Иммунные феномены при грибковых заболеваниях
Аспергиллез - это грибковое заболевание, вызываемое Aspergillus, который становится патогенным в особых условиях (поражение ретикулогистиоцитарной системы, кахексия, облучение). Обширные исследования показывают, что особое значение в развитии и течении заболевания имеют иммунные механизмы. Тот факт, что сенсибилизация выявляется в незначительном проценте случаев и у здоровых лиц, объясняется повсеместным распространением гриба.
Бронхиальная астма. Споры Aspergillus, как и других грибов, могут быть причиной данного заболевания. Доказательством грибкового генеза служат положительные кожные и провокационные пробы, а также наличие специфических реагинов in vitro. Нередко обнаруживают также сенсибилизацию к другим аллергенам. Частота этой формы астмы, по-видимому, зависит от региональных условий и, по данным prick-теста, колеблется от 0,3-37%.
Аллергический бронхопульмональный аспергиллез является следствием аллергической реакции на антигены Aspergillus, которая протекает с участием бронхов и периферических отделов легких. Рецидивирующие легочные инфильтраты могут возникать через несколько часов, дней или реже недель после контакта. В типичных случаях они часто меняют локализацию. Нередко у больных астмой их обнаруживают случайно. Иногда признаки астмы выражены слабо. Менее типичны стойкие сегментарные или инфильтративные поражения легких. Часто заболевание возникает в зимний период, когда количества спор бывает максимальным; при этом повышается температура тела и, как правило, выделяется вязкая коричневатая мокрота. Она иногда имеет вид слепков бронхов и содержит большое количество эозинофилов и мицелия. Другим характерным симптомом является выраженная эозинофилия в периферической крови.
Синдром впервые описал Hinson. Затемнения в легких отчасти обусловлены перибронхиальной инфильтрацией, особенно в области средних бронхов, а иногда ателектазами вследствие закупорки бронхов.
Довольно характерно образование ограниченных цилиндрических бронхоэктазов в области средних бронхов. Скопление в них мокроты с обилием грибов в свою очередь способствует индукции аллергических реакций. При развитии рецидивирующей пневмонии на фоне бронхиальной астмы необходимо исключить аллергический аспергиллез. Почти в 30% случаев стероидзависимой бронхиальной астмы диагностируют бронхопульмональный аспергиллез.
При исследовании мокроты обычно удается обнаружить большое количество спор и мицелия. Однако из-за широкого распространения гриба этот феномен имеет незначительную диагностическую ценность. Более информативен prick-тест с экстрактом A. fumigatus, который почти всегда бывает положительным (реакция немедленного типа). Реагины выявляют с помощью реакции Прауснитца-Кюстнера. При использовании экстракта почти в 10% случаев наблюдают реакцию ГНТ, а при применении белковых фракций более чем у 80% больных отмечают реакцию Артюса через 4-6 ч. Она бывает особенно выраженной при внутрикожных пробах. Кроме того, в 60% случаев посредством реакции в геле определяют преципитины (1-3 полосы), а в концентрированной сыворотке - даже в 90%. Эти цифры достоверно выше, чем у больных с неосложненной бронхиальной астмой. Правда, положительную реакцию следует трактовать осторожно, так как С-реактивный белок в агаре может преципитировать С-вещества Aspergillus. Возможен и другой вид неспецифической: преципитации.
