Лечение острого лимфобластного лейкоза
В начальный период острого лимфобластного лейкоза в зависимости от применяемой схемы лечения ремиссия наступала у 75- 91,3% (в среднем - у 87,7%) больных. В период с 1967-1970 по 1981-1984 г. частота наступления ремиссии у детей увеличилась с 79,3 до 90,2%. Повышение частоты ремиссии не связано с различием по числу факторов риска у больных, а обусловлено расширением используемого арсенала противолейкозных средств, более усовершенствованной тактикой терапии.
Однако приблизительно у 10% больных ремиссия не была получена. Анализ причин неэффективности терапии проведен у 55 детей, которым противолейкозное лечение проводилось не менее чем 2 нед. Большинство из этих больных - 40 из 55 (72,7%) - были первично рефрактерны к проводимой терапии. Несмотря на применение различных комбинаций антилейкозных препаратов, ремиссия у этих детей не наступила. Из числа указанных больных у 55,6% было 3-6 неблагоприятных факторов. В процессе лечения у детей развивалась гипоплазия костного мозга при одновременной сохранности высокого содержания бластных клеток. Назначение повторных курсов химиотерапии вновь вызывало гипопластическое состояние кроветворения без редукции патологического клона. По-видимому, у данной группы больных клон нормальных клеток был резко уменьшен, чем и вызвано отсутствие восстановления нормального кроветворения.
2-ю группу составили 15 больных (27,3%). У них в период терапии индукции наступило гипопластическое состояние кроветворения, и вследствие цитопении у 9 из 15 развился сепсис, а у 6 - геморрагический синдром (кровоизлияние и мозг, желудочно-кишечное кровотечение), явившиеся причиной смерти детей.
Во избежание указанных осложнений в период терапии-индукции следует тщательно контролировать состояние больного, следить за субъективными жалобами (ухудшение аппетита, тошнота, головная боль и др.), объективными показателями (рвота, температура тела, степень и быстрота уменьшения размеров лимфоузлов, печени, селезенки, изменение показателей красной крови, числа лейкоцитов и тромбоцитов, уровня мочевой кислоты, мочевины и др.). Поскольку 10-15% больных являются преднизолончувствительными, у них быстро сокращаются размеры увеличенных лимфоузлов, печени, селезенки, резко снижается число лейкоцитов, повышается содержание мочевины, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови и на этом фоне часто возникают рвота, усиление кровоточивости. Поэтому мы рекомендуем в течение первых 3-5 дней назначать из антилейкозных средств только преднизолон (40-60 мг/м2), вне зависимости от числа лейкоцитов. В первые дни лечения необходим ежедневный контроль за указанными показателями (число лейкоцитов, уровень мочевины, мочевой кислоты, размеры печени, селезенки, лимфоузлов). При этом важное значение имеют не столько абсолютные цифры тех или иных показателей, сколько темпы их снижения (или нарастания). Важное значение приобретает не количественная сторона, а качественная (темп изменения). Если в течение указанного срока изучаемые показатели существенно не изменялись, то следует назначать цитостатические препараты, на первые введения - в половинной дозе. В случае, если у больного на фоне приема преднизолона быстро снижается количество лейкоцитов и бластов, то преднизолонотерапия должна продолжаться до стабилизации объективных показателей. Прежде, чем назначить цитостатические средства, необходимо исследовать костномозговой пунктат, так как не всегда наличие нормального или даже повышенного числа лейкоцитов сочетается с нормальным количеством миелокариоцитов. Основанием для назначения цитостатических средств является отсутствие гипоплазии костномозгового кроветворения. Такая тактика позволит уменьшить частоту летальных исходов больных в период индукции ремиссии, снизить частоту тяжелых осложнений, обусловленных медикаментозной гипоплазией кроветворения.
Установлена четкая связь между частотой индукции ремиссии и числом факторов риска - чем больше последних у ребенка, тем меньше число ремиссий.
Ремиссии длительностью в 3 года чаще отмечались у больных, которым в этот период проводились реиндукции (у 22,36% больных), чем у детей, которым реиндукции не проводились (у 2,96% больных). Эта закономерность была характерна для всех детей, вне зависимости от схемы терапии в начальный период болезни. Большее число 3-летних ремиссий\наблюдалось у детей, которым проводились реиндукции вне зависимости от использования моно- или полихимиотерапии для индукции ремиссии в начальный период болезни. Таким образом, одним из главных факторов, определяющих длительность ремиссии, является характер лечения, проводимого в периоде ремиссии, а не терапия - индукции ремиссии.
Как уже было отмечено, в периоде ремиссии дети получали противорецидивное лечение по двум программам: схема 1 - реиндукции проводили по схеме ВАМП 1 раз в 3 мес; схема 2 - больным назначали чередующиеся курсы ВАМИ и ЦПР каждые 6 нед; поддерживающее лечение было однотипным.
При лечении по схеме 1 при отсутствии факторов риска ремиссия длительностью в 5 лет и более наблюдалась у 8,2% больных, при наличии 1 фактора риска - у 10%, 2-4 - у 0%; по схеме 2 - у 25,8%, 14,3% и 0% детей соответственно.
Сходная закономерность выявлена и у детей а различными иммунологическими типами лейкоза.
Как было отмечено, назначение в различных комбинациях противолейкозных средств предусматривает достижение у большинства больных ремиссий. Однако становление последних происходит только через фазу гипоплазии гемопоэза, в период которой увеличивается риск летальности детей от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Поэтому оптимальной программой лечения является та, которая обеспечивает большое число ремиссий при относительно коротком периоде цитопенического синдрома, минимальном угнетении нормального гемопоэза и низком проценте осложнений.
Анализ показал, что вне зависимости от схемы терапии-индукции длительность цитопенического синдрома и сроки наступления ремиссии были одинаковыми. Вместе с тем, меньшее угнетение нормального кроветворения отмечалось у больных, которым для индукции ремиссии назначали аспарагиназу.
Длительность повторной ремиссии при разных иммунологических вариантах острого лейкоза у всех детей была менее 3 лет.
Таким образом, у значительной части больных удается добиться повторной ремиссии. При этом по ее достижении следует проводить консолидацию, реиндукции и поддерживающее лечение. К сожалению, у больных, у которых достигнута повторная ремиссия, всегда наступает рецидив. Поэтому для большего эффекта лечения больных в состоянии рецидива следует вести поиск новых эффективных методов лечения, и одним из них может быть пересадка костного мозга.
Вопрос о лечении остается ясным в том плане, что мы знаем, чем лечить и когда лечить. Однако когда не надо лечить, когда следует отменить лечение,- этот вопрос не ясен. Собственные данные, наблюдения И. В. Кошеля показывают, что в период между 3 и 5 годами часто отмечаются рецидивы. Это обстоятельство диктует необходимость продолжения лечения, как минимум, 5 лет. Как показывают наши наблюдения, у 7з больных с полной ремиссией более 5 лет рецидив возник через 60-72 мес от момента установления диагноза, на фоне непрекращающегося лечения, при этом у 80% из них - в виде костномозгового рецидива, у 20% - в виде нейролейкоза. За исключением 1 больного (родители отказались от лечения), у всех детей достигнута 2-я полная ремиссия, т. е. 5-летнее непрерывное лечение не исключает возникновения рецидива. При решении вопроса об отмене лечения мы придерживаемся следующей тактики: если у ребенка в течение 5 лет сохраняется полная ремиссия и на протяжении всего этого периода не было даже минимальных проявлений болезни, то этого больного мы относим к кандидатам на возможность к отмене лечения. Последнее отменяли, если у ребенка были в норме следующие показатели: пунктах костного мозга, ликвор, данные трепанобиопсии, результаты культивирования гемопоэтических клеток в агаровых культурах. A. Walle и соавт. считают, что обнаружение анеуплоидных клеток у больных может служить показателем сохранения минимальных остаточных признаков острого лейкоза. Если имеются минимальные подозрения на наличие пролифератов лейкозных клеток, то лечение продолжается еще в течение 1 года, а затем проводятся повторно указанные исследования. Следует помнить, что как преждевременная отмена лечения, так и задержка с его отменой чреваты опасностями - в первом случае возникает рецидив, во втором - может возникнуть медикаментозно индуцированный лейкоз, не говоря о других общеизвестных осложнениях, вызываемых цитостатическими препаратами.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Николай Алексеев
Однако приблизительно у 10% больных ремиссия не была получена. Анализ причин неэффективности терапии проведен у 55 детей, которым противолейкозное лечение проводилось не менее чем 2 нед. Большинство из этих больных - 40 из 55 (72,7%) - были первично рефрактерны к проводимой терапии. Несмотря на применение различных комбинаций антилейкозных препаратов, ремиссия у этих детей не наступила. Из числа указанных больных у 55,6% было 3-6 неблагоприятных факторов. В процессе лечения у детей развивалась гипоплазия костного мозга при одновременной сохранности высокого содержания бластных клеток. Назначение повторных курсов химиотерапии вновь вызывало гипопластическое состояние кроветворения без редукции патологического клона. По-видимому, у данной группы больных клон нормальных клеток был резко уменьшен, чем и вызвано отсутствие восстановления нормального кроветворения.
2-ю группу составили 15 больных (27,3%). У них в период терапии индукции наступило гипопластическое состояние кроветворения, и вследствие цитопении у 9 из 15 развился сепсис, а у 6 - геморрагический синдром (кровоизлияние и мозг, желудочно-кишечное кровотечение), явившиеся причиной смерти детей.
Во избежание указанных осложнений в период терапии-индукции следует тщательно контролировать состояние больного, следить за субъективными жалобами (ухудшение аппетита, тошнота, головная боль и др.), объективными показателями (рвота, температура тела, степень и быстрота уменьшения размеров лимфоузлов, печени, селезенки, изменение показателей красной крови, числа лейкоцитов и тромбоцитов, уровня мочевой кислоты, мочевины и др.). Поскольку 10-15% больных являются преднизолончувствительными, у них быстро сокращаются размеры увеличенных лимфоузлов, печени, селезенки, резко снижается число лейкоцитов, повышается содержание мочевины, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови и на этом фоне часто возникают рвота, усиление кровоточивости. Поэтому мы рекомендуем в течение первых 3-5 дней назначать из антилейкозных средств только преднизолон (40-60 мг/м2), вне зависимости от числа лейкоцитов. В первые дни лечения необходим ежедневный контроль за указанными показателями (число лейкоцитов, уровень мочевины, мочевой кислоты, размеры печени, селезенки, лимфоузлов). При этом важное значение имеют не столько абсолютные цифры тех или иных показателей, сколько темпы их снижения (или нарастания). Важное значение приобретает не количественная сторона, а качественная (темп изменения). Если в течение указанного срока изучаемые показатели существенно не изменялись, то следует назначать цитостатические препараты, на первые введения - в половинной дозе. В случае, если у больного на фоне приема преднизолона быстро снижается количество лейкоцитов и бластов, то преднизолонотерапия должна продолжаться до стабилизации объективных показателей. Прежде, чем назначить цитостатические средства, необходимо исследовать костномозговой пунктат, так как не всегда наличие нормального или даже повышенного числа лейкоцитов сочетается с нормальным количеством миелокариоцитов. Основанием для назначения цитостатических средств является отсутствие гипоплазии костномозгового кроветворения. Такая тактика позволит уменьшить частоту летальных исходов больных в период индукции ремиссии, снизить частоту тяжелых осложнений, обусловленных медикаментозной гипоплазией кроветворения.
Установлена четкая связь между частотой индукции ремиссии и числом факторов риска - чем больше последних у ребенка, тем меньше число ремиссий.
Ремиссии длительностью в 3 года чаще отмечались у больных, которым в этот период проводились реиндукции (у 22,36% больных), чем у детей, которым реиндукции не проводились (у 2,96% больных). Эта закономерность была характерна для всех детей, вне зависимости от схемы терапии в начальный период болезни. Большее число 3-летних ремиссий\наблюдалось у детей, которым проводились реиндукции вне зависимости от использования моно- или полихимиотерапии для индукции ремиссии в начальный период болезни. Таким образом, одним из главных факторов, определяющих длительность ремиссии, является характер лечения, проводимого в периоде ремиссии, а не терапия - индукции ремиссии.
Как уже было отмечено, в периоде ремиссии дети получали противорецидивное лечение по двум программам: схема 1 - реиндукции проводили по схеме ВАМП 1 раз в 3 мес; схема 2 - больным назначали чередующиеся курсы ВАМИ и ЦПР каждые 6 нед; поддерживающее лечение было однотипным.
При лечении по схеме 1 при отсутствии факторов риска ремиссия длительностью в 5 лет и более наблюдалась у 8,2% больных, при наличии 1 фактора риска - у 10%, 2-4 - у 0%; по схеме 2 - у 25,8%, 14,3% и 0% детей соответственно.
Сходная закономерность выявлена и у детей а различными иммунологическими типами лейкоза.
Как было отмечено, назначение в различных комбинациях противолейкозных средств предусматривает достижение у большинства больных ремиссий. Однако становление последних происходит только через фазу гипоплазии гемопоэза, в период которой увеличивается риск летальности детей от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Поэтому оптимальной программой лечения является та, которая обеспечивает большое число ремиссий при относительно коротком периоде цитопенического синдрома, минимальном угнетении нормального гемопоэза и низком проценте осложнений.
Анализ показал, что вне зависимости от схемы терапии-индукции длительность цитопенического синдрома и сроки наступления ремиссии были одинаковыми. Вместе с тем, меньшее угнетение нормального кроветворения отмечалось у больных, которым для индукции ремиссии назначали аспарагиназу.
Длительность повторной ремиссии при разных иммунологических вариантах острого лейкоза у всех детей была менее 3 лет.
Таким образом, у значительной части больных удается добиться повторной ремиссии. При этом по ее достижении следует проводить консолидацию, реиндукции и поддерживающее лечение. К сожалению, у больных, у которых достигнута повторная ремиссия, всегда наступает рецидив. Поэтому для большего эффекта лечения больных в состоянии рецидива следует вести поиск новых эффективных методов лечения, и одним из них может быть пересадка костного мозга.
Вопрос о лечении остается ясным в том плане, что мы знаем, чем лечить и когда лечить. Однако когда не надо лечить, когда следует отменить лечение,- этот вопрос не ясен. Собственные данные, наблюдения И. В. Кошеля показывают, что в период между 3 и 5 годами часто отмечаются рецидивы. Это обстоятельство диктует необходимость продолжения лечения, как минимум, 5 лет. Как показывают наши наблюдения, у 7з больных с полной ремиссией более 5 лет рецидив возник через 60-72 мес от момента установления диагноза, на фоне непрекращающегося лечения, при этом у 80% из них - в виде костномозгового рецидива, у 20% - в виде нейролейкоза. За исключением 1 больного (родители отказались от лечения), у всех детей достигнута 2-я полная ремиссия, т. е. 5-летнее непрерывное лечение не исключает возникновения рецидива. При решении вопроса об отмене лечения мы придерживаемся следующей тактики: если у ребенка в течение 5 лет сохраняется полная ремиссия и на протяжении всего этого периода не было даже минимальных проявлений болезни, то этого больного мы относим к кандидатам на возможность к отмене лечения. Последнее отменяли, если у ребенка были в норме следующие показатели: пунктах костного мозга, ликвор, данные трепанобиопсии, результаты культивирования гемопоэтических клеток в агаровых культурах. A. Walle и соавт. считают, что обнаружение анеуплоидных клеток у больных может служить показателем сохранения минимальных остаточных признаков острого лейкоза. Если имеются минимальные подозрения на наличие пролифератов лейкозных клеток, то лечение продолжается еще в течение 1 года, а затем проводятся повторно указанные исследования. Следует помнить, что как преждевременная отмена лечения, так и задержка с его отменой чреваты опасностями - в первом случае возникает рецидив, во втором - может возникнуть медикаментозно индуцированный лейкоз, не говоря о других общеизвестных осложнениях, вызываемых цитостатическими препаратами.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Николай Алексеев