Течение и исходы острого вирусного гепатита А и Б у детей


Этиология и патогенез. Этиология вирусного гепатита в течение длительного времени оставалась не выясненной. Лишь в 1930-1940-х годах стало очевидным, что заболевание обусловлено вирусом, а в первые послевоенные годы было установлено наличие двух разновидностей возбудителя. К концу 1960-х годов благодаря исследованиям Блумберга и Принса был выявлен так называемый Австралийский антиген, позднее получивший название "антигена гепатита В" и признанный научной группой ВОЗ "маркером" вируса - возбудителя гепатита В. При электронной микроскопии обнаружено три вида частиц. Самые крупные из них (частицы Дейна) имеют шаровидную форму и считаются полной частицей вируса гепатита В. Оболочка частиц Дейна полностью соответствует Австралийскому антигену, который обозначается как поверхностный антиген гепатита В. В центре частицы Дейна находится иной антиген, обозначаемый HBcAg. В настоящее время широко используется лишь определение HBsAg.

Поверхностный антиген гепатита В различается по подтипам "у" и "d", а также "w" и "r". Работами Бувьера, И. Ф. Баринского с соавт. и других отмечено, что подтипы HBsAg имеют лишь иммунологические различия при постоянстве физико-химических свойств и что разные подтипы характерны для тех или иных географических зон.

Клиническое значение подтипов HBsAg, их влияние на тяжесть и длительность течения вирусного гепатита еще не изучены.
 
Большое значение принадлежит исследованиям Дайнхардт с соавторами, которым удалось впервые инфицировать южноамериканских обезьян кровью больных вирусным гепатитом А. Работами Провоста с соавтарами установлены свойства вируса гепатита А и использованы серологические тесты для его выявления. Однако до настоящего времени указанные исследования проводятся только в единичных лабораториях.

С введением в практику определения HBsAg появилась возможность проводить сравнительное изучение особенностей вирусного гепатита А и В, выделив их из общей массы больных гепатитом. Исследованиями Кругмана с соавторами, проведенными в учреждении для умственно отсталых детей в США экспериментально установлены сроки инкубации: для гепатита А - 15-50 (в среднем - 30) дней независимо от пути инфицирования; для гепатита В при парентеральном инфицировании срок инкубации составляет 50-90 (в среднем 68) дней, а при энтеральном - до 120-160 (в среднем 98) дней.

Кроме того, последующая проверка сывороток больных показала, что у всех заболевших гепатитом, развившимся после длительной инкубации, был выявлен HBsAg, а у тех, у кого гепатиту предшествовала короткая инкубация, данный антиген найден не был. В сыворотках больных, перенесших гепатит с короткой инкубацией, Кругман и соавторы выявили антитела к вирусу гепатита А по методу, использованному Провостом. Таким образом, было полностью доказано наличие двух типов возбудителя гепатита (вируса А и вируса В).

Обширные клинико-эпидемиологические наблюдения, проведенные в течение 9 лет в семейных очагах гепатита В в Москве, также подтвердили полную самостоятельность гепатита А и В.

Со времени обнаружения различий путей передачи инфекции и длительности инкубационного периода при гепатите А и В многочисленные исследователи во всех странах мира пытаются установить клинико-лабораторные признаки, которые позволили бы дифференцировать названные типы вирусного гепатита.

Однако до настоящего времени остаются невыясненными многие проблемы вирусного гепатита, в частности клинико-иммунологические различия заболеваний, вызванных вирусами гепатита А и В, причины и частота формирования хронического процесса у перенесших острый вирусный гепатит и др.

