Гистопатология нервной системы при столбняке
То обстоятельство, что столбнячный токсин является сильнейшим нейротропным ядом, с самого начала давало основание для предположения, что при столбняке должны иметь место специфические и тяжелые деструктивные изменения в центральной нервной системе. Хотя эти предположения высказываются и в настоящее время, в целом они не получили подтверждения, а многочисленные исследования, выполненные при помощи методов обычного гистологического исследования нервной системы, не дали закономерных положительных результатов.
В тех случаях, когда при столбняке находят изменения в нервной ткани, последние сводятся к хроматолизу, изменению размеров и положения ядра, ядрышка и цитоплазмы, появлению в цитоплазме вакуолей и губчатости, пикнозу, фрагментации ядер, исчезновению отростков, гранулированности аксонов, распаду клеток, вторичному разрастанию глии, гиперемии и геморрагии и т. д. Большинство этих изменений было описано первоначально Marinesco, который считал их специфическими для столбняка, и отмечено в дальнейшем Lhermitte и сотрудниками, а также многими другими исследователями. Некоторые авторы обнаружили демиелинизацию в разных отделах центральной нервной системы. Наконец, имеются указания на наличие воспалительных изменений и полинуклеарной и лимфатической инфильтрации в оболочках, вокруг задних корешков, в ганглиях и пр.
Все эти изменения, однако, не являются специфическими для столбняка, так как они могут встречаться при самых разнообразных патологических процессах инфекционной и неинфекционной природы. Следует иметь в виду, что столбняк у человека и животных обычно сопровождается различными осложнениями, в том числе и инфекционно-токсического характера, в частности пневмониями и пр. При анализе причин патогистологических изменений в центральной нервной системе при столбняке необходимо учитывать роль гипоксии, нарушения обмена, сердечно-сосудистых расстройств, гипертермии, обезвоживания, вторичных токсических процессов лекарственной и сывороточной терапии и пр. Большинство гистопатологических явлений, обнаруживаемых у людей, погибших от столбняка, представляет собой, по-видимому, посмертные изменения. В исследованиях, в которых забор материала производили накануне гибели (животных умерщвляли) или сразу же после гибели людей, основными патогистологическими находками были явления так называемого острого заболевания клеток по типу ишемических поражений. Во многих случаях острого и относительно неосложненного столбняка вообще не обнаруживается никаких заслуживающих специального внимания изменений. М. Балш и сотрудники, отметившие у 1/4 всех обследованных отек и застойное полнокровие головного мозга, пришли к выводу, что эти изменения характерны, но неспецифичны для столбняка. Выше указывалось, что столбнячный токсин не обладает цитопатогенный эффектом. Поэтому трудно ожидать при остром неосложненном столбняке наличия выраженных деструктивных изменений в нервной ткани, как это имеет место при действии других токсинов, обладающих цитопатогенный эффектом. На этом же основании следует исключить действие столбнячного токсина как причину воспалительных явлений в нервной ткани. Непосредственное введение столбнячного токсина в продолговатый мозг собаке не вызывает деструктивных изменений в нервной ткани, как это имеет место, например, при введении дифтерийного токсина, хотя животные и погибают от паралича дыхания. При введении мышам огромных доз очищенного кристаллического токсина, вызывающего гибель животных через 1-2 часа, гистопатологические изменения в центральной нервной системе у них не обнаруживаются.
