Лечение и профилактика осложнений антилейкозной терапий
Эффект лечения острого лейкоза определяется не только антилейкозными препаратами, но и профилактикой и терапией осложнений, обусловленных болезнью и цитостатическими средствами. При лечении у детей наблюдались как неспецифические побочные явления (анорексия, тошнота, диспепсические явления и др.), так и специфические, свойственные определенному препарату.
Назначение винкристина вызывало у ряда детей алопецию, невриты. Волосяной покров восстанавливался после отмены препарата. Редко (3-4%) отмечался полиневрит, возникновение которого не коррелировало с курсовой дозой препарата. При наличии полиневрита следует отменить Вкр, назначить витамин В1, дибазол, анальгетики. Обычно через 2-3 нед эти явления исчезали. Мы ни разу не наблюдали повторные невриты при последующем назначении Вкр.
Поскольку рубомицин может вызывать кардиоваскулярные расстройства, у 148 детей проводилось клинико-функциональное изучение аппарата кровообращения в динамике терапии. Оценка состояния складывалась на основе физикальных данных, ЭКГ, исследования временной структуры систолы левого желудочка с помощью метода поликардиографии и эхокардиографии. Последние проведены Р. В. Болдыревым, М. В. Зильберманом и Б. Л. Павловой.
В период лечения рубомицином в активной фазе болезни клинически, кроме тахикардии (у 56%), других нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы не отмечалось; артериальное давление, характер аускультативных феноменов были такими же, как и до введения препарата. В то же время у 78% больных на ЭКГ определялись изменения амплитуды зубцов, продолжительности отдельных интервалов, деформация зубцов Р и Т, снижение сегмента ST ниже изоэлектричсекой линии, удлинение электрической систолы. У 62% детей наблюдались изменения фазовой структуры систолы левого желудочка: удлинялась фаза изометрического сокращения и периода напряжения, укорачивался период изгнания. Степень выраженности кардиоваскулярных расстройств находилась в прямой зависимости от курсовой дозы рубомицина. Исключение составлял 1 ребенок, у которого после двукратного введения препарата (суммарная доза - 80 мг/м2) через 12 ч после последней инъекции резко ухудшилось общее состояние, появилась рвота, тоны сердца стали глухими, определялся ритм «галопа», снизилось АД. Несмотря на проводимую терапию, ребенок умер через 1,5 ч при явлениях острой сердечно-сосудистой недостаточности.
Профилактика кардиомиопатии должна базироваться на тщательном клинико-инструментальном обследовании сердечно-сосудистой системы больного. При наличии изменений препарат не следует назначать. Рубомицинотерапию следует сочетать с назначением витамина Е, калия оротата, панангина, ацетилцистеина в качестве донатора сульфгидрильных групп. Считается, что общая суммарная доза рубомицина не должна превышать 25 мг/кг массы тела. По нашим данным, у ряда детей выраженные сердечно-сосудистые изменения не наблюдались и при более высоких дозах препарата. Поэтому пороговая суммарная доза препарата должна определяться индивидуально.
Вследствие рубомициновой миокардиопатии детей дополнительно к указанным средствам получали дигоксии, карнитипа хлорид, лазикс и верошпирон. У обоих детей с НК I после насыщения сердечными гликозидами наступила нормализация показателей эхокардиографии. Из 8 больных с НК II (3-я группа) у 5 отмечены нормализация анатомических параметров и улучшение функциональных показателей, а нормализация последних - у 1 ребенка. Терапия детей с НК II привела к ликвидации клинических проявлений НК у 1 из 8 больных, однако у него оставались патологические изменения на эхокардиограмме; у остальных 7 детей проявления недостаточности кровообращения уменьшились до II стадии. Лечение дигоксином было более эффективно у больных со II и III стадиями миокардиопатии, имевших менее выраженную дплатацию левого желудочка. В целом, из 581 больного, получавшего рубомицин, 7 погибли от кардиомиопатии в период полной ремиссии.
Циклофосфан вызывал геморрагический цистит у 1,6% больных, обусловленный действием метаболитов ЦФ на эпителий мочевого пузыря. С целью профилактики этого осложнения в дни введения ЦФ назначают обильное питье, внутривенно вводят 10% раствор глюкозы в сочетании с 1,3% раствором натрия гидрокарбоната, и это позволяет предотвратить цистит. Для предотвращения геморрагического цистита W. Ershler и соавт. рекомендуют применять тетурам. При наличии цистита наряду с указанным лечением назначают антибиотики, промывание мочевого пузыря антисептическими растворами.
Назначение цитарабина и аспарагиназы вызывало у некоторых больных аллергические реакции (крапивница, отек век и др.), повышение температуры тела. При их наличии немедленно прекращают инфузию препаратов, назначают десенсибилизирующие средства. Обычно указанные явления сохранялись несколько часов. При необходимости повторного применения аспарагиназы детям за 0,5-1 ч до введения назначали десенсибилизирующие средства. Если аллергические реакции повторялись, то от лечения препаратом следует отказаться. Из 191 больного, которым применялась аспарагиназа, у 1 наступил летальный исход от аллергического шока, у 3 детей - от панкреонекроза.