В соответствии с основными современными положениями, сформулированными научной группой Всемирной организации здравоохранения в докладе № 512, гепатит А представляет собой заразную болезнь, передаваемую преимущественно фекально-оральным путем. Вирус-возбудитель находится в крови в период острой ранней фазы инфекции и может поступать во внешнюю среду с калом (а возможно, и с другими выделениями) в течение первой и второй недель болезни; более длительное выделение вирусов не доказано. Вспышки заболевания - как массивные, так и небольшие - обычно являются результатом употребления инфицированных воды или пищи. Источником распространения болезни нередко являются больные с субклиническими вариантами заболевания. Наиболее часто заражение происходит энтеральным путем. Однако, если кровь взята у донора, находящегося в инкубационном периоде, может произойти инфицирование реципиента парентеральным путем. Особенностью данного типа гепатита является его значительная распространенность на земном шаре, что приводит к формированию иммунитета. Этим обстоятельством объясняется профилактический эффект, достигаемый при введении 10% коммерческого человеческого гамма-глобулина в дозах от 0,02 до 0,12 мл/кг.

Гепатит В в том же докладе ВОЗ определяется как заразное заболевание, распространяемое преимущественно парентеральным путем. Однако имеются четкие доказательства контактного (энтерального) заражения от больных или вирусоносителей. Кроме того, возможны: заражение половым путем, трансплацентарная передача инфекции и заражение ребенка во время родов (при прохождении родовых путей). Проводятся интенсивные исследования для выяснения роли кровососущих насекомых в передаче инфекции.

Вирус гепатита В тесно связан с HBsAg, что и обусловливает возможность диагностики данного заболевания путем исследования сыворотки крови на наличие в ней антигена. Человеческий гамма-глобулин содержит лишь небольшое количество антител к поверхностному антигену вируса гепатита В - анти-HBs.

Критерии дифференциальной диагностики гепатита А и В, основанные на клинических, лабораторных и морфологических признаках, оказались нечеткими и ненадежными. Так, из сводной таблицы, приведенной Е. М. Тареевым и соавт., очевидно, насколько неодинаковы результаты различных авторов. Например, в продроме инфекционного (эпидемического) гепатита повышенная температура тела имелась у 13,8% больных, наблюдаемых А. П. Бутягиной, и 74% - И. Р. Дробинским; рвота и тошнота были выявлены А. П. Бутягиной в 20,6%, а Е. Л. Назаретян - в 74,6%. Столь же значительны и расхождения в частоте других клинических признаков.

А. Ф. Блюгер с соавт. при сравнении клинических и лабораторных данных, полученных при обследовании 127 взрослых больных гепатитом В и 40- гепатитом А, выявили большую длительность преджелтушного периода, большую частоту артралгий, невралгий, зуда кожи, болей в подреберье, длительной субфебрильной температуры при гепатите В.

В противоположность приведенным данным Э. М. Осна с соавт., сравнив больных гепатитом А и В по формам тяжести, не выявили различий активности энзимов, содержания билирубина, холестерина, бета-липопротеидов, общего белка, сулемовой и тимоловой проб, а также реогепатограммы в начальном периоде болезни. Отмечены лишь меньшая частота легких форм и большая длительность стационарного лечения больных гепатитом В, а также склонность последнего к затяжному и хроническому течению болезни. Аналогичные данные приведены в работах И. В. Гользанд.

К выводу о невозможности отличить гепатит В от гепатита А по клинике желтушного периода болезни пришли П. Д. Старшов с соавт., М. Б. Титов с соавт.. По мнению Л. Д. Левиной и В. Е. Рычнева, Б. Л. Угрюмова с соавт., разграничение отдельных случаев инфекционного и сывороточного гепатита на основании клинической картины представляется сомнительным. Более того, Е. Н. Григорова, В. Р. Александрова и Ю. Н. Даркшевич на основании клинико-патоморфологических сопоставлений пришли к заключению, что гистологические изменения при сывороточном гепатите не отличимы от таковых при инфекционном. В противоположность приведенным данным А. С. Римша и О. Я. Карташова считают, что при гепатите В вовлечение гепатоцитов в патологический процесс начинается от центра долек, а при гепатите А значительно чаще - с их периферии. О. Б. Шумкина и соавт. отметили, что при отсутствии принципиальных различий в морфологии гепатита А и В лишь при групповом сопоставлении выявляется разная степень поражения печеночных и купферовских клеток.