Столь же малоуспешными оказались попытки найти закономерно встречающиеся изменения в разных отделах центральной нервной системы и приурочить их к патогенезу судорожного синдрома. Уже старыми авторами было отмечено отсутствие стандартных по локализации изменений в центральной нервной системе. В. Л. Минор, И. А. Робинзон и Ц. Б. Хайме нашли основные изменения у лиц, умерших от столбняка, в подкорковых узлах, что дало основание этим авторам считать, что при столбняке поражается стриопаллидарная система и что судорожный синдром при столбняке является синдромом растормаживания. О. П. Вишневская обнаружила наиболее выраженные изменения в красном ядре, черной субстанции, в клетках чечевичного и бледного ядер и высказала предположение о близости тонических судорог при столбняке к децеребрационной ригидности. Kassay и Mathe описали гистопатологические изменения в спинном мозгу, в ядрах экстрапирамидной системы, тройничного нерва, гипоталамуса и в задней доле гипофиза, предположив, что эти изменения являются результатом гиперактивности клеток вследствие избыточного количества ацетилхолина. Haberland и соавторы, придя к выводу, что столбняк не имеет гистопатологической основы, присоединились к гипотезе А. Д. Сперанского о том, что в основе столбнячного синдрома лежит действие не токсина, а раздражения. По данным Г. Н. Цыбуляка и Д. И. Смешного, интенсивность изменений в центральной нервной системе убывает в нисходящем порядке от коры до спинальных ганглиев и нервных стволов; эти изменения авторы связывают с влиянием гипоксии. «Столбняк, - писал Б. С. Дойников, - служит иллюстрацией того, сколько трудностей встречает при отсутствии прочной патологоанатомической основы выяснение патогенеза и объяснение клинических симптомов заболевания».
Из сказанного, однако, не следует, что при столбняке вообще отсутствуют патогистологические изменения в нервной системе и что последние не имеют никакого патогенетического значения. Напротив, в случаях их возникновения они могут играть весьма важную роль в определении особенностей и течения заболевания. Например, сравнительно часто отмечается поражение ядер V и X пары и продолговатого мозга. Данные о возможности изменений в ядрах блуждающего нерва стали привлекать, в последнее время внимание в связи с вопросом о генезе сердечно-сосудистых расстройств.
Невозможность выявить отчетливые и специфические изменения в центральной нервной системе при столбняке обычными гистологическими методами сделала необходимым искать новые пути изучения патоформологии нервной системы при столбняке.
Особенностью функциональных изменений в нервной системе при столбнячной интоксикации является нарушение механизмов синаптического проведения. Уже Б. С. Дойников, исходя из того, что при столбняке отсутствуют видимые патоморфологические изменения, высказал предположение о столбняке как о патологии синапсов. В предпринятых нами исследованиях было обнаружено статистически достоверное уменьшение количества импрегнируемых кольцевидных синапсов на телах мотонейронов пораженных сегментов спинного мозга при местном столбняке у белых крыс. Поскольку ослабление аргирофильности расценивается как признак ослабления физиологической активности, полученные данные могут свидетельствовать о том, что какая-то часть синапсов находится в физиологически неактивном состоянии. Так как на этой стадии заболевания деятельность возбуждающего синаптического аппарата сохранена и даже усилена, а нарушено лишь постсинаптическое торможение мотонейронов, можно думать, что уменьшение числа импрегнируемых синапсов обусловлено нарушением активности тормозящего синаптического аппарата. Это предположение согласуется с нейрофизиологическими и нейроморфологическими данными о локализации на телах мотонейронов синапсов, обеспечивающих постсинаптическое торможение.
В 1951 г. Pelloja и Campani, впервые применив гистохимические методы, показали уменьшение содержания РНК в спинальных нейронах. Аналогичные данные были получены Foster и Matzke и Sikdar и Ghosh. Первые обнаружили изменения в оттенке и степени окрашиваемости (флюоресценции) мотонейронов и вставочных нейронов спинного мозга у пораженных столбняком крыс. Развитие этих изменений соответствовало последовательности возникновения признаков восходящего столбняка. Вторые наблюдали уменьшение в спинальных мотонейронах количества нисслевской субстанции, увеличение размеров ядра и ядрышка, увеличение выхода кислоторастворимых нуклеотидов. Проведенные нами исследования показали, что на ранней стадии развития местного столбняка у белых крыс в пораженных сегментах спинного мозга имеет место увеличение размеров цитоплазмы мотонейронов с высокой концентрацией в ней РНК. На более поздних стадиях заболевания эти различия нивелируются. Гистохимические исследования состояния нервной системы при столбняке только начаты, они нуждаются в привлечении разнообразных методов гистохимического анализа.
Электронно-микроскопические исследования, также лишь недавно начавшиеся, пока не дали положительных результатов. В отличие от данных, полученных при изучении мышц, Zacks и Sheff не могли обнаружить постоянного и отчетливого повышения числа плотных гранул в митохондриях нейронов спинного и головного мозга. В нервных окончаниях на мотонейронах, как и в синаптических структурах, а также в теле нервных клеток не обнаружено структурных изменений. Mellanby и van Heyningen также не нашли никаких изменений в клетках передних рогов, синаптических окончаниях и в постсинаптической мембране мотонейронов у кроликов, погибавших от общего столбняка после введения огромных доз токсина.
Таким образом, не только обычные, но даже электронно-микроскопические методы гистологического анализа, как об этом говорят первые сообщения, не могут выявить специфических и отчетливых структурных нарушений в нервных элементах при столбнячной интоксикации. Это обстоятельство наряду с данными об отсутствии цитопатогенного действия свидетельствует о том, что столбнячный токсин не является альтерирующим агентом в обычном смысле этого слова. Его действие заключается, по-видимому, прежде всего во вмешательстве в метаболизм нервных элементов. В этой связи представляют интерес данные Gray и Worthing, которые вводили столбнячный токсин в оплодотворенное яйцо и обнаружили задержку в развитии нервной системы по сравнению с другими органами и системами. Исследования показали, что отмеченный эффект не связан с механическими повреждениями или цитопатогенный действием токсина и является, таким образом, следствием специфической задержки метаболизма развивающейся нервной ткани. В недавнее время Clark, Fedinec и Bobertson, применив более совершенную методику, также обнаружили тератогенное влияние столбнячного токсина на нервную систему куриного эмбриона ранних стадий развития.
Все сказанное делает необходимым определить принципиально новые подходы к разработке проблемы. Задача заключается в отыскании морфологических эквивалентов нарушенного под влиянием столбнячного токсина метаболизма в ультраструктурах нервных элементов. В этом отношении важную роль может сыграть применение комбинированного электронно-микроскопического и гистохимического анализа, меченого токсина в сочетании с соответствующими электрофизиологическими исследованиями.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Георгий Крыжановский
В тех случаях, когда при столбняке находят изменения в нервной ткани, последние сводятся к хроматолизу, изменению размеров и положения ядра, ядрышка и цитоплазмы, появлению в цитоплазме вакуолей и губчатости, пикнозу, фрагментации ядер, исчезновению отростков, гранулированности аксонов, распаду клеток, вторичному разрастанию глии, гиперемии и геморрагии и т. д. Большинство этих изменений было описано первоначально Marinesco, который считал их специфическими для столбняка, и отмечено в дальнейшем Lhermitte и сотрудниками, а также многими другими исследователями. Некоторые авторы обнаружили демиелинизацию в разных отделах центральной нервной системы. Наконец, имеются указания на наличие воспалительных изменений и полинуклеарной и лимфатической инфильтрации в оболочках, вокруг задних корешков, в ганглиях и пр.
Все эти изменения, однако, не являются специфическими для столбняка, так как они могут встречаться при самых разнообразных патологических процессах инфекционной и неинфекционной природы. Следует иметь в виду, что столбняк у человека и животных обычно сопровождается различными осложнениями, в том числе и инфекционно-токсического характера, в частности пневмониями и пр. При анализе причин патогистологических изменений в центральной нервной системе при столбняке необходимо учитывать роль гипоксии, нарушения обмена, сердечно-сосудистых расстройств, гипертермии, обезвоживания, вторичных токсических процессов лекарственной и сывороточной терапии и пр. Большинство гистопатологических явлений, обнаруживаемых у людей, погибших от столбняка, представляет собой, по-видимому, посмертные изменения. В исследованиях, в которых забор материала производили накануне гибели (животных умерщвляли) или сразу же после гибели людей, основными патогистологическими находками были явления так называемого острого заболевания клеток по типу ишемических поражений. Во многих случаях острого и относительно неосложненного столбняка вообще не обнаруживается никаких заслуживающих специального внимания изменений. М. Балш и сотрудники, отметившие у 1/4 всех обследованных отек и застойное полнокровие головного мозга, пришли к выводу, что эти изменения характерны, но неспецифичны для столбняка. Выше указывалось, что столбнячный токсин не обладает цитопатогенный эффектом. Поэтому трудно ожидать при остром неосложненном столбняке наличия выраженных деструктивных изменений в нервной ткани, как это имеет место при действии других токсинов, обладающих цитопатогенный эффектом. На этом же основании следует исключить действие столбнячного токсина как причину воспалительных явлений в нервной ткани. Непосредственное введение столбнячного токсина в продолговатый мозг собаке не вызывает деструктивных изменений в нервной ткани, как это имеет место, например, при введении дифтерийного токсина, хотя животные и погибают от паралича дыхания. При введении мышам огромных доз очищенного кристаллического токсина, вызывающего гибель животных через 1-2 часа, гистопатологические изменения в центральной нервной системе у них не обнаруживаются.
Столь же малоуспешными оказались попытки найти закономерно встречающиеся изменения в разных отделах центральной нервной системы и приурочить их к патогенезу судорожного синдрома. Уже старыми авторами было отмечено отсутствие стандартных по локализации изменений в центральной нервной системе. В. Л. Минор, И. А. Робинзон и Ц. Б. Хайме нашли основные изменения у лиц, умерших от столбняка, в подкорковых узлах, что дало основание этим авторам считать, что при столбняке поражается стриопаллидарная система и что судорожный синдром при столбняке является синдромом растормаживания. О. П. Вишневская обнаружила наиболее выраженные изменения в красном ядре, черной субстанции, в клетках чечевичного и бледного ядер и высказала предположение о близости тонических судорог при столбняке к децеребрационной ригидности. Kassay и Mathe описали гистопатологические изменения в спинном мозгу, в ядрах экстрапирамидной системы, тройничного нерва, гипоталамуса и в задней доле гипофиза, предположив, что эти изменения являются результатом гиперактивности клеток вследствие избыточного количества ацетилхолина. Haberland и соавторы, придя к выводу, что столбняк не имеет гистопатологической основы, присоединились к гипотезе А. Д. Сперанского о том, что в основе столбнячного синдрома лежит действие не токсина, а раздражения. По данным Г. Н. Цыбуляка и Д. И. Смешного, интенсивность изменений в центральной нервной системе убывает в нисходящем порядке от коры до спинальных ганглиев и нервных стволов; эти изменения авторы связывают с влиянием гипоксии. «Столбняк, - писал Б. С. Дойников, - служит иллюстрацией того, сколько трудностей встречает при отсутствии прочной патологоанатомической основы выяснение патогенеза и объяснение клинических симптомов заболевания».
Из сказанного, однако, не следует, что при столбняке вообще отсутствуют патогистологические изменения в нервной системе и что последние не имеют никакого патогенетического значения. Напротив, в случаях их возникновения они могут играть весьма важную роль в определении особенностей и течения заболевания. Например, сравнительно часто отмечается поражение ядер V и X пары и продолговатого мозга. Данные о возможности изменений в ядрах блуждающего нерва стали привлекать, в последнее время внимание в связи с вопросом о генезе сердечно-сосудистых расстройств.
Невозможность выявить отчетливые и специфические изменения в центральной нервной системе при столбняке обычными гистологическими методами сделала необходимым искать новые пути изучения патоформологии нервной системы при столбняке.
Особенностью функциональных изменений в нервной системе при столбнячной интоксикации является нарушение механизмов синаптического проведения. Уже Б. С. Дойников, исходя из того, что при столбняке отсутствуют видимые патоморфологические изменения, высказал предположение о столбняке как о патологии синапсов. В предпринятых нами исследованиях было обнаружено статистически достоверное уменьшение количества импрегнируемых кольцевидных синапсов на телах мотонейронов пораженных сегментов спинного мозга при местном столбняке у белых крыс. Поскольку ослабление аргирофильности расценивается как признак ослабления физиологической активности, полученные данные могут свидетельствовать о том, что какая-то часть синапсов находится в физиологически неактивном состоянии. Так как на этой стадии заболевания деятельность возбуждающего синаптического аппарата сохранена и даже усилена, а нарушено лишь постсинаптическое торможение мотонейронов, можно думать, что уменьшение числа импрегнируемых синапсов обусловлено нарушением активности тормозящего синаптического аппарата. Это предположение согласуется с нейрофизиологическими и нейроморфологическими данными о локализации на телах мотонейронов синапсов, обеспечивающих постсинаптическое торможение.
В 1951 г. Pelloja и Campani, впервые применив гистохимические методы, показали уменьшение содержания РНК в спинальных нейронах. Аналогичные данные были получены Foster и Matzke и Sikdar и Ghosh. Первые обнаружили изменения в оттенке и степени окрашиваемости (флюоресценции) мотонейронов и вставочных нейронов спинного мозга у пораженных столбняком крыс. Развитие этих изменений соответствовало последовательности возникновения признаков восходящего столбняка. Вторые наблюдали уменьшение в спинальных мотонейронах количества нисслевской субстанции, увеличение размеров ядра и ядрышка, увеличение выхода кислоторастворимых нуклеотидов. Проведенные нами исследования показали, что на ранней стадии развития местного столбняка у белых крыс в пораженных сегментах спинного мозга имеет место увеличение размеров цитоплазмы мотонейронов с высокой концентрацией в ней РНК. На более поздних стадиях заболевания эти различия нивелируются. Гистохимические исследования состояния нервной системы при столбняке только начаты, они нуждаются в привлечении разнообразных методов гистохимического анализа.
Электронно-микроскопические исследования, также лишь недавно начавшиеся, пока не дали положительных результатов. В отличие от данных, полученных при изучении мышц, Zacks и Sheff не могли обнаружить постоянного и отчетливого повышения числа плотных гранул в митохондриях нейронов спинного и головного мозга. В нервных окончаниях на мотонейронах, как и в синаптических структурах, а также в теле нервных клеток не обнаружено структурных изменений. Mellanby и van Heyningen также не нашли никаких изменений в клетках передних рогов, синаптических окончаниях и в постсинаптической мембране мотонейронов у кроликов, погибавших от общего столбняка после введения огромных доз токсина.
Таким образом, не только обычные, но даже электронно-микроскопические методы гистологического анализа, как об этом говорят первые сообщения, не могут выявить специфических и отчетливых структурных нарушений в нервных элементах при столбнячной интоксикации. Это обстоятельство наряду с данными об отсутствии цитопатогенного действия свидетельствует о том, что столбнячный токсин не является альтерирующим агентом в обычном смысле этого слова. Его действие заключается, по-видимому, прежде всего во вмешательстве в метаболизм нервных элементов. В этой связи представляют интерес данные Gray и Worthing, которые вводили столбнячный токсин в оплодотворенное яйцо и обнаружили задержку в развитии нервной системы по сравнению с другими органами и системами. Исследования показали, что отмеченный эффект не связан с механическими повреждениями или цитопатогенный действием токсина и является, таким образом, следствием специфической задержки метаболизма развивающейся нервной ткани. В недавнее время Clark, Fedinec и Bobertson, применив более совершенную методику, также обнаружили тератогенное влияние столбнячного токсина на нервную систему куриного эмбриона ранних стадий развития.
Все сказанное делает необходимым определить принципиально новые подходы к разработке проблемы. Задача заключается в отыскании морфологических эквивалентов нарушенного под влиянием столбнячного токсина метаболизма в ультраструктурах нервных элементов. В этом отношении важную роль может сыграть применение комбинированного электронно-микроскопического и гистохимического анализа, меченого токсина в сочетании с соответствующими электрофизиологическими исследованиями.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Георгий Крыжановский