ДНК аналогична течению сывороточной болезни. Несоответствие результатов реакции означает, что при относительно низком титре антител к ДНК освобождается большее количество ДНК, чем необходимо для связывания антител. В сыворотке обнаруживают как нативную, так и односпиральную ДНК. Другие нуклеарные антигены, в том числе Sm, выявляют, кроме того, в моче и синовиальной жидкости. С помощью достаточно чувствительных методов обычно удается в период обострения обнаружить циркулирующие иммунные комплексы. Определенное несоответствие их активности и содержания вполне понятно, так как в органах и тканях откладываются патогенетически разные комплексы. Отмечен четкий параллелизм клинической активности процесса с уровнем высокоавидных анти-ДНК. Другим гуморальным феноменом, доказывающим участие в реакциях иммунных комплексов, служит активация системы комплемента, прежде всего в период обострения болезни.
2. Иммуноморфологические исследования. Данные иммуноморфологического исследования служат наиболее весомыми аргументами. Характерными изменениями являются фибриноидные некрозы сосудистых стенок и уплотнение базальных мембран. При помощи метода иммунофлюоресценции в области измененных клубочков почек удалось обнаружить отложения IgG и С3, а также в незначительном количестве IgM. Подобную картину наблюдают также на стенках мелких и средних сосудов другой локализации. Обработка ДНКазой позволяет отделить антитела к ДНК, а при использовании соответствующих методов выявляют антитела к гистону, нуклеопротеиду, Sm-антигену и рибосомам. Кроме того, ДНК была идентифицирована в иммунных преципитатах.
Для особой локализации в почках наряду с аффинитетом ДНК для базальной мембраны определенную роль играют и С3-рецепторы. В этом плане представляет интерес Band-тест. Формирование отложений иммунных комплексов в виде полосы обычно происходит в области повышенной пролиферации, например на незащищенных участках кожи. Генез неясен. Обсуждается возможность отложения ИК и освобождение ДНК при пролиферации эпителия, далее диффузия ДНК через базальную мембрану и после связывания на коллагене - реакция с анти-ДНК.
Если большое значение имеют АНФ, особенно антитела к ДНК, то нельзя исключить роль других систем антиген-антитело. Так, важную роль в происхождении волчаночного нефрита признают за антителами к рибосомам. Иммунные комплексы откладываются преимущественно в участках органов, выполняющих функцию фильтрации (почечные клубочки, синовиальная оболочка, эндокард, селезенка). В типичной форме они также находятся в базальной мембране трофобластов и могут быть причиной невынашивания. С другой стороны, на их локализацию могут влиять дополнительные факторы (травмы, инфекции). Если комплексы на базальной мембране обращены в сторону просвета сосуда, то возможна репарация посредством фагоцитоза. При прогрессировании заболевания, особенно в почках, преципитаты осаждаются по другую сторону базальной мембраны, становясь недоступными фагоцитарным клеткам. В этом случае заболевание переходит в необратимую стадию, которая развивается на фоне клинических признаков поражения почек. Особенно патогенными иммунные комплексы становятся при умеренном избытке антигена. Это означает, что теоретически угнетение процесса антителообразования с помощью иммуносупрессантов должно вести к активизации реакций иммунных комплексов (в почках). Наряду с количественной большую роль играет и функциональная оценка исследуемых факторов. Так, существуют сведения, что антитела к ДНК при волчаночном нефрите имеют более высокий аффинитет и в большей степени активируют комплемент, чем у больных без этой симптоматики. Аналогичные реакции протекают в сосудистой оболочке глаза. Рецидивирующее поражение ЦНС часто сопровождается снижением активности комплемента и выявлением в ряде случаев ДНК-содержащих комплексов в спинномозговой жидкости. Необъяснимыми остаются последствия отложений разных видов иммунных комплексов.
Другое осложнение образования иммунных комплексов - процессы внутрисосудистого свертывания. Тромбозы также относятся к типичным признакам заболевания.
Следует привести основные аргументы против возражений, что те же антитела могут определяться при других заболеваниях и даже у здоровых лиц:
- титр Ат и их аффинность при других ситуациях значительно ниже;
- среди выявляемых антител имеют место некомплементсвязывающие;
-они реагируют предпочтительно с нерастворимыми антигенами ядра.
Наряду с этим очевидно, что именно образование иммунных комплексов играет важную патогенетическую роль при системной красной волчанке. Но при этом возникают два следующих вопроса: 1 - какой антигенный стимул вызывает антителообразование, если ДНК и другие компоненты ядра являются слабыми антигенами? 2 - как могут эти антитела оказывать патогенное действие, если они не проникают через мембрану интактной клетки?
Детальные исследования показали, что в культуре in vitro лимфоциты больных системной красной волчанкой обладали более выраженной цитотоксической активностью, чем лимфоциты здоровых лиц.
Читать далее Этиология и патогенез системной красной волчанки
Патогенетическое значение антител. Непосредственное цитотоксическое действие аутоантител. LE-феномен - это прежде всего реакция in vitro. In vivo волчаночные клетки наблюдают очень редко, поскольку АНФ не может проникнуть через интактную оболочку. Это становится возможным в случае ее повреждения при выделении или инкубации клеток. Подобные нарушения иногда могут возникать in vivo при плеврите или перикардите. Имеются и другие аргументы против первичного цитотоксического действия АНФ:
- АНФ выявляют у здоровых лиц;
- введение сыворотки, содержащей АНФ (перенос антител) не вызывает реакций;
- АНФ (IgG) обнаруживают в крови новорожденных, матери которых страдают системной красной волчанкой, при этом у детей, как правило, не наблюдают характерных симптомов;
- сыворотки с высоким титром АИФ не влияют на рост клеточных культур амниона;
- наконец, у больных СКВ отсутствует достоверная корреляция между титром АНФ и показателями клинического статуса.
Указанные факты не согласуются с представлениями о том, что АНФ путем связывания на Fc-рецепторах проникают в лимфоциты и участвуют в повреждении ядер. Правда, образование НЕ-частиц может свидетельствовать о влиянии АНФ на элементы ядра in vivo, но только поврежденных клеток! В эксперименте НЕ-частицы были получены путем инъекции клеточных ядер, предварительно инкубированных cLE-сывороткой. Любопытно следующее: теоретически антитела должны реагировать с компонентами ядра той клетки, в которой они синтезируются.
Иная ситуация - это проявление активности антител, направленных против детерминант клеточной мембраны. Антитела к лимфоцитам и антигенам головного мозга могут играть определенную роль в развитии клинических проявлений. Патогенетическое значение антител к клеткам периферической крови не вызывает сомнений.
Опосредованный эффект. Клинические проявления системной красной волчанки связаны с отложением иммунных комплексов (особенно нефрит, а также артриты, поражения ЦНС и другие последствия васкулита, обусловленного ИК). Эта взаимосвязь подтверждена иммунологически и гистологически.
1. Серологические исследования. Благодаря чувствительным методам удалось показать, что ДНК в сыворотке больных системной красной волчанкой присутствуют в достаточных для образования иммунных комплексов количествах. Особенно это касается острой стадии заболевания. Обследование больных в динамике свидетельствует о появлении время от времени в циркулирующей крови ДНК или антител к ДНК. Последовательность реакций ДНК с анти-ДНК аналогична течению сывороточной болезни. Несоответствие результатов реакции означает, что при относительно низком титре антител к ДНК освобождается большее количество ДНК, чем необходимо для связывания антител. В сыворотке обнаруживают как нативную, так и односпиральную ДНК. Другие нуклеарные антигены, в том числе Sm, выявляют, кроме того, в моче и синовиальной жидкости. С помощью достаточно чувствительных методов обычно удается в период обострения обнаружить циркулирующие иммунные комплексы. Определенное несоответствие их активности и содержания вполне понятно, так как в органах и тканях откладываются патогенетически разные комплексы. Отмечен четкий параллелизм клинической активности процесса с уровнем высокоавидных анти-ДНК. Другим гуморальным феноменом, доказывающим участие в реакциях иммунных комплексов, служит активация системы комплемента, прежде всего в период обострения болезни.
2. Иммуноморфологические исследования. Данные иммуноморфологического исследования служат наиболее весомыми аргументами. Характерными изменениями являются фибриноидные некрозы сосудистых стенок и уплотнение базальных мембран. При помощи метода иммунофлюоресценции в области измененных клубочков почек удалось обнаружить отложения IgG и С3, а также в незначительном количестве IgM. Подобную картину наблюдают также на стенках мелких и средних сосудов другой локализации. Обработка ДНКазой позволяет отделить антитела к ДНК, а при использовании соответствующих методов выявляют антитела к гистону, нуклеопротеиду, Sm-антигену и рибосомам. Кроме того, ДНК была идентифицирована в иммунных преципитатах.
Для особой локализации в почках наряду с аффинитетом ДНК для базальной мембраны определенную роль играют и С3-рецепторы. В этом плане представляет интерес Band-тест. Формирование отложений иммунных комплексов в виде полосы обычно происходит в области повышенной пролиферации, например на незащищенных участках кожи. Генез неясен. Обсуждается возможность отложения ИК и освобождение ДНК при пролиферации эпителия, далее диффузия ДНК через базальную мембрану и после связывания на коллагене - реакция с анти-ДНК.
Если большое значение имеют АНФ, особенно антитела к ДНК, то нельзя исключить роль других систем антиген-антитело. Так, важную роль в происхождении волчаночного нефрита признают за антителами к рибосомам. Иммунные комплексы откладываются преимущественно в участках органов, выполняющих функцию фильтрации (почечные клубочки, синовиальная оболочка, эндокард, селезенка). В типичной форме они также находятся в базальной мембране трофобластов и могут быть причиной невынашивания. С другой стороны, на их локализацию могут влиять дополнительные факторы (травмы, инфекции). Если комплексы на базальной мембране обращены в сторону просвета сосуда, то возможна репарация посредством фагоцитоза. При прогрессировании заболевания, особенно в почках, преципитаты осаждаются по другую сторону базальной мембраны, становясь недоступными фагоцитарным клеткам. В этом случае заболевание переходит в необратимую стадию, которая развивается на фоне клинических признаков поражения почек. Особенно патогенными иммунные комплексы становятся при умеренном избытке антигена. Это означает, что теоретически угнетение процесса антителообразования с помощью иммуносупрессантов должно вести к активизации реакций иммунных комплексов (в почках). Наряду с количественной большую роль играет и функциональная оценка исследуемых факторов. Так, существуют сведения, что антитела к ДНК при волчаночном нефрите имеют более высокий аффинитет и в большей степени активируют комплемент, чем у больных без этой симптоматики. Аналогичные реакции протекают в сосудистой оболочке глаза. Рецидивирующее поражение ЦНС часто сопровождается снижением активности комплемента и выявлением в ряде случаев ДНК-содержащих комплексов в спинномозговой жидкости. Необъяснимыми остаются последствия отложений разных видов иммунных комплексов.
Другое осложнение образования иммунных комплексов - процессы внутрисосудистого свертывания. Тромбозы также относятся к типичным признакам заболевания.
Следует привести основные аргументы против возражений, что те же антитела могут определяться при других заболеваниях и даже у здоровых лиц:
- титр Ат и их аффинность при других ситуациях значительно ниже;
- среди выявляемых антител имеют место некомплементсвязывающие;
-они реагируют предпочтительно с нерастворимыми антигенами ядра.
Наряду с этим очевидно, что именно образование иммунных комплексов играет важную патогенетическую роль при системной красной волчанке. Но при этом возникают два следующих вопроса: 1 - какой антигенный стимул вызывает антителообразование, если ДНК и другие компоненты ядра являются слабыми антигенами? 2 - как могут эти антитела оказывать патогенное действие, если они не проникают через мембрану интактной клетки?
Детальные исследования показали, что в культуре in vitro лимфоциты больных системной красной волчанкой обладали более выраженной цитотоксической активностью, чем лимфоциты здоровых лиц.
Читать далее Этиология и патогенез системной красной волчанки