В соответствии с приведенными критериями отобрано 397 больных с верифицированными диагнозами вирусного гепатита А (177 детей) и вирусного гепатита В (220 детей). Видны существенные различия возраста детей, переносивших гепатит А и В. Так, среди больных гепатитом А был лишь один ребенок первого года жизни, 14,1% составляли дети 1-3 лет, а остальные 85,3% были старше 3 лет. Иная закономерность выявлена у больных гепатитом В: среди них было 22,3% детей первого года жизни, 24,6% - от 1 до 3 лет и 53,1 % - старше 3 лет. По мере увеличения возраста частота гепатита В снижается, а гепатита А - нарастает. Указанные различия в возрастном распределении больных гепатитом А и В являются следствием особенностей иммунитета к названным вирусам. Несомненно, что у многих матерей имеется иммунитет к вирусу гепатита А, который они и передают детям. Напряженность врожденного иммунитета постепенно ослабевает; наряду с этим расширяются контакты подрастающего ребенка с внешней средой, вследствие чего увеличивается возможность инфицирования.

Анализ частоты различных форм вирусного гепатита в верифицированных группах показал, что тяжелая форма гепатита А имела место в 0,6%, в то время как при гепатите В - в 17,3 + 2,5% случаев.

Особого внимания заслуживают безжелтушные варианты вирусного гепатита, которые регистрируются при вирусном гепатите А и В с одинаковой частотой. По-видимому, разновидность вируса не определяет формирования желтушного или безжелтушного варианта заболевания.

Наиболее типичные симптомы начального периода болезни - рвота, анорексия, астеновегетативные расстройства - при вирусном гепатите А и В встречаются одинаково часто. Артралгии, миалгии, зуд кожи - симптомы, характерные для взрослых больных гепатитом - у детей отмечены нами лишь в единичных случаях. Головные боли и другие проявления интоксикации чаще встречаются у детей с вирусным гепатитом В.

Установлено влияние возраста на частоту ряда симптомов. Так, тошнота, рвота и анорексия значительно чаще регистрируются при гепатите В у детей старше 4 лет; в группе больных гепатитом А такого различия не определяется.
 
Таким образом, указать какие-либо симптомы, пригодные для дифференциальной диагностики в начальном периоде вирусного гепатита А и В, не представляется возможным.

В отдельных случаях вирусный гепатит протекает со своеобразным поражением кожи в виде детского папулезного акродерматита, который называют синдромом Джанотти - Крости в честь миланских дерматологов, впервые описавших его. Заболевание поражает только детей (от 5 мес до 15 лет).

Имеются лишь 2 сообщения о групповых заболеваниях в семьях. Нам также удалось наблюдать двух родных братьев 6 и 5 лет, перенесших безжелтушный вариант вирусного гепатита в сочетании с синдромом Джанотти - Крости; промежуток между их заболеваниями составил 2 мес.

Заболевание начинается внезапно, остро, иногда с повышения температуры до 38-39° и лишь в отдельных случаях - катаральных явлений в зеве и носоглотке. Сыпь появляется либо одновременно на руках и ногах, либо сначала на ногах, а затем распространяется на руки и лицо, элементы располагаются симметрично. Обычно туловище, подбородок, лоб и волосистая часть головы остаются непораженными.

Основной элемент сыпи - папула диаметром 1 - 2 мм - выступает над поверхностью неизмененной кожи, слабо выделяясь из окружающего легкого отека; между собой папулы не сливаются. Цвет их красный или медно-красный; при надавливании стеклом они приобретают охряную окраску. Спустя несколько дней в центре каждой папулы появляется слегка шелушащийся кружок до 1 мм в диаметре. Зуда и расчесов не бывает. Спустя 4-6 недель элементы сыпи постепенно бледнеют.

В поверхностном и среднем слоях дермы по ходу сосудов и вокруг придатков кожи обнаруживаются лимфомоноцитарные и гистиоцитарные инфильтраты.

В значительной части случаев описано небольшое увеличение селезенки. Умеренно увеличенные средней плотности лимфатические узлы в паховой и подмышечной областях появляются и исчезают одновременно с сыпью.

Вулкан с соавт. в 1965 году описали двух больных, у одного из которых спустя 2 недель от появления сыпи был диагностирован гепатит. В дальнейшем при тщательном обследовании детей с синдромом Джанотти-Крости стали часто выявлять безжелтушные варианты гепатита.