У некоторых детей внутривенное введение антилейкозных средств вызывало явления флебита. Для его предупреждения после введения препарата следует ввести в ту же вену 20-30 мл 10% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида. При развитии флебита проводятся общепринятые мероприятия (тепло, мазь Вишневского, гепариновая мазь). В течение лечения у больных возникали изменения функциональных проб печени. В динамике заболевания у детей исследовалось в сыворотке крови содержание билирубина и белка и их фракций. Оценка изменений функциональных проб печени проводилась с учетом схемы лечения, ее длительности, суммарной дозы препаратов.
Нарушения функциональных проб печени наблюдались у 18% больных в начальный период болезни ну 14% -в период рецидива. В процессе химиотерапии, за исключением применения аспарагиназы, у ряда больных отмечалось повышение активности ферментов в крови, чаще - цитоплазматических, указывающих на паренхиматозное повреждение печени. Наибольшее повышение активности энзимов наблюдалось у детей, чувствительных к проводимой терапии, особенно при назначении схемы ВАМП и АВАМП. Максимальные изменения выявлялись через неделю от начала лечения; в последующем активность энзимов снижалась. У 64% детей изменения функциональных проб печени выявлялись в фазу миелодепрессии. У детей, рефрактерных к терапии, повышение активности цитоплазматических энзимов было незначительным и встречалось у единичных больных, и у них чаще отмечалась повышенная активность ферментов с частичной и полной митохондриальной локализацией. По степени выраженности энзимных сдвигов и характеру энзимного спектра крови указанные нарушения у детей, рефрактерных к терапии, не являлись специфичными для паренхиматозного повреждения печени и отражали в большей степени общую тенденцию к прогрессированию болезни.
Вероятно, изменения функциональных проб печени в период лечения связаны с повышенным распадом бластов. Возникающее при этом увеличение продуктов распада клеток в крови может привести к нарушению процесса биотрансформации токсических веществ в печени, увеличивая вероятность ее поражения. В пользу этого свидетельствует отсутствие зависимости этих нарушений от суммарной дозы препаратов, длительности лечения и нормализация функциональных проб на фоне продолжающегося лечения.
Таким образом, изменения функциональных проб печени в процессе лечения являются не следствием гепатотоксического действия химиотерапии, а связаны с динамикой развития лейкоза.
При всех схемах терапии у детей отмечалась депрессия кроветворения, но в большей степени - при использовании рубомицина, карминомицина. Частота гипоплазии костного мозга была примерно одинаковой при всех формах острого лейкоза. Как следствие миелодепрессии у больных отмечались анемия, лейко- и тромбоцитопения. Анемия чаще встречалась у детей, леченных рубомицином и по схеме ВАМП. Ее развитие, по-видимому, обусловлено сокращением плацдарма эритропоэза и функциональной неполноценностью эритроидного ростка.
Следствием химиотерапии явилась тромбоцитопения, редко встречавшаяся при лечении Вкр. Сроки развития, частота и степень снижения числа тромбоцитов не различались при разных формах острого лейкоза. Проведение лечения ВАМП и ЦАМП приводило к тромбоцитопении в более ранние сроки (5-8-й день), чем при лечении другими схемами (11 - 15-е сутки).
Вследствие миелодепрессии у детей нередко возникали инфекционные осложнения и геморрагический синдром.
Среди инфекционных осложнений чаще всего отмечался стоматит (23,5% больных). Изменения на слизистой оболочке ротовой полости проявлялись в виде некротического (56,1%), грибкового (41,6%), острого герпетического стоматита (2,3%).
Возникновение инфекционных осложнений со стороны органов полости рта обусловлено как специфической лейкозной инфильтрацией слизистой оболочки, так и воздействием антилейкозных препаратов на эпителиальные клетки слизистой оболочки. У больных также выявлялось уменьшение содержания в слюне секреторных Ig. Вследствие снижения общего и местного иммунитета у детей отмечалось усиление патогенности микрофлоры полости рта, развитие явлений дисбактериоза. У больных почти всегда выявлялась смешанная микрофлора, среди которой превалировали катаральный микрококк (94%), зеленящий микрококк (87%), грамотрицательная палочка (74%), патогенный стафилококк (48%); почти в 100% определялся кандидоз. Более тяжелые поражения органов полости рта наблюдались у детей с высоким полиморфизмом микробной формы, особенно когда выявлялись стафилококк и грамотрицательная палочка.
На втором месте по частоте были пневмонии (10,5%), которые по клиническим и физикальным данным существенно не отличались от мелкоочаговой, протекали с разной степенью выраженности дыхательной недостаточности. У 0,3% детей пневмонии протекали по типу инфаркт-пневмонии, с абсцедированием, эмпиемой плевры.
Отсутствие способности к ограничению инфекционного процесса нередко приводит к быстрому размножению микроорганизмов в крови без формирования очагов поражения в органах (септицемия). Поэтому повышение температуры тела даже при отсутствии очагов поражения следует рассматривать как проявление инфекционного процесса. При наличии органной патологии изменения принимают множественный характер, без признаков воспаления со стороны окружающих тканей, по типу некрозов, которые при отторжении могут давать кровотечения (некрозы мягких тканей, некротическая энтеропатия и др.).
Жизненно опасным осложнением является энтеропатия, наблюдавшаяся у 1,8% больных. Патоморфологической ее основой является некроз слизистой оболочки топкого и толстого кишечника, образование некротических флегмон отдельных участков кишечника, иногда с явлениями перфорации. Чаще процесс локализуется в илеоцекальной области, сигмовидной и прямой кишке. Клинически у детей отмечаются повышенная температура тела, боли в животе, учащенный стул, парез кишечника. При локализации процесса в илеоцекальной области симптомы напоминают острый аппендицит, а при флегмоне прямой кишки появляется частый жидкий стул с примесью слизи и крови. Иногда боли носят упорный характер, не купируются препаратами группы опия и их синтетическими заменителями. Смерть может наступить либо от перфорации язвы, развития перитонита или кровотечения, либо вследствие септицемии и эндотоксинового шока.
Частота инфекционных осложнений в период миелодепрессии была одинаковой при всех формах острого лейкоза. Больший процент заболеваний и их более тяжелое течение наблюдались у детей, медикаментозная миелодепрессия у которых возникла при лечении рецидива, при котором больше угнетен гранулоцитопоэз.
В период цитопении летальный исход наступил у 7,32% детей: у 4,82% смерть наступила от инфекционных осложнений, у 2,5% - от геморрагии. Поэтому первостепенной задачей являются профилактика и лечение осложнений.
Профилактика инфекционных осложнений должна быть комплексной. Детей помещают в боксы, где создаются условия, максимально приближенные к стерильным. Проводится заместительная и антибактериальная терапия; на весь период миелодепрессии сохраняется исходная доза преднизолона, усиливается витаминотерапия. Анемия купируется назначением эритроцитной массы (по 5-7 мл/кг), гранулоцитопения - назначением лейкоцитной массы.
С целью профилактики стоматитов детям назначают полоскание 2% содовым раствором, смазывание слизистой оболочки масляными растворами витаминов. Тактика лечения стоматитов должна быть следующей: первоначально производится туалет полости рта (ирригация, полоскание), обезболивание пораженных участков с помощью аппликаций или орошений анестезирующим раствором. Затем удаляют некрозы, применяют аппликации или орошения смесью растворов ферментов, сока каланхоэ. После удаления некрозов предлежащая поверхность обрабатывается кератопластическими средствами. В период эпителизации промывают полость рта вяжущими растворами, применяют аппликации масляными растворами витаминов. Параллельно с лечением некротических участков проводится обработка слизистой полости рта противогрибковыми препаратами.
Для профилактики других инфекционных осложнений детям назначали в терапевтических дозах ампициллин, метациклин, оксациллин. Повышение температуры тела даже без видимых очагов инфекции следует рассматривать как проявление последней, и больным назначались антибиотики широкого спектра действия в максимальных дозах. При наличии очага инфекции необходимо взять отделяемое на посев, определить тип возбудителя, его чувствительность к антибиотикам и в соответствии с этим назначить последние. Наличие гранулоцитопении диктует необходимость введения препаратов внутривенно или внутрь. Поскольку иногда требуются многодневные, многократные в течение дня внутривенные введения различных препаратов и инфузионно-трансфузионных сред мы в своей практике пользуемся постоянным катетером, введенным в подключичную вену (по методу Сельдингера). Осложнения при остром лейкозе встречались не чаще, чем у больных без острого лейкоза. Для уменьшения риска эндогенной инфекции кишечной сапрофитной флорой назначают внутрь бисептол, гентамицин, полимиксин В, амфотерицин В.
Для острого лейкоза характерна кровоточивость. При всех формах лейкоза, уже до начала лечения наблюдались нарушения всех 3 звеньев гемостаза: сосудистой стенки, плазменно-коагуляционных факторов и тромбоцитов. Снижение резистентности и проницаемости сосудов не всегда коррелировало с числом тромбоцитов.
Таким образом, патогенез кровоточивости обусловлен нарушениями во всех трех звеньях системы гемостаза, но ведущее значение имеют тромбоцитопения, и тромбоцитопатия.
В период антилейкозной терапии, за исключением лечения аспарагиназой, у ряда детей отмечалось усиление кровоточивости, чаще наблюдавшееся при использовании рубомицина. В патогенезе ее развития ведущее значение имело снижение числа тромбоцитов и их функциональных свойств. При лечении аспарагиназой появление геморрагии может быть связано с коагулопатией потребления. Плазменно-коагуляционные изменения могут усугубляться протеолитическим действием аспарагиназы, ухудшением функционального состояния печени под влиянием энзима.
При остром лейкозе, вне зависимости от формы и его варианта, применяемой терапии, иногда развивался синдром ДВС. По-видимому, пусковым механизмом являлась активация тромбопластинообразования вследствие значительного распада клеток; к этому может предрасполагать аноксемия, бактериальные эндотоксины.
Все это указывает на необходимость исследования системы гемостаза у больных до начала терапии и в периоде проведения с целью профилактики и лечения геморрагических осложнений.
В период лечения усиление кровоточивости было у 11,8% больных. Назначение вышеуказанной терапии привело к купированию геморрагического синдрома у большинства из них. Однако 2,5% детей умерли от кровоточивости в период цитопении.
Наличие у ребенка недомогания, анорексии, тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, одышки, тахикардии, повышение продуктов распада белкового обмена, снижение азотвыделительной и салуретической функций почек, нарушение функции печени и др. - все это свидетельствует о наличии у ребенка токсемии. Причины развития интоксикации при остром лейкозе многофакторны, но первичным пусковым механизмом является само заболевание. При остром лейкозе наблюдается повышенный распад бластов, который происходит в синусах костного мозга, селезенке, печени, периферической крови и в других органах. Это приводит к увеличению содержания продуктов распада клеток, которые гуморальным путем распространяются по всему организму, нарушая функцию различных органов и систем. Выход в окружающее межклеточное пространство метаболитов обмена веществ нарушает трофику клеток и тканей, изменяет состояние клеточной мембраны; нарушается механизм транскапиллярного. обмена (активный транспорт ионов, осмос, абсорбция, фильтрация и др.), что, в свою очередь, ведет к изменениям взаимодействий клетки с микроокружением, нарушению механизмов регуляции клеточного гомеостаза. Вследствие повышенной концентрации метаболитов в интерстициальном пространстве происходит выделение адреналина, вызывающее спазм артериол, и итог этого - гипоксия на уровне микроциркуляторного звена. В свою очередь, гипоксия способствует выделению гистамина, вызывающего расширение капилляров и стаз крови. Это приводит к ацидозу, агрегации эритроцитов, тромбоцитов, выпадению фибрина, а у больных с лейкоцитозом - к лейкостазу. Микроциркуляторные нарушения еще более усиливают интоксикацию в организме, способствуют возникновению инфекционных осложнений, нарушению функции различных органов и систем.
Факторами, способствующими возникновению микроциркуляторных нарушений у больных острым лейкозом, являются анемия, тромбоцитопения, инфекция.
Таким образом, эндогенная интоксикация приводит к расстройству гомеостаза, ухудшается прогноз болезни. Поэтому в комплексной терапии острого лейкоза следует проводить дезинтоксикационные мероприятия.
Исходя из патогенеза интоксикации, больным назначали симптоматические средства (аллопуринол, сердечно-сосудистые средства, антибактериальные, при необходимости - диуретики, ингибиторы протеаз), корригирующие (растворы калия и натрия хлорида, натрия гидрокарбоната), базисные растворы.
Проведение указанной терапии больным ликвидировало у детей интоксикацию в более ранние сроки - к 5-му дню; улучшалось самочувствие детей исчезали тошнота, рвота, улучшался аппетит; нормализовалось в крови содержание остаточного азота, мочевины, мочевой кислоты, креатинина за счет увеличения почечной фильтрации. В период цитопении у больных, которым назначалась дезинтоксикационная терапия, в 1,5 раза реже встречались инфекционные осложнения, чем в группе детей, которым она не проводилась.
Таким образом, при лечении острого лейкоза могут наблюдаться различные побочные явления и осложнения. Зная последние, необходимо в комплекс терапии включать мероприятия по профилактике этих явлений, а в случае их возникновения - проводить лечение.
В периоде ремиссии могут быть различные побочные явления и осложнения, и в этот период болезни контроль за детьми должен быть тщательным. Клиническое обследование ребенка проводится не реже 3 раз в месяц, общий анализ крови - 1 раз в 7- 10 дней, пунктат костного мозга -до и после реиндукции, и по показаниям.
В периоде ремиссии при проведении реиндукции и поддерживающего лечения у детей наблюдались побочные явления, сходные с таковыми при лечении больных в активной фазе, но они встречались реже. Это, вероятно, связано с тем, что химиотерапия проводилась на фоне восстановленного нормального гемопоэза, почти нормальной функции различных органов и систем, при малой распространенности лейкозного процесса.
В периоде становления ремиссии функциональные пробы печени улучшились, но полной их нормализации не наступало. Проведение лечения в периоде ремиссии способствовало нормализации функциональных проб печени - активность энзимов сыворотки крови достигала нормы в течение первых 2-4 месяцев ремиссии.
Таким образом, антилейкозная терапия в периоде ремиссии не оказывает существенного влияния на нормальный гемопоэз и функциональное состояние печени больного. Наблюдаемые побочные явления не представляют опасности для жизни ребенка, но требуют коррекции лечения: необходимо лишь временно отменить терапию либо уменьшить дозу препаратов.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Николай Алексеев
Назначение винкристина вызывало у ряда детей алопецию, невриты. Волосяной покров восстанавливался после отмены препарата. Редко (3-4%) отмечался полиневрит, возникновение которого не коррелировало с курсовой дозой препарата. При наличии полиневрита следует отменить Вкр, назначить витамин В1, дибазол, анальгетики. Обычно через 2-3 нед эти явления исчезали. Мы ни разу не наблюдали повторные невриты при последующем назначении Вкр.
Поскольку рубомицин может вызывать кардиоваскулярные расстройства, у 148 детей проводилось клинико-функциональное изучение аппарата кровообращения в динамике терапии. Оценка состояния складывалась на основе физикальных данных, ЭКГ, исследования временной структуры систолы левого желудочка с помощью метода поликардиографии и эхокардиографии. Последние проведены Р. В. Болдыревым, М. В. Зильберманом и Б. Л. Павловой.
В период лечения рубомицином в активной фазе болезни клинически, кроме тахикардии (у 56%), других нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы не отмечалось; артериальное давление, характер аускультативных феноменов были такими же, как и до введения препарата. В то же время у 78% больных на ЭКГ определялись изменения амплитуды зубцов, продолжительности отдельных интервалов, деформация зубцов Р и Т, снижение сегмента ST ниже изоэлектричсекой линии, удлинение электрической систолы. У 62% детей наблюдались изменения фазовой структуры систолы левого желудочка: удлинялась фаза изометрического сокращения и периода напряжения, укорачивался период изгнания. Степень выраженности кардиоваскулярных расстройств находилась в прямой зависимости от курсовой дозы рубомицина. Исключение составлял 1 ребенок, у которого после двукратного введения препарата (суммарная доза - 80 мг/м2) через 12 ч после последней инъекции резко ухудшилось общее состояние, появилась рвота, тоны сердца стали глухими, определялся ритм «галопа», снизилось АД. Несмотря на проводимую терапию, ребенок умер через 1,5 ч при явлениях острой сердечно-сосудистой недостаточности.
Профилактика кардиомиопатии должна базироваться на тщательном клинико-инструментальном обследовании сердечно-сосудистой системы больного. При наличии изменений препарат не следует назначать. Рубомицинотерапию следует сочетать с назначением витамина Е, калия оротата, панангина, ацетилцистеина в качестве донатора сульфгидрильных групп. Считается, что общая суммарная доза рубомицина не должна превышать 25 мг/кг массы тела. По нашим данным, у ряда детей выраженные сердечно-сосудистые изменения не наблюдались и при более высоких дозах препарата. Поэтому пороговая суммарная доза препарата должна определяться индивидуально.
Вследствие рубомициновой миокардиопатии детей дополнительно к указанным средствам получали дигоксии, карнитипа хлорид, лазикс и верошпирон. У обоих детей с НК I после насыщения сердечными гликозидами наступила нормализация показателей эхокардиографии. Из 8 больных с НК II (3-я группа) у 5 отмечены нормализация анатомических параметров и улучшение функциональных показателей, а нормализация последних - у 1 ребенка. Терапия детей с НК II привела к ликвидации клинических проявлений НК у 1 из 8 больных, однако у него оставались патологические изменения на эхокардиограмме; у остальных 7 детей проявления недостаточности кровообращения уменьшились до II стадии. Лечение дигоксином было более эффективно у больных со II и III стадиями миокардиопатии, имевших менее выраженную дплатацию левого желудочка. В целом, из 581 больного, получавшего рубомицин, 7 погибли от кардиомиопатии в период полной ремиссии.
Циклофосфан вызывал геморрагический цистит у 1,6% больных, обусловленный действием метаболитов ЦФ на эпителий мочевого пузыря. С целью профилактики этого осложнения в дни введения ЦФ назначают обильное питье, внутривенно вводят 10% раствор глюкозы в сочетании с 1,3% раствором натрия гидрокарбоната, и это позволяет предотвратить цистит. Для предотвращения геморрагического цистита W. Ershler и соавт. рекомендуют применять тетурам. При наличии цистита наряду с указанным лечением назначают антибиотики, промывание мочевого пузыря антисептическими растворами.
Назначение цитарабина и аспарагиназы вызывало у некоторых больных аллергические реакции (крапивница, отек век и др.), повышение температуры тела. При их наличии немедленно прекращают инфузию препаратов, назначают десенсибилизирующие средства. Обычно указанные явления сохранялись несколько часов. При необходимости повторного применения аспарагиназы детям за 0,5-1 ч до введения назначали десенсибилизирующие средства. Если аллергические реакции повторялись, то от лечения препаратом следует отказаться. Из 191 больного, которым применялась аспарагиназа, у 1 наступил летальный исход от аллергического шока, у 3 детей - от панкреонекроза.
У некоторых детей внутривенное введение антилейкозных средств вызывало явления флебита. Для его предупреждения после введения препарата следует ввести в ту же вену 20-30 мл 10% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида. При развитии флебита проводятся общепринятые мероприятия (тепло, мазь Вишневского, гепариновая мазь). В течение лечения у больных возникали изменения функциональных проб печени. В динамике заболевания у детей исследовалось в сыворотке крови содержание билирубина и белка и их фракций. Оценка изменений функциональных проб печени проводилась с учетом схемы лечения, ее длительности, суммарной дозы препаратов.
Нарушения функциональных проб печени наблюдались у 18% больных в начальный период болезни ну 14% -в период рецидива. В процессе химиотерапии, за исключением применения аспарагиназы, у ряда больных отмечалось повышение активности ферментов в крови, чаще - цитоплазматических, указывающих на паренхиматозное повреждение печени. Наибольшее повышение активности энзимов наблюдалось у детей, чувствительных к проводимой терапии, особенно при назначении схемы ВАМП и АВАМП. Максимальные изменения выявлялись через неделю от начала лечения; в последующем активность энзимов снижалась. У 64% детей изменения функциональных проб печени выявлялись в фазу миелодепрессии. У детей, рефрактерных к терапии, повышение активности цитоплазматических энзимов было незначительным и встречалось у единичных больных, и у них чаще отмечалась повышенная активность ферментов с частичной и полной митохондриальной локализацией. По степени выраженности энзимных сдвигов и характеру энзимного спектра крови указанные нарушения у детей, рефрактерных к терапии, не являлись специфичными для паренхиматозного повреждения печени и отражали в большей степени общую тенденцию к прогрессированию болезни.
Вероятно, изменения функциональных проб печени в период лечения связаны с повышенным распадом бластов. Возникающее при этом увеличение продуктов распада клеток в крови может привести к нарушению процесса биотрансформации токсических веществ в печени, увеличивая вероятность ее поражения. В пользу этого свидетельствует отсутствие зависимости этих нарушений от суммарной дозы препаратов, длительности лечения и нормализация функциональных проб на фоне продолжающегося лечения.
Таким образом, изменения функциональных проб печени в процессе лечения являются не следствием гепатотоксического действия химиотерапии, а связаны с динамикой развития лейкоза.
При всех схемах терапии у детей отмечалась депрессия кроветворения, но в большей степени - при использовании рубомицина, карминомицина. Частота гипоплазии костного мозга была примерно одинаковой при всех формах острого лейкоза. Как следствие миелодепрессии у больных отмечались анемия, лейко- и тромбоцитопения. Анемия чаще встречалась у детей, леченных рубомицином и по схеме ВАМП. Ее развитие, по-видимому, обусловлено сокращением плацдарма эритропоэза и функциональной неполноценностью эритроидного ростка.
Следствием химиотерапии явилась тромбоцитопения, редко встречавшаяся при лечении Вкр. Сроки развития, частота и степень снижения числа тромбоцитов не различались при разных формах острого лейкоза. Проведение лечения ВАМП и ЦАМП приводило к тромбоцитопении в более ранние сроки (5-8-й день), чем при лечении другими схемами (11 - 15-е сутки).
Вследствие миелодепрессии у детей нередко возникали инфекционные осложнения и геморрагический синдром.
Среди инфекционных осложнений чаще всего отмечался стоматит (23,5% больных). Изменения на слизистой оболочке ротовой полости проявлялись в виде некротического (56,1%), грибкового (41,6%), острого герпетического стоматита (2,3%).
Возникновение инфекционных осложнений со стороны органов полости рта обусловлено как специфической лейкозной инфильтрацией слизистой оболочки, так и воздействием антилейкозных препаратов на эпителиальные клетки слизистой оболочки. У больных также выявлялось уменьшение содержания в слюне секреторных Ig. Вследствие снижения общего и местного иммунитета у детей отмечалось усиление патогенности микрофлоры полости рта, развитие явлений дисбактериоза. У больных почти всегда выявлялась смешанная микрофлора, среди которой превалировали катаральный микрококк (94%), зеленящий микрококк (87%), грамотрицательная палочка (74%), патогенный стафилококк (48%); почти в 100% определялся кандидоз. Более тяжелые поражения органов полости рта наблюдались у детей с высоким полиморфизмом микробной формы, особенно когда выявлялись стафилококк и грамотрицательная палочка.
На втором месте по частоте были пневмонии (10,5%), которые по клиническим и физикальным данным существенно не отличались от мелкоочаговой, протекали с разной степенью выраженности дыхательной недостаточности. У 0,3% детей пневмонии протекали по типу инфаркт-пневмонии, с абсцедированием, эмпиемой плевры.
Отсутствие способности к ограничению инфекционного процесса нередко приводит к быстрому размножению микроорганизмов в крови без формирования очагов поражения в органах (септицемия). Поэтому повышение температуры тела даже при отсутствии очагов поражения следует рассматривать как проявление инфекционного процесса. При наличии органной патологии изменения принимают множественный характер, без признаков воспаления со стороны окружающих тканей, по типу некрозов, которые при отторжении могут давать кровотечения (некрозы мягких тканей, некротическая энтеропатия и др.).
Жизненно опасным осложнением является энтеропатия, наблюдавшаяся у 1,8% больных. Патоморфологической ее основой является некроз слизистой оболочки топкого и толстого кишечника, образование некротических флегмон отдельных участков кишечника, иногда с явлениями перфорации. Чаще процесс локализуется в илеоцекальной области, сигмовидной и прямой кишке. Клинически у детей отмечаются повышенная температура тела, боли в животе, учащенный стул, парез кишечника. При локализации процесса в илеоцекальной области симптомы напоминают острый аппендицит, а при флегмоне прямой кишки появляется частый жидкий стул с примесью слизи и крови. Иногда боли носят упорный характер, не купируются препаратами группы опия и их синтетическими заменителями. Смерть может наступить либо от перфорации язвы, развития перитонита или кровотечения, либо вследствие септицемии и эндотоксинового шока.
Частота инфекционных осложнений в период миелодепрессии была одинаковой при всех формах острого лейкоза. Больший процент заболеваний и их более тяжелое течение наблюдались у детей, медикаментозная миелодепрессия у которых возникла при лечении рецидива, при котором больше угнетен гранулоцитопоэз.
В период цитопении летальный исход наступил у 7,32% детей: у 4,82% смерть наступила от инфекционных осложнений, у 2,5% - от геморрагии. Поэтому первостепенной задачей являются профилактика и лечение осложнений.
Профилактика инфекционных осложнений должна быть комплексной. Детей помещают в боксы, где создаются условия, максимально приближенные к стерильным. Проводится заместительная и антибактериальная терапия; на весь период миелодепрессии сохраняется исходная доза преднизолона, усиливается витаминотерапия. Анемия купируется назначением эритроцитной массы (по 5-7 мл/кг), гранулоцитопения - назначением лейкоцитной массы.
С целью профилактики стоматитов детям назначают полоскание 2% содовым раствором, смазывание слизистой оболочки масляными растворами витаминов. Тактика лечения стоматитов должна быть следующей: первоначально производится туалет полости рта (ирригация, полоскание), обезболивание пораженных участков с помощью аппликаций или орошений анестезирующим раствором. Затем удаляют некрозы, применяют аппликации или орошения смесью растворов ферментов, сока каланхоэ. После удаления некрозов предлежащая поверхность обрабатывается кератопластическими средствами. В период эпителизации промывают полость рта вяжущими растворами, применяют аппликации масляными растворами витаминов. Параллельно с лечением некротических участков проводится обработка слизистой полости рта противогрибковыми препаратами.
Для профилактики других инфекционных осложнений детям назначали в терапевтических дозах ампициллин, метациклин, оксациллин. Повышение температуры тела даже без видимых очагов инфекции следует рассматривать как проявление последней, и больным назначались антибиотики широкого спектра действия в максимальных дозах. При наличии очага инфекции необходимо взять отделяемое на посев, определить тип возбудителя, его чувствительность к антибиотикам и в соответствии с этим назначить последние. Наличие гранулоцитопении диктует необходимость введения препаратов внутривенно или внутрь. Поскольку иногда требуются многодневные, многократные в течение дня внутривенные введения различных препаратов и инфузионно-трансфузионных сред мы в своей практике пользуемся постоянным катетером, введенным в подключичную вену (по методу Сельдингера). Осложнения при остром лейкозе встречались не чаще, чем у больных без острого лейкоза. Для уменьшения риска эндогенной инфекции кишечной сапрофитной флорой назначают внутрь бисептол, гентамицин, полимиксин В, амфотерицин В.
Для острого лейкоза характерна кровоточивость. При всех формах лейкоза, уже до начала лечения наблюдались нарушения всех 3 звеньев гемостаза: сосудистой стенки, плазменно-коагуляционных факторов и тромбоцитов. Снижение резистентности и проницаемости сосудов не всегда коррелировало с числом тромбоцитов.
Таким образом, патогенез кровоточивости обусловлен нарушениями во всех трех звеньях системы гемостаза, но ведущее значение имеют тромбоцитопения, и тромбоцитопатия.
В период антилейкозной терапии, за исключением лечения аспарагиназой, у ряда детей отмечалось усиление кровоточивости, чаще наблюдавшееся при использовании рубомицина. В патогенезе ее развития ведущее значение имело снижение числа тромбоцитов и их функциональных свойств. При лечении аспарагиназой появление геморрагии может быть связано с коагулопатией потребления. Плазменно-коагуляционные изменения могут усугубляться протеолитическим действием аспарагиназы, ухудшением функционального состояния печени под влиянием энзима.
При остром лейкозе, вне зависимости от формы и его варианта, применяемой терапии, иногда развивался синдром ДВС. По-видимому, пусковым механизмом являлась активация тромбопластинообразования вследствие значительного распада клеток; к этому может предрасполагать аноксемия, бактериальные эндотоксины.
Все это указывает на необходимость исследования системы гемостаза у больных до начала терапии и в периоде проведения с целью профилактики и лечения геморрагических осложнений.
В период лечения усиление кровоточивости было у 11,8% больных. Назначение вышеуказанной терапии привело к купированию геморрагического синдрома у большинства из них. Однако 2,5% детей умерли от кровоточивости в период цитопении.
Наличие у ребенка недомогания, анорексии, тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, одышки, тахикардии, повышение продуктов распада белкового обмена, снижение азотвыделительной и салуретической функций почек, нарушение функции печени и др. - все это свидетельствует о наличии у ребенка токсемии. Причины развития интоксикации при остром лейкозе многофакторны, но первичным пусковым механизмом является само заболевание. При остром лейкозе наблюдается повышенный распад бластов, который происходит в синусах костного мозга, селезенке, печени, периферической крови и в других органах. Это приводит к увеличению содержания продуктов распада клеток, которые гуморальным путем распространяются по всему организму, нарушая функцию различных органов и систем. Выход в окружающее межклеточное пространство метаболитов обмена веществ нарушает трофику клеток и тканей, изменяет состояние клеточной мембраны; нарушается механизм транскапиллярного. обмена (активный транспорт ионов, осмос, абсорбция, фильтрация и др.), что, в свою очередь, ведет к изменениям взаимодействий клетки с микроокружением, нарушению механизмов регуляции клеточного гомеостаза. Вследствие повышенной концентрации метаболитов в интерстициальном пространстве происходит выделение адреналина, вызывающее спазм артериол, и итог этого - гипоксия на уровне микроциркуляторного звена. В свою очередь, гипоксия способствует выделению гистамина, вызывающего расширение капилляров и стаз крови. Это приводит к ацидозу, агрегации эритроцитов, тромбоцитов, выпадению фибрина, а у больных с лейкоцитозом - к лейкостазу. Микроциркуляторные нарушения еще более усиливают интоксикацию в организме, способствуют возникновению инфекционных осложнений, нарушению функции различных органов и систем.
Факторами, способствующими возникновению микроциркуляторных нарушений у больных острым лейкозом, являются анемия, тромбоцитопения, инфекция.
Таким образом, эндогенная интоксикация приводит к расстройству гомеостаза, ухудшается прогноз болезни. Поэтому в комплексной терапии острого лейкоза следует проводить дезинтоксикационные мероприятия.
Исходя из патогенеза интоксикации, больным назначали симптоматические средства (аллопуринол, сердечно-сосудистые средства, антибактериальные, при необходимости - диуретики, ингибиторы протеаз), корригирующие (растворы калия и натрия хлорида, натрия гидрокарбоната), базисные растворы.
Проведение указанной терапии больным ликвидировало у детей интоксикацию в более ранние сроки - к 5-му дню; улучшалось самочувствие детей исчезали тошнота, рвота, улучшался аппетит; нормализовалось в крови содержание остаточного азота, мочевины, мочевой кислоты, креатинина за счет увеличения почечной фильтрации. В период цитопении у больных, которым назначалась дезинтоксикационная терапия, в 1,5 раза реже встречались инфекционные осложнения, чем в группе детей, которым она не проводилась.
Таким образом, при лечении острого лейкоза могут наблюдаться различные побочные явления и осложнения. Зная последние, необходимо в комплекс терапии включать мероприятия по профилактике этих явлений, а в случае их возникновения - проводить лечение.
В периоде ремиссии могут быть различные побочные явления и осложнения, и в этот период болезни контроль за детьми должен быть тщательным. Клиническое обследование ребенка проводится не реже 3 раз в месяц, общий анализ крови - 1 раз в 7- 10 дней, пунктат костного мозга -до и после реиндукции, и по показаниям.
В периоде ремиссии при проведении реиндукции и поддерживающего лечения у детей наблюдались побочные явления, сходные с таковыми при лечении больных в активной фазе, но они встречались реже. Это, вероятно, связано с тем, что химиотерапия проводилась на фоне восстановленного нормального гемопоэза, почти нормальной функции различных органов и систем, при малой распространенности лейкозного процесса.
В периоде становления ремиссии функциональные пробы печени улучшились, но полной их нормализации не наступало. Проведение лечения в периоде ремиссии способствовало нормализации функциональных проб печени - активность энзимов сыворотки крови достигала нормы в течение первых 2-4 месяцев ремиссии.
Таким образом, антилейкозная терапия в периоде ремиссии не оказывает существенного влияния на нормальный гемопоэз и функциональное состояние печени больного. Наблюдаемые побочные явления не представляют опасности для жизни ребенка, но требуют коррекции лечения: необходимо лишь временно отменить терапию либо уменьшить дозу препаратов.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Николай Алексеев
Еще по теме:
![]() |