Трансплантация и тканевые антигены
В случае пересадки чужеродной живой ткани организм - за некоторыми исключениями - выталкивает ее. По методологическим причинам эта область иммунологии еще сравнительно мало известна, но можно предполагать, что наши знания в результате проводимых исследований будут быстро обогащаться.
Основанием для изучения отторжения трансплантата были исследования Шнелла, проведенные на мышах; эти сведения Дауссет применил к иммунологии человеческих тканей.
Классификация трансплантации с иммунологической точки зрения следующая:
1. Пересадка аутогенной, собственной ткани (кожи) не дает реакции.
2. Пересадка изогенной ткани (ткани однояйцевых близнецов).
3. Пересадка аллогенных, происходящих от особей того же вида, но генетически отличающихся тканей; отторгаются минимально за несколько минут, максимально за 21 день, если организм реципиента образует антитела против тканевых антигенов донора.
4. Пересадка ксеногенной ткани - ткани особи другого вида; за исключением нескольких неваскуляризированных тканей отторгается за 24 часа при явлениях острой реакции.
С точки зрения практики значение имеют аллогенные трансплантации. Здесь в первую очередь оказалась во многих случаях успешной пересадка почек и иммунного аппарата. Предпосылкой успешного проведения пересадки является то, чтобы донор и реципиент обладали тождественными или близкими друг к другу тканевыми (Н) антигенами. Антигенная система Н с генетической точки зрения может быть сравнена с системой Rh: каждый индивидуум обладает одним антигеном отцовского и одним антигеном материнского происхождения, т. е. на тождественном локусе Н содержит одну пару.
Тканевые антигены мы представляем себе так, что они являются белковыми молекулами, находящимися на поверхности клетки, содержащими несколько, главным образом полисахаридных, детерминант. Одна из них доминирует с точки зрения антигенности; она наиболее существенна с точки зрения тканевой совместимости, ибо наиболее часто индуцирует образование антител.
Согласно нашим современным знаниям, существует 15 таких антигенных локусов, причем каждый из них может содержать много различных конфигураций.
В ходе опытов на мышах выяснилось, что с точки зрения практической пересадки органов значение имеет только антигенность четырех локусов; они в большой степени иммуногенные.
У человека имеется два главных и два менее значительных локуса тканевой совместимости:
1. HLA-В (HLA: Human Leukocyte Antigen), по старому названию: HLA-2.
2. HLA-А (раньше HLA-1). В обоих локусах расположено около 20 пар антигенов, индивидуально отличающихся друг от друга.
3. HLA-С (раньше AJ).
Перечисленные выше антигены имеются во всех клетках, в том числе и в тромбоцитах.
4. HLA-D (раньше MLC или LD) находится на поверхности лимфоцитов и имеет связь с иммунной реактивностью.
Образование тканевых антигенов управляется комплексом гена ("супергеном"), находящимся на 6-й хромосоме.
Если учитывать только четыре антигена, имеющиеся у каждой особи в этих двух главных локусах, и то число возможных вариаций очень большое, и в случае не родственных между собой особей, вероятность того, что пересаживаются в тканевом отношении тождественные антигены составляет 0,84%. Таким образом, успешная пересадка органа возможна только в случае, если наготове имеется соответствующее число доноров, и это требует централизованной, возможно охватывающей несколько стран, организации.
В случае тождественности ткани пересадка почек уже в более 90% случаев успешная, в то время как, если из четырех антигенов двух главных локусов один отличается, то вероятность выживания трансплантата составляет только 67%.
1. Сверхострое отторжение. Оно возникает через несколько минут или часов после пересадки. Почка или другой орган становится синим, клиренс уменьшается до 1/10-й своей величины. Причина: сыворотка реципиента уже содержала гуморальные антитела, реагирующие с чужеродным тканевым антигеном. Тканевый антиген связан с эндотелием капилляров, возникает реакция связывания комплемента, и эндотелий погибает. Это может иметь место и в случае полной тканевой совместимости, если в крови реципиента имеются антитела, обращенные против данного органа (почки). Реакция необратимая.
2. Острое и промежуточное отторжение. Оно возникает за счет клеточной иммунной реакции через срок от 1 недели до 4 месяцев. Связывание комплемента не наступает. Процесс поддается воздействию иммунодепрессии.
3. Отдаленное отторжение наступает через 1-2 года. В случае почки клинически возникает синдром нефроза, причиной которого является постепенное сужение просвета капилляров клубочков и их закупорка. Процесс необратимый, почка погибает. Это встречается особенно в таких случаях, когда больной страдает гломерулонефритом, вызванным антителами, обращенными против базальной мембраны клубочков.
1. Кортикостероиды.
2. Азатиоприн. Его дача имеет решающее значение, со времени его применения стало возможно проводить успешную трансплантацию органа.
3. Антилимфоцитарная сыворотка. В принципе она идеальна, поскольку обладает тем преимуществом, что и на поверхности уже образующих антитела лимфоцитов нейтрализует реактивные группы. Она не действует при сверхострой и при отдаленной реакции. Опасность ее применения заключается в том, что может развиться аллергия по отношению к чужеродному белку и вызвать смертельный анафилактический шок.
Отторжение трансплантата доктор Аугуст и сотрудники стремились предупредить получением специфической иммунотолерантности: больным, страдающим синдромом Вискотта-Олдрича, перед пересадкой костного мозга они вводили лейкоциты донора, а затем на протяжении пяти дней проводили лечение циклофосфамидом. В описанных ими случаях метод был успешным.