В настоящее время Гианотти и Крости, а вслед за ними и другие авторы, выделяют два варианта заболевания. При одном из них патологические изменения ограничиваются только кожными поражениями, при другом заболевание протекает с аденопатией, спленомегалией и гепатитом. Поражение печени, которое в большинстве случаев удается установить только по лабораторным данным, ликвидируется спустя 4-6 недель от начала болезни. Однако уже в 1966 году Гианотти и соавт. отметили тенденцию гепатита при наличии данного синдрома к хроническому малосимптомному течению. В остром периоде болезни изменения в биоптатах печени были характерными для вирусного гепатита. У одного больного пункционная биопсия печени была произведена через 11 месяцев после ликвидации дерматита; в препарате обнаружены изменения, аналогичные таковым при текущем вирусном гепатите.

При синдроме Джанотти - Крости с гепатитом отмечаются умеренное увеличение и уплотнение печени, спленомегалия, повышение активности АЛТ, ACT, Ф-1,6-ДФА и ЩФ в сыворотке крови и ухудшение показателей коллоидных проб. Реже повышается содержание билирубина крови.
 
По мнению Аскиона, синдром Джанотти - Крости вызывается ассоциацией вируса гепатита с каким-то другим вирусом. Однако в последние годы установлена несомненная связь данного синдрома с вирусом гепатита В. Так, Гианотти при обследовании 39 больных папулезным акродерматитом обнаружил у всех HBsAg в сыворотке крови.

За последние годы в клинике Научно-исследовательского института детских инфекций находилось 5 детей с гепатитом в сочетании с синдромом Джанотти - Крости. У двух из них течение болезни было затяжным, а у одного - хроническим.

Недостаточная изученность изменений печени при довольно редком синдроме Джанотти - Крости не позволяет прийти к окончательному выводу относительно этиологии данного синдрома. Однако появившиеся в последнее время сведения о выявлении при данном заболевании HBsAg позволяют предположить наличие непосредственной связи папулезного акродерматита с вирусным гепатитом В. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Биохимические показатели при остром вирусном гепатите А и В. У всех больных вирусным гепатитом А и В, находившихся в клинике, систематически проводилось исследование сыворотки крови с определением активности АЛТ и ACT и содержания билирубина крови по Ендрашику. Длительная, затяжная гипербилирубинемия не характерна для детского возраста, и уже к 25-30-му дню болезни как при гепатите А, так и при гепатите В (форма средней тяжести) наступает нормализация уровня билирубина. Лишь при тяжелой форме гепатита В гипербилирубинемия несколько затягивается, но к выписке у всех без исключения больных уровень билирубина находится в пределах нормы. Следует отметить, что активность АЛТ и ACT при вирусном гепатите А и В в ряде публикаций представлена суммарно, без учета различий форм заболевания. При гепатите В чаще, чем при гепатите А, регистрируются среднетяжелые и тяжелые формы болезни. Поэтому авторы, которые сравнивают суммарные данные, приходят к заключению, что гепатит В во всех случаях протекает тяжелее. Так, А. Ф. Блюгер и соавт. указывают, что при гепатите В высокие (выше 300 ед.) показатели АЛТ имеют место в 100% случаев, а при гепатите А - только в 41%. П. Д. Старшов и соавт. также отметили большую частоту высоких показателей АЛТ при гепатите В.

Аналогичные сведения приводят Т. Н. Никонова с соавт. и др. Если же рассматривать средние величины биохимических показателей по форме тяжести, как это делает Э. М. Осна с соавт., то существенных различий при гепатите А и В не выявляется.

Таким образом, полученные нами данные подтверждают результаты, представленные Е. С. Кетиладзе с соавт. и другими об отсутствии на высоте заболевания существенных различий биохимических показателей при сравнении их у больных вирусным гепатитом А и В с одинаковой формой тяжести.

Определение HBsAg в динамике вирусного гепатита. У всех наблюдавшихся нами больных было осуществлено определение HBsAg и анти-HBs методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Ух-терлони (чувствительность этого метода при параллельном исследовании совпала с чувствительностью метода встречного иммуноэлектрофореза).

Частота обнаружения HBsAg в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом (без подразделения на гепатит А и В) колеблется, по данным литературы, от 10,4 до 63,6%, что можно объяснить как различиями возраста заболевших и преобладанием гепатита А или В в данной популяции, так и разной чувствительностью использованных методов выявления HBsAg.

Среди всех 220 больных вирусным гепатитом В в верифицированной группе HBsAg обнаружен нами у 135 детей (61,4 + 3,3%). Из этого числа 83 ребенка не получали трансфузий крови и плазмы. В некоторых случаях несомненно парентеральное (не трансфузионное) их инфицирование, например при инъекциях инсулина больным диабетом. Однако во многих случаях при тщательном сборе анамнеза не удалось установить проведения каких бы то ни было инъекций или других нарушений целостности кожных покровов и слизистых, что позволяет, таким образом, косвенно подтвердить возможность инфицирования вирусом гепатита В энтеральным путем.

Обращает внимание то, что в первую декаду заболевания частота HBs-антигенемии весьма значительна как при желтушных вариантах болезни, так при безжелтушных. На третьей декаде выявляются значительные различия частоты обнаружения HBsAg в сопоставляемых группах больных. Еще большие различия выявляются на 5-й декаде болезни. Длительная антигенемия при безжелтушных вариантах вирусного гепатита является, по-видимому, проявлением недостаточности иммунных реакций.

Как установлено нашими исследованиями, течение процесса зависит от длительности HBs-антигенемии. Персистирование HBsAg выявлено почти исключительно у больных с безжелтушными вариантами болезни и именно у них значительно чаще отмечалось формирование хронического гепатита.

Особый интерес представляет анализ летальности от вирусного гепатита. За 12 лет в ЛНИИДИ гепатаргия I, II и III степени развилась при вирусном гепатите В у 20 детей, из которых в живых осталось 5. Один из них (мальчик 14 лет) находился в коматозном состоянии 8,5 суток, у остальных 4 выживших детей коматозное или прекоматозное состояние длилось до 20 ч. Из этих 5 детей двоим было по 7 месяцев, остальным - 6, 12 и 14 лет. Умерло 15 детей, из них один в возрасте 4, второй-12 лет: остальным 13 больным было меньше 1 года.

Среди больных гепатитом А гепатаргия II-III степени развилась у двух детей (8- и 12-летнего возраста), коматозное состояние продолжалось 3,5 и 4,5 суток; оба ребенка впоследствии полностью выздоровели.

Общая летальность от острого вирусного гепатита составила за 12 лет 0,45%, а среди детей первого года жизни острый вирусный гепатит В закончился смертью больных в 6,37% случаев.

В литературе широко дискутируется вопрос о взаимоотношениях между вирусом-возбудителем гепатита и механизмами иммунной защиты. В частности, Принс и Трепо полагают, что лимфоциты "распознают" чужеродный антиген, инкорпорированный в гепатоциты, и лизируют пораженные клетки. А. Ф. Блюгер и X. М. Векслер рассматривают хроническое течение вирусного гепатита как результат внедрения в гепатоциты вируса с малой чужеродностью, лишь постепенно вызывающего сенсибилизацию и мобилизацию лимфоцитов и макрофагов, способных элиминировать вирус из организма. Обычно этот процесс протекает на фоне рецидивирующего течения болезни и дополнительной сенсибилизации лимфоцитов, обусловленной адъювантным действием аутоиммунных процессов.

Указанные предпосылки послужили основанием для изучения клеточной реакции у больных вирусным гепатитом А и В по методу Ребука. Препараты, снятые с деэпителизированного участка кожи через 4 и 24 ч, окрашивали по Романовскому - Гимза и производили подсчет форменных элементов.

Исследование проведено нами у детей, переносящих среднетяжелую форму вирусного гепатита (13 больных гепатитом А и 6 - гепатитом В). В качестве контрольной группы обследовано 30 здоровых детей в возрасте от 7 до 14 лет. Следует отметить, что у всех больных показатели периферической крови находились в пределах возрастной нормы.