Концентрация IgE обычно выше, чем при атопической астме другой этиологии. Только часть этих антител специфична для гриба. Большее диагностическое значение имеет PACT с антигеном Aspergillus. Титр специфических антител, как и общая концентрация IgE, изменяется в зависимости от течения болезни. Напротив, четкой корреляции между Т-клеточными реакциями и клинической картиной заболевания не отмечено. Примечателен тот факт, что замедленную реакцию наблюдали у тех больных, для которых была характерна реакция немедленного типа. Предполагают, что подобный механизм характерен и для реакции со стороны легких, присутствие только одних преципитинов (например, при аспергилломе) не имеет патогенетического значения. Это было подтверждено в эксперименте. Макакам-резусам вводили 30 мл сыворотки больного аллергическим аспергиллезом, в которой были реагины и преципитины. После ингаляции экстрактов Aspergillus у животных при рентгенологическом исследовании удалось обнаружить спровоцированные этой процедурой инфильтраты. При микроскопическом исследовании в инфильтратах были выявлены нейтрофилы, эозинофилы и круглые клетки. После введения сыворотки, содержавшей только реагины, подобных изменений вызвать не удавалось. При ингаляционной провокационной пробе часто наблюдались сочетанные реакции: после астматической реакции немедленного типа спустя 6- 8 ч развивались астматические расстройства. Второй приступ был, как правило, более тяжелым и протекал с повышением температуры и лейкоцитозом. Это можно рассматривать как доказательство возможности проявления реакций III типа в форме бронхиальной астмы. В биоптатах слизистой оболочки отмечают отек, гиперемию и инфильтрацию нейтрофильными и эозинофильными гранулоцитами. Слизистые железы гипертрофированы. Мерцательный эпителий местами разрушен и замещен плоским. По данным отдельных исследований, в легочной ткани находят эозинофилию.
Аллергический аспергиллез вызывают в основном A. fumigatus, а также A. flavus. A. nidulans, A. niger, A. terreus и A. clavatus. Эти виды Aspergillus имеют общие антигенные детерминанты. В более значительном проценте случаев по сравнению с неосложненной бронхиальной астмой обнаруживают также преципитины к обычным возбудителям бронхита, особенно Haemophylus influenzae и пневмококкам.
Аллергический аспергиллез предполагают при наличии рецидивирующих легочных инфильтратов, эозинофилов в мокроте и периферической крови, при повышении уровня IgE, при выявлении грибов при микроскопическом и бактериологическом исследовании мокроты, преципитинов (часто только в концентрированной сыворотке при положительных кожной и провокационной пробах). От других легочных эозинофилий бронхопульмональный аспергиллез отличают по более высокой концентрации IgE, а от прочих заболеваний легких, вызываемых органическими субстратами бактерий, на основании следующих особенностей:
- Бронхопульмональный аспергиллез развивается под влиянием возбудителя, который размножается непосредственно в легких, что впрочем может быть присуще и инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы;
- при аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе патогенетическое значение имеют реагины в сочетании с преципитинами, в то время как при бронхиальной астме роль играют только реагины, а при аллергических альвеолитах - преципитины.
Тот факт, что под влиянием кортикостероидов наступает быстрое обратное развитие симптомов без распространения аспергиллеза, еще раз свидетельствует об аллергической природе болезни. При подозрении на аспергиллез такое лечение часто сочетают с назначением противогрибковых антибиотиков (ингаляции амфотерицина и др.). В отличие от бронхиальной астмы, обусловленной реагинами вследствие сенсибилизации к Aspergillus, при которой показана десенсибилизация, при бронхопульмональном аспергиллезе инъекции экстракта гриба ведут к локальным и даже общим реакциям, поэтому данный метод не применяют. В некоторых случаях лечебное действие оказывает кромолин-натрий.
Аллергический бронхопульмональный аспергиллез является хорошо изученной формой целой группы сходных заболеваний. Подобные изменения и иммунологические данные наблюдают, например, при пенициллиозе легкого и гельминтозах.
Аспергиллома. Aspergillus fumigatus и иногда другие разновидности Aspergillus размножаются преимущественно в пораженных участках легких: в области открытых каверн, бронхоэктазов и опухолей. Типичным симптомом является аспергиллома, характеризующаяся при рентгенологическом исследовании округлой тенью с просветлением. Мокрота содержит мицелий в том случае, если имеется сообщение с бронхом. Поэтому особенно ценным диагностическим признаком считают обнаружение преципитинов (у 98% больных). Титр их может быть очень высоким. Резко положительную реакцию преципитации также нужно рассматривать как доказательство аспергиллеза, если рентгенологическая картина легких не показывает специфических изменений. Реакции немедленного типа выявляют только в 20-30% случаев в prick-тесте. У таких больных можно наблюдать феномен Артюса. Мнения о патогенетическом значении образования преципитинов противоречивы. У части больных бывает положительным провокационный тест. Между аспергилломой и бронхопульмональным аспергиллезом возможны плавные переходы, а иногда смешанные формы. В этих: случаях большую роль играют иммунные механизмы, поэтому показано лечение кортикостероидами. Признаки клеточной сенсибилизации при аспергилломе в отличие от бронхопульмонального аспергиллеза отсутствуют.
Инвазивные формы аспергиллеза описаны только при нарушении сопротивляемости организма, особенно при поражении ретикулогистиоцитарной системы, болезни Ходжкина, лейкозах, опухолях, кахексии и после лучевой терапии. Иммунологические данные при этом заболевании недостаточны.
Аллергический альвеолит вследствие сенсибилизации к Aspergillus наблюдают у рабочих, занятых в производстве солода. Подобные реакции возможны и при ингаляции других видов грибов.
Разновидности Aspergillus обладают большим числом антигенов. При работе с сыворотками больных аспергилломой, содержащих преципитины в высоком титре, удается получить в агаре 15-20 полос. Сыворотка больных аллергическим аспергиллезом реагирует значительно слабее и только с отдельными антигенами. Решающую роль при этом играет качество антигенов, которое в значительной мере зависит от условий культивирования. Для реакций можно использовать экстракты мицелия, а также фильтраты культур. Оптимальное содержание антигенов бывает в 4-не-дельных культурах. Кроме того, в диагностических целях рекомендуют применять пул антигенов.
Из антигенов диагностическое значение имеют в основном три:
- слабовыраженная относительно широкая полоса полисахаридного антигена, которая редко бывает единственной;
- резко выраженные полосы, обусловленные белковыми антигенами, играющими особую роль при аллергическом аспергиллезе;
- полоса преципитации с С-реактивным белком, обусловленная полисахаридом, который, подобно пневмококковому С-антигену, реагирует с С-реактивным белком. Для предотвращения ложноположительной реакции преципитации к сыворотке нужно добавить цитрат натрия или другие подобные вещества.
При наличии антител к Aspergillus возможны перекрестные реакции с другими грибами, обусловливаемые прежде всего полисахаридными антигенами. Для кожных проб рекомендуют использовать солевые экстракты из мицелия. 1 мл раствора для пробы должен содержать 1-10 мг лиофилизированного экстракта. Можно применять и белковые фракции, осажденные сульфатом аммония.
При использовании высокочувствительных методик удается обнаружить антитела к Aspergillus и у здоровых лиц. Причинами являются повсеместное распространение гриба и перекрестные реакции с ними. Однако титр их несравненно ниже, чем у носителей Aspergillus, особенно при аспергилломе
Кандида. Иммунные реакции против данного гриба подобны таковым против Aspergillus fumigatus. Имеются сведения, что Candida albicans может быть причиной развития бронхиальной астмы, астмы с легочной эозинофилией, кандидоза, а иногда инвазивного кандидоза. На практике часто невозможно отграничить вторичные иммунные феномены, сопутствующие инфекциям, от первичных патогенных иммунных реакций, поскольку гриб широко распространен. Ситуация осложняется и тем, что кандидоз почти у каждого контактировавшего с ним индивидуума вызывает сенсибилизацию клеточного типа. Положительную реакцию преципитации можно рассматривать как доказательство скрытой инфекции. Преципитирующие антитела к специфическому полисахариду Mannan, как и к белкам, вероятно, образуются чаще, чем предполагается. В одном из исследований их удалось обнаружить у 23% здоровых лиц, у 55% больных бронхиальной астмой и у 72% больных астмой, сочетающейся с легочной эозинофилией. То обстоятельство, что в последней группе не отмечено корреляции с выработкой антител к Aspergillus, позволяет предполагать патогенетическую роль сенсибилизации к Candida. Это подтверждают положительная кожная и ингаляционная пробы с Mannan и белковыми антигенами. Prick-тест с Mannan А был положительным почти у половины больных астмой независимо от ее формы. У больных с наличием преципитинов наблюдали реакции немедленного типа. В некоторых случаях развивались общие реакции, как и при аллергическом аспергиллезе.
Бронхиальная астма. Споры Aspergillus, как и других грибов, могут быть причиной данного заболевания. Доказательством грибкового генеза служат положительные кожные и провокационные пробы, а также наличие специфических реагинов in vitro. Нередко обнаруживают также сенсибилизацию к другим аллергенам. Частота этой формы астмы, по-видимому, зависит от региональных условий и, по данным prick-теста, колеблется от 0,3-37%.
Аллергический бронхопульмональный аспергиллез является следствием аллергической реакции на антигены Aspergillus, которая протекает с участием бронхов и периферических отделов легких. Рецидивирующие легочные инфильтраты могут возникать через несколько часов, дней или реже недель после контакта. В типичных случаях они часто меняют локализацию. Нередко у больных астмой их обнаруживают случайно. Иногда признаки астмы выражены слабо. Менее типичны стойкие сегментарные или инфильтративные поражения легких. Часто заболевание возникает в зимний период, когда количества спор бывает максимальным; при этом повышается температура тела и, как правило, выделяется вязкая коричневатая мокрота. Она иногда имеет вид слепков бронхов и содержит большое количество эозинофилов и мицелия. Другим характерным симптомом является выраженная эозинофилия в периферической крови.
Синдром впервые описал Hinson. Затемнения в легких отчасти обусловлены перибронхиальной инфильтрацией, особенно в области средних бронхов, а иногда ателектазами вследствие закупорки бронхов.
Довольно характерно образование ограниченных цилиндрических бронхоэктазов в области средних бронхов. Скопление в них мокроты с обилием грибов в свою очередь способствует индукции аллергических реакций. При развитии рецидивирующей пневмонии на фоне бронхиальной астмы необходимо исключить аллергический аспергиллез. Почти в 30% случаев стероидзависимой бронхиальной астмы диагностируют бронхопульмональный аспергиллез.
При исследовании мокроты обычно удается обнаружить большое количество спор и мицелия. Однако из-за широкого распространения гриба этот феномен имеет незначительную диагностическую ценность. Более информативен prick-тест с экстрактом A. fumigatus, который почти всегда бывает положительным (реакция немедленного типа). Реагины выявляют с помощью реакции Прауснитца-Кюстнера. При использовании экстракта почти в 10% случаев наблюдают реакцию ГНТ, а при применении белковых фракций более чем у 80% больных отмечают реакцию Артюса через 4-6 ч. Она бывает особенно выраженной при внутрикожных пробах. Кроме того, в 60% случаев посредством реакции в геле определяют преципитины (1-3 полосы), а в концентрированной сыворотке - даже в 90%. Эти цифры достоверно выше, чем у больных с неосложненной бронхиальной астмой. Правда, положительную реакцию следует трактовать осторожно, так как С-реактивный белок в агаре может преципитировать С-вещества Aspergillus. Возможен и другой вид неспецифической: преципитации.
Концентрация IgE обычно выше, чем при атопической астме другой этиологии. Только часть этих антител специфична для гриба. Большее диагностическое значение имеет PACT с антигеном Aspergillus. Титр специфических антител, как и общая концентрация IgE, изменяется в зависимости от течения болезни. Напротив, четкой корреляции между Т-клеточными реакциями и клинической картиной заболевания не отмечено. Примечателен тот факт, что замедленную реакцию наблюдали у тех больных, для которых была характерна реакция немедленного типа. Предполагают, что подобный механизм характерен и для реакции со стороны легких, присутствие только одних преципитинов (например, при аспергилломе) не имеет патогенетического значения. Это было подтверждено в эксперименте. Макакам-резусам вводили 30 мл сыворотки больного аллергическим аспергиллезом, в которой были реагины и преципитины. После ингаляции экстрактов Aspergillus у животных при рентгенологическом исследовании удалось обнаружить спровоцированные этой процедурой инфильтраты. При микроскопическом исследовании в инфильтратах были выявлены нейтрофилы, эозинофилы и круглые клетки. После введения сыворотки, содержавшей только реагины, подобных изменений вызвать не удавалось. При ингаляционной провокационной пробе часто наблюдались сочетанные реакции: после астматической реакции немедленного типа спустя 6- 8 ч развивались астматические расстройства. Второй приступ был, как правило, более тяжелым и протекал с повышением температуры и лейкоцитозом. Это можно рассматривать как доказательство возможности проявления реакций III типа в форме бронхиальной астмы. В биоптатах слизистой оболочки отмечают отек, гиперемию и инфильтрацию нейтрофильными и эозинофильными гранулоцитами. Слизистые железы гипертрофированы. Мерцательный эпителий местами разрушен и замещен плоским. По данным отдельных исследований, в легочной ткани находят эозинофилию.
Аллергический аспергиллез вызывают в основном A. fumigatus, а также A. flavus. A. nidulans, A. niger, A. terreus и A. clavatus. Эти виды Aspergillus имеют общие антигенные детерминанты. В более значительном проценте случаев по сравнению с неосложненной бронхиальной астмой обнаруживают также преципитины к обычным возбудителям бронхита, особенно Haemophylus influenzae и пневмококкам.
Аллергический аспергиллез предполагают при наличии рецидивирующих легочных инфильтратов, эозинофилов в мокроте и периферической крови, при повышении уровня IgE, при выявлении грибов при микроскопическом и бактериологическом исследовании мокроты, преципитинов (часто только в концентрированной сыворотке при положительных кожной и провокационной пробах). От других легочных эозинофилий бронхопульмональный аспергиллез отличают по более высокой концентрации IgE, а от прочих заболеваний легких, вызываемых органическими субстратами бактерий, на основании следующих особенностей:
- Бронхопульмональный аспергиллез развивается под влиянием возбудителя, который размножается непосредственно в легких, что впрочем может быть присуще и инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы;
- при аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе патогенетическое значение имеют реагины в сочетании с преципитинами, в то время как при бронхиальной астме роль играют только реагины, а при аллергических альвеолитах - преципитины.
Тот факт, что под влиянием кортикостероидов наступает быстрое обратное развитие симптомов без распространения аспергиллеза, еще раз свидетельствует об аллергической природе болезни. При подозрении на аспергиллез такое лечение часто сочетают с назначением противогрибковых антибиотиков (ингаляции амфотерицина и др.). В отличие от бронхиальной астмы, обусловленной реагинами вследствие сенсибилизации к Aspergillus, при которой показана десенсибилизация, при бронхопульмональном аспергиллезе инъекции экстракта гриба ведут к локальным и даже общим реакциям, поэтому данный метод не применяют. В некоторых случаях лечебное действие оказывает кромолин-натрий.
Аллергический бронхопульмональный аспергиллез является хорошо изученной формой целой группы сходных заболеваний. Подобные изменения и иммунологические данные наблюдают, например, при пенициллиозе легкого и гельминтозах.
Аспергиллома. Aspergillus fumigatus и иногда другие разновидности Aspergillus размножаются преимущественно в пораженных участках легких: в области открытых каверн, бронхоэктазов и опухолей. Типичным симптомом является аспергиллома, характеризующаяся при рентгенологическом исследовании округлой тенью с просветлением. Мокрота содержит мицелий в том случае, если имеется сообщение с бронхом. Поэтому особенно ценным диагностическим признаком считают обнаружение преципитинов (у 98% больных). Титр их может быть очень высоким. Резко положительную реакцию преципитации также нужно рассматривать как доказательство аспергиллеза, если рентгенологическая картина легких не показывает специфических изменений. Реакции немедленного типа выявляют только в 20-30% случаев в prick-тесте. У таких больных можно наблюдать феномен Артюса. Мнения о патогенетическом значении образования преципитинов противоречивы. У части больных бывает положительным провокационный тест. Между аспергилломой и бронхопульмональным аспергиллезом возможны плавные переходы, а иногда смешанные формы. В этих: случаях большую роль играют иммунные механизмы, поэтому показано лечение кортикостероидами. Признаки клеточной сенсибилизации при аспергилломе в отличие от бронхопульмонального аспергиллеза отсутствуют.
Инвазивные формы аспергиллеза описаны только при нарушении сопротивляемости организма, особенно при поражении ретикулогистиоцитарной системы, болезни Ходжкина, лейкозах, опухолях, кахексии и после лучевой терапии. Иммунологические данные при этом заболевании недостаточны.
Аллергический альвеолит вследствие сенсибилизации к Aspergillus наблюдают у рабочих, занятых в производстве солода. Подобные реакции возможны и при ингаляции других видов грибов.
Разновидности Aspergillus обладают большим числом антигенов. При работе с сыворотками больных аспергилломой, содержащих преципитины в высоком титре, удается получить в агаре 15-20 полос. Сыворотка больных аллергическим аспергиллезом реагирует значительно слабее и только с отдельными антигенами. Решающую роль при этом играет качество антигенов, которое в значительной мере зависит от условий культивирования. Для реакций можно использовать экстракты мицелия, а также фильтраты культур. Оптимальное содержание антигенов бывает в 4-не-дельных культурах. Кроме того, в диагностических целях рекомендуют применять пул антигенов.
Из антигенов диагностическое значение имеют в основном три:
- слабовыраженная относительно широкая полоса полисахаридного антигена, которая редко бывает единственной;
- резко выраженные полосы, обусловленные белковыми антигенами, играющими особую роль при аллергическом аспергиллезе;
- полоса преципитации с С-реактивным белком, обусловленная полисахаридом, который, подобно пневмококковому С-антигену, реагирует с С-реактивным белком. Для предотвращения ложноположительной реакции преципитации к сыворотке нужно добавить цитрат натрия или другие подобные вещества.
При наличии антител к Aspergillus возможны перекрестные реакции с другими грибами, обусловливаемые прежде всего полисахаридными антигенами. Для кожных проб рекомендуют использовать солевые экстракты из мицелия. 1 мл раствора для пробы должен содержать 1-10 мг лиофилизированного экстракта. Можно применять и белковые фракции, осажденные сульфатом аммония.
При использовании высокочувствительных методик удается обнаружить антитела к Aspergillus и у здоровых лиц. Причинами являются повсеместное распространение гриба и перекрестные реакции с ними. Однако титр их несравненно ниже, чем у носителей Aspergillus, особенно при аспергилломе
Кандида. Иммунные реакции против данного гриба подобны таковым против Aspergillus fumigatus. Имеются сведения, что Candida albicans может быть причиной развития бронхиальной астмы, астмы с легочной эозинофилией, кандидоза, а иногда инвазивного кандидоза. На практике часто невозможно отграничить вторичные иммунные феномены, сопутствующие инфекциям, от первичных патогенных иммунных реакций, поскольку гриб широко распространен. Ситуация осложняется и тем, что кандидоз почти у каждого контактировавшего с ним индивидуума вызывает сенсибилизацию клеточного типа. Положительную реакцию преципитации можно рассматривать как доказательство скрытой инфекции. Преципитирующие антитела к специфическому полисахариду Mannan, как и к белкам, вероятно, образуются чаще, чем предполагается. В одном из исследований их удалось обнаружить у 23% здоровых лиц, у 55% больных бронхиальной астмой и у 72% больных астмой, сочетающейся с легочной эозинофилией. То обстоятельство, что в последней группе не отмечено корреляции с выработкой антител к Aspergillus, позволяет предполагать патогенетическую роль сенсибилизации к Candida. Это подтверждают положительная кожная и ингаляционная пробы с Mannan и белковыми антигенами. Prick-тест с Mannan А был положительным почти у половины больных астмой независимо от ее формы. У больных с наличием преципитинов наблюдали реакции немедленного типа. В некоторых случаях развивались общие реакции, как и при аллергическом аспергиллезе.