Основанием для изучения отторжения трансплантата были исследования Шнелла, проведенные на мышах; эти сведения Дауссет применил к иммунологии человеческих тканей.
Классификация трансплантации с иммунологической точки зрения следующая:
1. Пересадка аутогенной, собственной ткани (кожи) не дает реакции.
2. Пересадка изогенной ткани (ткани однояйцевых близнецов).
3. Пересадка аллогенных, происходящих от особей того же вида, но генетически отличающихся тканей; отторгаются минимально за несколько минут, максимально за 21 день, если организм реципиента образует антитела против тканевых антигенов донора.
4. Пересадка ксеногенной ткани - ткани особи другого вида; за исключением нескольких неваскуляризированных тканей отторгается за 24 часа при явлениях острой реакции.
С точки зрения практики значение имеют аллогенные трансплантации. Здесь в первую очередь оказалась во многих случаях успешной пересадка почек и иммунного аппарата. Предпосылкой успешного проведения пересадки является то, чтобы донор и реципиент обладали тождественными или близкими друг к другу тканевыми (Н) антигенами. Антигенная система Н с генетической точки зрения может быть сравнена с системой Rh: каждый индивидуум обладает одним антигеном отцовского и одним антигеном материнского происхождения, т. е. на тождественном локусе Н содержит одну пару.
Тканевые антигены мы представляем себе так, что они являются белковыми молекулами, находящимися на поверхности клетки, содержащими несколько, главным образом полисахаридных, детерминант. Одна из них доминирует с точки зрения антигенности; она наиболее существенна с точки зрения тканевой совместимости, ибо наиболее часто индуцирует образование антител.
Согласно нашим современным знаниям, существует 15 таких антигенных локусов, причем каждый из них может содержать много различных конфигураций.
В ходе опытов на мышах выяснилось, что с точки зрения практической пересадки органов значение имеет только антигенность четырех локусов; они в большой степени иммуногенные.
У человека имеется два главных и два менее значительных локуса тканевой совместимости:
1. HLA-В (HLA: Human Leukocyte Antigen), по старому названию: HLA-2.
2. HLA-А (раньше HLA-1). В обоих локусах расположено около 20 пар антигенов, индивидуально отличающихся друг от друга.
3. HLA-С (раньше AJ).
Перечисленные выше антигены имеются во всех клетках, в том числе и в тромбоцитах.
4. HLA-D (раньше MLC или LD) находится на поверхности лимфоцитов и имеет связь с иммунной реактивностью.
Образование тканевых антигенов управляется комплексом гена ("супергеном"), находящимся на 6-й хромосоме.
Если учитывать только четыре антигена, имеющиеся у каждой особи в этих двух главных локусах, и то число возможных вариаций очень большое, и в случае не родственных между собой особей, вероятность того, что пересаживаются в тканевом отношении тождественные антигены составляет 0,84%. Таким образом, успешная пересадка органа возможна только в случае, если наготове имеется соответствующее число доноров, и это требует централизованной, возможно охватывающей несколько стран, организации.
В случае тождественности ткани пересадка почек уже в более 90% случаев успешная, в то время как, если из четырех антигенов двух главных локусов один отличается, то вероятность выживания трансплантата составляет только 67%.
Иммунная реакция, следующая за пересадкой
Может быть гуморального и клеточного типов:1. Сверхострое отторжение. Оно возникает через несколько минут или часов после пересадки. Почка или другой орган становится синим, клиренс уменьшается до 1/10-й своей величины. Причина: сыворотка реципиента уже содержала гуморальные антитела, реагирующие с чужеродным тканевым антигеном. Тканевый антиген связан с эндотелием капилляров, возникает реакция связывания комплемента, и эндотелий погибает. Это может иметь место и в случае полной тканевой совместимости, если в крови реципиента имеются антитела, обращенные против данного органа (почки). Реакция необратимая.
2. Острое и промежуточное отторжение. Оно возникает за счет клеточной иммунной реакции через срок от 1 недели до 4 месяцев. Связывание комплемента не наступает. Процесс поддается воздействию иммунодепрессии.
3. Отдаленное отторжение наступает через 1-2 года. В случае почки клинически возникает синдром нефроза, причиной которого является постепенное сужение просвета капилляров клубочков и их закупорка. Процесс необратимый, почка погибает. Это встречается особенно в таких случаях, когда больной страдает гломерулонефритом, вызванным антителами, обращенными против базальной мембраны клубочков.
Иммунодепрессия
В целях предупреждения отторжения вслед за каждой пересадкой органа нужно на протяжении нескольких лет подвергать больного иммунодепрессивному лечению. Исключением является пересадка иммунокомпетентных клеток: здесь терапия начинается только в случае появления клинических симптомов. Наиболее важные из применяющихся средств:1. Кортикостероиды.
2. Азатиоприн. Его дача имеет решающее значение, со времени его применения стало возможно проводить успешную трансплантацию органа.
3. Антилимфоцитарная сыворотка. В принципе она идеальна, поскольку обладает тем преимуществом, что и на поверхности уже образующих антитела лимфоцитов нейтрализует реактивные группы. Она не действует при сверхострой и при отдаленной реакции. Опасность ее применения заключается в том, что может развиться аллергия по отношению к чужеродному белку и вызвать смертельный анафилактический шок.
Отторжение трансплантата доктор Аугуст и сотрудники стремились предупредить получением специфической иммунотолерантности: больным, страдающим синдромом Вискотта-Олдрича, перед пересадкой костного мозга они вводили лейкоциты донора, а затем на протяжении пяти дней проводили лечение циклофосфамидом. В описанных ими случаях метод был успешным.