При обследовании на высоте заболевания (до 10-го дня болезни) процентное содержание нейтрофилов в дерматограмме, полученной через 4 ч после наложения стекла, оказалось меньше, чем у здоровых, причем более выраженное снижение наблюдалось при гепатите В. В тех же препаратах отменно повышенное содержание одноядерных клеток - макрофагов и лимфоцитов у больных обеих групп. Кроме того, при гепатите В выявлено повышение содержания бластных лимфоцитов до 1,7 + 0,4%, а при гепатите А - уменьшение процента этих же клеток до 0,3 + 0,1% (в группе здоровых детей - 0,8 ± ±0,1%).

У здоровых детей наблюдалось нарастание процентного содержания макрофагов и лимфоцитов, а также убыль нейтрофилов в суточной дерматограмме по сравнению с 4-часовой. У больных гепатитом А и В к суточному сроку количество одноядерных клеток также увеличивалось, причем темп нарастания процентного содержания макрофагов был ниже по сравнению со здоровыми детьми. Кратность увеличения процентного содержания лимфоцитов при гепатите В превышает таковую при гепатите А и у здоровых.

Наиболее выраженные сдвиги в накоплении лимфоцитов и лимфобластов у больных гепатитом В можно также связать с характерной для данного заболевания сенсибилизацией и различными проявлениями реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Отсутствие нормализации дерматограммы в периоде начальной реконвалесценции по сравнению с периодом разгара болезни может свидетельствовать о наличии глубоких изменений клеточной иммунологической реактивности при вирусном гепатите, которые продолжаются длительное время и, по-видимому, затрагивают не только клетки-эффекторы, но и клетки-предшественники.

Таким образом, сопоставление клинических показателей при различных формах и вариантах вирусного гепатита не выявило каких-либо признаков, которые позволили бы в начальном периоде заболевания дифференцировать гепатит В от гепатита А. Такие различия имеются лишь в длительности инкубации, а также в эпидемиологии (наличие в анамнезе трансфузий, контактов в детских учреждениях) и в обнаружении HBsAg. Наличие последнего в крови больного вирусным гепатитом позволяет, по современным представлениям, с большой долей вероятности установить диагноз гепатита В.

За исключением определения HBsAg, лабораторные показатели, в том числе энзимные тесты, не могут быть использованы для дифференциальной диагностики в начальном периоде болезни.

Приведенные материалы с полной очевидностью свидетельствуют о том, что клинические проявления вирусного гепатита В настолько сходны с таковыми при вирусном гепатите А, что напрашивается вывод об идентичности патогенеза обоих типов заболевания, по крайней мере в узловых его пунктах.

Следует, однако, отметить, что гепатит А у детей первого года жизни практически не встречается, что можно связать с наличием у них пассивного иммунитета.

Гепатит В отличается большей длительностью патологического процесса и замедленной динамикой обратного развития болезни. Значительно чаще, чем при вирусном гепатите А, формируется хроническое течение. Летальные исходы наступают почти исключительно при гепатите В.

Гепатит А, несомненно, является более доброкачественным заболеванием, так как приобретает ацикличное течение значительно реже, а переход острого вирусного гепатита А в хронический представляет собой исключение. Летальные исходы от гепатита А весьма редки.

Мы неоднократно убеждались также и в том, что после манифестных форм заболевания, при которых иммунологическая реакция больного выражена максимально, хронический гепатит не формируется.

Различия в исходах заболевания могут быть, по-видимому, объяснены неодинаковостью антигенной структуры вирусов А и В и большим сходством антигенных детерминант вируса В с тканевыми антигенами человека. Последнее и обусловливает особенности ответной реакции организма больного, заразившегося гепатитом В.

Указанные предположения в известной мере находят подтверждение как в длительном персистировании HBsAg, так и в полученных Нами результатах исследования дерматограмм, выявивших различия клеточной реакции у больных вирусным гепатитом А и В.

Женский журнал www.BlackPantera.ru:  И. В. Гользанд

Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: