Аутоиммунные тромбоцитопении


Идиопатическая тромбоцитопения (ИТП) характеризуется уменьшением количества и морфологическими дефектами тромбоцитов, предрасположенностью к кровотечениям и повышением уровня мегакариоцитов без достаточно очевидных симптомов основного заболевания. ИТП иногда обозначают как болезнь Верльгофа, к которой первоначально относили и другие формы тромбоцитопении. Систематическое изучение патогенеза идиопатической тромбоцитопении началось лишь с 1951 г., когда Harrington удалось показать, что путем переноса 250 мл сыворотки больного ИТП можно индуцировать у здорового донора тромбоцитопению с клинически выраженным геморрагическим диатезом. В последующие годы было установлено, что примерно в 2/3 случаев за деструкцию тромбоцитов ответственны аутоантитела класса IgG. Именно такие состояния принято называть аутоиммунными тромбоцитопениями (АТП), а термин «ИТП» употребляют для других случаев заболевания.

Частота. Идиопатическая тромбоцитопения - это относительно редкое заболевание. При анализе значительного клинического материала его частота составила 0,18%. Острые формы, требующие неотложной помощи, встречаются чаще. Обычно усиление тромбоцитопоэза может компенсировать процесс тромбоцитолиза.

Симптомы заболевания проявляются прежде всего как последствия тромбопении и поэтому до некоторой степени неспецифичны. Поражения кожи к слизистых оболочек - главные симптомы. В результате обострений или значительных кровопотерь может развиться вторичная; анемия. Кровотечения в других тканях (мышцы, суставы) регистрируют относительно редко. Наибольшую опасность, угрожающую жизни больного, представляют кровотечения в ЦНС. Увеличение размеров селезенки не является характерным симптомом, поэтому в таких случаях следует подумать о других формах тромбоцитопении.

Лабораторные данные. У больных удлиняется врем» свертывания крови. Феномен Румпеля-Лееде положителен. При анализе мазков периферической крови обнаруживают снижение уровня тромбоцитов, размеры которых часто значительно увеличены. Картина костного мозга демонстрирует повышение содержания мегакариоцитов.

Течение заболевания. По характеру заболевания различают острую, хроническую и переходную формы.
 
Острая форма преимущественно встречается у детей (с равной частотой у девочек и мальчиков), особенно зимой и весной. Вероятно, по этой причине примерно в 80% случаев тромбоцитопения развивается на фоне простудных, а иногда и вирусных заболеваний. Латентный период составляет 2-3 недели. Явления геморрагического диатеза могут сохраняться более 1-2 мес. У взрослых частота острой формы составляет 3-28%, при этом отмечают тенденцию к переходу в хронический процесс. В целом ИТП считается неопасным заболеванием, хотя до применения кортикостероидов в 8% случаев констатировали летальный исход.

Хроническая форма, как правило, наблюдается у взрослых лиц (в течение нескольких лет или даже всей жизни). Снижение уровня тромбоцитов отмечают и в период ремиссии. Чаще заболевают женщины (2:1). Считают, что в более строгом смысле это одна из форм ИТП.

Для переходной формы наиболее характерны отсутствие патологических симптомов и нормальный уровень тромбоцитов. Рецидивы наблюдают нерегулярные, продолжительность интервалов от нескольких месяцев до нескольких лет. Причины заболевания довольно разнообразны. В основе нарушений могут лежать механизмы как иммунной, так и неиммунной природы. При недостаточной компенсации тромбоцитолиза целый ряд факторов, таких как дефицит витаминов (в частности, фолиевой кислоты, B12), прием лекарственных препаратов, воздействие токсических веществ, инфекции, способствует развитию клинических симптомов.

Диагноз идиопатической тромбоцитопении ставят на основании следующих критериев: тромбоцитопения на фоне усиления цитолиза и сокращения сроков жизни тромбоцитов; выявление новых клеточных форм (мегатромбоцитов):

- увеличение количества мегакариоцитов в костном мозге;

- исключение лекарственной аллергии, синдрома гиперсплении, новообразований и других состояний, которые также могут обусловить тромбоцитопению.

Диагноз не вызывает сомнения, если наряду с названными факторами выявляют антитромбоцитарные антитела.

Иммунология. Harrington удалось в 63% случаев вызвать транзиторную тромбоцитопению у здоровых лиц путем введения им сыворотки от больных идиопатической тромбоцитопении. Уменьшение числа тромбоцитов началось тотчас же, достигнув минимума через 1- 3 ч, а спустя 4-6 дней показатель вновь соответствовал исходному уровню. В периферической крови обследуемых лиц обнаруживали антитромбоцитарный фактор с активностью антител класса IgG, особенно IgG3.

Идентификация антитромбоцитарных антител представляет значительную сложность, что связано прежде всего с лабильностью и спонтанной агглютинацией тромбоцитов. Фактически до сих пор отсутствует оптимальный метод для определения их активности. В принципе возможны следующие подходы к выявлению аутоиммунизации.

1. Демонстрация иммунных реакций на тромбоцитах больного. Общепринятые диагностические тесты зачастую нельзя воспроизвести из-за низкого уровня тромбоцитов в крови. Кроме того, недостаточное отмывание не удаляет связанных на клетках неспецифических компонентов, а многократное приводит к агрегации клеток. Возможность неспецифической адгезии циркулирующих факторов, а также связывания на Fc-рецепторах вносит определенные коррективы в интерпретацию данных, поэтому особое значение приобретают адекватные контроли.

Количественный анализ агрегированного IgG проводят путем инкубации с меченой сывороткой анти-IgG, связывания белка стрептококка группы А или радиальной иммунодиффузии. Нормальный уровень в зависимости от применяемого метода обычно составляет 10 мкг/109 тромбоцитов.

2. Определение циркулирующих антител. Оптимальными методами служат непрямой радиоиммунный АГТ и иммунофлюоресценция. Однако поскольку in vivo на клетках связываются в основном высокоаффинные антитела, то эти тесты оказываются положительными только в 50% случаев. Между титром циркулирующих антител и тяжестью процесса достоверные корреляции отсутствуют.

3. Непрямые тесты выявления связанных антител. Этот подход к оценке антител основан на учете функциональных изменений. Следует иметь в виду высокую вариабельность данных в связи с разной чувствительностью методов.

Ретракция сгустка. Функциональная активность тромбоцитов служит мерилом этой реакции. В норме время ретракции соответствует примерно 2 мин, а проба у больного демонстрирует более или менее выраженное увеличение этого показателя. Вызывает удивление то, что данный тест относительно слабочувствителен для аутоАт.

Миграция тромбоцитов. Жизнеспособные тромбоциты стимулируют к миграции, например, с помощью коллагена. Антитела могут тормозить миграцию клеток. К недостаткам теста следует отнести его слабую чувствительность и высокую вариабельность.

Агрегация тромбоцитов. Использование агрегометра значительно упростило этот метод.

Лизис тромбоцитов. Тест положительный только при С-активированных антителах.
 
Освобождение серотонина. Антитела блокируют этот процесс, что можно продемонстрировать с помощью меченного серотонина. Эффект независим от комплемента. Тест довольно чувствителен.

Освобождение фактора 3 тромбоцитов. Учитывают время образования сгустка. Антитела приводят к снижению этого показателя путем воздействия на процесс освобождения PF3. В настоящее время используют замороженные тромбоциты, а реакцию освобождения медиатора проводят из синтетического субстрата.

4. Учет периода жизни тромбоцитов. Данные о сокращении этого периода, даже при дефектах неиммунной природы, могут в значительной мере способствовать диагностике. Наиболее точен метод с использованием изотопной метки. С помощью радиоизотопных методов можно определить локализацию лизиса тромбоцитов. Между периодом жизни тромбоцитов и их количеством существует прямая корреляция, что указывает на ограниченную компенсаторную способность костного мозга. Динамика миграции меченых тромбоцитов позволяет оценить эффективность проводимой терапии.

Число циркулирующих тромбоцитов в целом зависит от их продукции и процесса созревания. В связи с этим определенный интерес представляют два параметра.

Показатель жизненного цикла тромбоцитов. Его рассчитывают исходя из общего количества и внутрисосудистого периода жизни этих клеток с учетом восстановительных процессов у лиц контрольной группы после спленэктомии. Анализ данных показал, что при средней степени тромбоцитопении продукция тромбоцитов увеличивается незначительно. И наконец, при выраженной идиопатической тромбоцитопении средний период жизни увеличивается в 9 раз, составляя 8-14 ч.

Количество мегакариоцитов. Оно определяется функцией костного мозга, может увеличиваться в 2 раза. По этим критериям судят об интенсивности тромбоцитопоэза.

5. Другие иммунные реакции. При идиопатической тромбоцитопении часто обнаруживают иммунные комплексы, которые также связываются на тромбоцитах. До сих пор остается неясным вопрос о происхождении входящих в их состав поверхностных антигенов и участии последних в механизме распада тромбоцитов. Некоторые авторы сообщили о стимуляции РБТЛ и продукции ФУМ с помощью аутологичных тромбоцитов. Данные о Т-клеточной цитотоксичности противоречивы. Клиническое значение этих результатов довольно сомнительно.

Антиген. Предполагают, что в иммунных реакциях участвуют разные антигены: как истинные аутоантигены, так и вторично связанные на тромбоцитах.

Патогенез. В первую очередь следует отметить механизмы, опосредованные антителами:

- цитолиз, сопровождаемый активацией комплемента;

- элиминацию тромбоцитов, нагруженных антителами, с помощью моноцитарно-макрофагальной системы.

Эти феномены объясняют положительную корреляцию между содержанием антител, связанных на тромбоцитах, и выраженностью тромбоцитопении. Еще не известно, существует ли связь между указанными механизмами. Определенное значение, по-видимому, имеет функциональная активность клеток фагоцитарной системы, которая, к примеру, при вирусных инфекциях способствует усилению тромбоцитопении. Особая роль принадлежит селезенке, поскольку в ней сосредоточено около 1/3 всех тромбоцитов и высока локальная концентрация антител. Печень занимает второе место по депонированию нагруженных тромбоцитов. В опытах in vitro было доказано, что известную роль играют костный мозг и периферический фагоцитоз Ат-сенсибилизированных тромбоцитов. Наблюдение, что тромбоцитопения у женщин может зависеть от менструального цикла, некоторые авторы объясняют влиянием эстрогенов на функцию моноцитарно-макрофагальной системы. Полагают, что эффективность кортикостероидов также связана с воздействием на клетки этой системы.

Ответственные антитела принадлежат к иммуноглобулинам класса IgG, что объясняет высокий показатель тромбоцитопении новорожденных, матери которых страдали идиопатической тромбоцитопении. Даже при нормальном содержании тромбоцитов у матери (компенсированный тромбоцитолиз) нередки случаи пурпуры новорожденных, которая может привести к летальному исходу. Обычно уровень тромбоцитов нормализуется в течение 4-6 недель.
 
Остается неясным вопрос о воздействии антител на мегакариоциты: вызывают ли они не только ускоренный распад, но и снижение продукции клеток. Результаты, полученные в эксперименте при гетерологичной иммунизации, не оставляют сомнения в том, что тромбо- и мегакариоциты имеют общие антигены. С помощью иммунофлюоресценции при использовании меченых антисывороток удалось продемонстрировать аутоантитела на мегакариоцитах. Анализ данных позволяет предположить, во-первых, повреждение мегакариоцитов (недостаточная способность организма компенсировать цитолиз периферической крови), во-вторых, дефект их созревания. Тем не менее у значительного числа обследованных больных отмечают тенденцию к повышению показателя мегакариоцитов.

Сосудистые нарушения при пурпуре еще не вполне объяснены. Экспериментальные данные позволяют предположить, что существует определенное подобие между тромбоцитами и сосудистым эндотелием, однако более вероятно, что в основе наблюдаемых явлений лежит процесс активации фибринолиза.

Терапия. Методы этиотропной терапии не разработаны. При обострениях в первую очередь проводят переливание тромбомассы, но эффект при высоких титрах антитромбоцитарных антител ограничен. При отсутствии улучшения назначают глобулин, плазмаферез и в крайних случаях спленэктомию. При длительном курсе лечения рекомендуют кортикоиды, спленэктомию и иммуносупрессанты.

Терапию кортикостероидами называют «медикаментозной спленэктомией», поскольку ее эффективность в значительной мере определяется снижением процесса элиминации тромбоцитов с помощью клеток фагоцитарной системы. Увеличение количества тромбоцитов зависит также от содержания мегакариоцитов в костном мозге и от присутствия антител на поверхности тромбоцитов. Другим благоприятным признаком служит повышение резистентности капилляров. Обычно больному назначают в день 1 мг/кг преднизолона. Положительные результаты, как правило, наблюдают спустя 3-4 дня. Примерно для 60% больных эта доза оптимальна. В других случаях ее удваивают. Клинический опыт показал, что подобный 2-3-недельный курс оказывает благоприятное действие на состояние 70-80% пациентов. Затем дозы препарата постепенно снижают до поддерживающих. По данным статистики, длительные ремиссии достигаются в 20% случаев. Следует помнить, что продолжительное применение высоких доз кортикостероидов может привести к тромбоцитопении. В этих случаях период жизни тромбоцитов соответствует нормальному. Очевидно, снижение продукции клеток связано с катаболическим влиянием кортикостероидов на мегакариоциты. Для профилактики тромбоцитопении новорожденных целесообразно назначать беременным за 1-2 недели до родов по 10-20 мг преднизолона, что позволяет предотвратить осложнения у ребенка. Спленэктомия в значительной мере способствует элиминаций как нежизнеспособных тромбоцитов, так и специфических антител. Результаты неоднозначны. У лиц молодого возраста и у детей они значительно лучше, чем у взрослых, а при сероположительных формах выше (80%), чем при сероотрицательных (30%). Признаки успешной спленэктомии появляются уже через несколько дней. Рецидивы (5-40%) встречаются обычно в течение года, а иногда только через несколько лет.

Мнения о целесообразности иммуносупрессии довольно противоречивы. В отдельных случаях был получен клинический эффект, однако из-за побочного действия эти препараты назначают, когда терапия кортикостероидами и/или спленэктомия оказались нерезультативными. Средством выбора является азатиоприн. Кроме того, рекомендуют 6-меркапто-пурин и актиномицин С. Улучшение наступает через 1-2 месяца, а иногда в более отдаленные сроки. По литературным данным (61 больной), в 70% случаев наблюдали полную или частичную» ремиссию. Относительно благоприятное действие оказывали алкалоиды барвинка розового: винкристин (0,025 мг/кг, максимальная доза 2 мг) и винбластин (0,125 мг/кг, максимальная доза 10 мг; внутривенно 7-10 дней). Улучшение уже через 10 дней. При резистентности к выбранным препаратам назначают комбинированную терапию, например циклофосфан и преднизолон.

Цель указанных лечебных мероприятий - нормализация числа тромбоцитов и предотвращение геморрагического диатеза. При обострениях, сопровождаемых ускоренным цитолизом, рекомендуют заместительную терапию плазмой, обогащенной тромбоцитами, или переливание тромбомассы (концентрат). При этом следует помнить об опасности изоиммунизации. В ситуациях, угрожающих жизни больного, проводят плазмаферез.

Прогноз. Согласно статистическим данным, у 50-80% больных в течение года наступают спонтанные ремиссии. В первую очередь это касается острых форм заболевания, причем у детей данный показатель выше, чем у взрослых. Примерно в 20% случаев наблюдают хроническое течение заболевания. У 2-4% больных состояние носит угрожающий характер, что связано с нарушением мозгового кровообращения. Кровотечения другой локализации редко приводят к летальному исходу.

Идиопатическая тромбоцитопения при аутоиммунных заболеваниях. Часто сообщают об иммунной тромбоцитопении при иммунной гемолитической анемии, обусловленной выработкой тепловых аутоантител. Эти комбинированные дефекты иногда ошибочно принимают за проявления синдрома Эванса. Наиболее вероятно, что идиопатическая тромбоцитопения и аутоиммунная гемолитическая анемия - это тяжелые клинические формы, развившиеся на фоне сочетания двух видов цитопении.

Тромбоцитопения при системной красной волчанке. Тромбоцитопения может в течение месяца предшествовать симптомам системной красной волчанки. По данным статистики, ИТП встречается примерно у 2% больных системной красной волчанкой, т. е. в 30 раз чаще, чем в среднем у населения. Кроме того, тромбоцитопения- это распространенное (до 14%) осложнение волчанки, частично в сочетании с другими видами цитопении периферической крови. Как и при ИТП, у больных нередко наблюдают (до 78% случаев) реакции тромбоагглютинации, потребления антиглобулина и другие реакции антител.

Следует отметить, что тромбоцитопения описана и при других заболеваниях иммунной системы: болезни Ходжкина, тиреоидите Хашимото, при некоторых пролиферативных процессах.

Читать далее Аллоиммунные тромбоцитопении


Еще по теме:


edurStorb, 20.09.2020 15:16:44
http://bit.ly/2sdUrWH - ЭССЕ


Наши услуги:
Дипломные работы
Курсовые работы
Математика
Отчеты по практике
Контрольные работы
Рефераты
Бизнес планы
Решение задач
Ответы на билеты
Эссе
Чертежи
Презентации
Научные статьи
Диссертации
Учебная практика  
http://bit.ly/2sdUrWH - ЭССЕ
Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: