Острый лейкоз, лечение
Современная терапия острого лейкоза базируется на поликлоновости опухоли и теоретической возможности полной эрадикации лейкозных клеток. Это возможно при использовании гормональных и антилейкозных препаратов цитостатического и биологического действия, гамма-лучевой терапии, пересадок костного мозга и др. Но главным и ведущим методом лечения на сегодняшний день остается химиотерапия. При ее проведении эффект определяется не только дозой препарата, но и ритмом его введения, что связано с кинетическими особенностями клеток лейкозной популяции. Поэтому принципами современной тактики цитостатической терапии являются: 1) максимальная интенсификация лечения на всех этапах течения заболевания; 2) циклическое проведение химиотерапии с учетом кинетики лейкозных клеток; 3) профилактика и лечение осложнений, обусловленных болезнью и проводимой терапией. Поскольку у детей высок процент наступления ремиссий, то особое внимание должно быть уделено амбулаторному этапу лечения, предусматривающему преемственность, непрерывность и контроль за клиническими и лабораторными показателями.
Среди антифолиевых препаратов признание получил метотрексат, блокирующий фолиевую редуктазу, вследствие чего нарушается синтез пуриновых оснований. При одинаковой дозе введения внутриклеточная концентрация МТХ в 3 раза выше в лимфоцитах, чем в миелобластах, хотя активность фолиевой редуктазы одинаковая.
Циклофосфан относится к группе циклических фосфамидных эфиров азотиприта. In vitro препарат биологически неактивен, и его активация происходит под действием энзимов микросомальной фракции гепатоцитов. Циклофосфан действует на все фазы клеточного цикла деления. В больших дозах циклофосфан действует цитолитически на неделящиеся опухолевые клетки, и, следовательно, его нужно использовать больным с большой массой лейкозных клеток.
Винкристин ингибирует деление клетки на стадии метафазы через 1 ч после введения; задержка деления клетки сохраняется 4-24 ч. Он блокирует переход лейкозных клеток из фазы G1 в фазу S, действует на клетки в S-фазе, мобилизует клетки, находящиеся в G0-фазе, в число делящихся.
Рубомицин. При внутривенном введении через 30 мин он обнаруживается в лейкозных клетках, и его концентрация в последних определяется чувствительностью опухолевых клеток. Рубомицин блокирует клетки в S-фазе, в меньшей степени - в G1 и G2-фaзах; возможно, действует на клетки в G0-фазе.
L-Аспарагиназа снижает содержание аспарагина в плазме в течение 14 дней. Аспарагин необходим для репопуляции клеток и либо усваивается извне, либо синтезируется клеткой. L-Аспарагиназа действует только на аспарагинзависимые клетки, тогда как на нормальные кроветворные элементы, обладающие аспарагинсинтетазной активностью, не оказывает влияния. Т/2-аспарагиназы в плазме зависит от вводимой дозы и соответствует 8-30 ч. Фермент блокирует переход из G1 в S-фазу, способствует введению клеток в G0-фазу клеточного цикла.
Таким образом, большинство антилейкозных средств не действуют строго избирательно на определенную фазу митотического цикла. Их действие, распространяется на многие (если не на все) фазы, в том числе и на лейкозные клетки, находящиеся в G0-фазе и считавшиеся ранее фармакологически резистентными, Заслуживают внимания данные G. Ri-Vard и соавт., установивших, что при приеме препаратов детьми в вечернее время показатели выживаемости и безрецидивного течения выше, чем у больных, леченных в утреннее время. Так как антилейкозные препараты не обладают строгой избирательностью действия, то они поражают и нормальные клетки, чем и вызвана их токсичность. Поэтому при составлении программы лечения исходят из особенностей кинетики лейкозных клеток, механизма действии антилейкозных препаратов, синергизма и способности их к синхронному действию, характера побочных явлений.
В соответствии с клоновой теорией, исключающей возможность выздоровления патологического клона, главной задачей является полное его уничтожение. По данным Н. Skipper и соавт., степень снижении количества опухолевых клеток в организме прямо Пропорциональна суточной дозе препарата. Поэтому считается, что одновременное использование нескольких препаратов в максимально толерантных дозах обеспечивает наилучший эффект.
В последнее десятилетие появились сообщения, что ряд веществ, в частности ретиноловая кислота, способствуют созреванию бластных клеток. Описаны больные, которые были рефрактерны к лечению дауномицином, ЦА и ПР; у них после назначения ретиноловой кислоты увеличилось содержание созревающих элементов, наступило клиническое улучшение, хотя в клетках сохранялись прежние хромосомные транслокации.
С учетом особенностей кинетики лейкозных клеток предложены схемы ВАМП, АВАМП, ЦАМП и др.; лечение проводят циклами с перерывами в 7- 10 дней. Использование полихимиотерапии с учетом особенностей кинетики лейкозных клеток способствует увеличению процента ремиссий.
Если проблема достижения полных ремиссий острого лейкоза практически решена, то менее успешно лечение миелоидных форм, достижение максимально длительных ремиссий, граничащих с выздоровлением. В период ремиссии у ребенка 6 лет сохраняется большое количество лейкозных клеток. Из этого следует, что в период ремиссии показана такая же интенсивная терапия, как и в активный период. Считается, что в эту фазу болезни наиболее целесообразно использовать антиметаболиты, так как после интенсивной терапии происходит репопуляция нормальных и лейкозных клеток, причем последние размножаются быстрее.
Для воздействия на лейкозный клон применяется иммунотерапия. Проведенная Московским научным обществом гематологов и трансфузиологов дискуссия «Результаты комплексной химио- и иммунотерапии острых лейкозов» показала, что включение в комплексную терапию больных активной иммунизации аллогенными лейкозными клетками, вакциной БЦЖ и иммунокоррекции левамизолом не увеличило у них длительность ремиссии и следует отказаться от не оправдавших себя этих методов лечения. Однако не следует отказываться вообще от идеи иммунотерапии и иммунокоррекции. Необходимо сосредоточить усилия на разработке способов коррекции специфических и неспецифических средств иммунологической защиты (иммунокорректоры, иммунорегуляторы, интерлейкин, пересадки аллогенного и аутологичного костного мозга и др.). Однако и в настоящее время химиотерапия является основным методом лечения острого лечения, обеспечивающим не только индукцию ремиссии, но и длительное ее поддержание.
При лечении у больных могут наблюдаться побочные явления, которые обусловлены непосредственным действием антилейкозных средств или их опосредованным влиянием. Эти явления зависят от интенсивности терапии, исходного состояния органов и систем. Поэтому при лечении очень важен контроль за состоянием различных органов и систем с целью своевременной коррекции терапии, проведения патогенетических мероприятий по профилактике и лечению осложнений.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Николай Алексеев
Среди антифолиевых препаратов признание получил метотрексат, блокирующий фолиевую редуктазу, вследствие чего нарушается синтез пуриновых оснований. При одинаковой дозе введения внутриклеточная концентрация МТХ в 3 раза выше в лимфоцитах, чем в миелобластах, хотя активность фолиевой редуктазы одинаковая.
Циклофосфан относится к группе циклических фосфамидных эфиров азотиприта. In vitro препарат биологически неактивен, и его активация происходит под действием энзимов микросомальной фракции гепатоцитов. Циклофосфан действует на все фазы клеточного цикла деления. В больших дозах циклофосфан действует цитолитически на неделящиеся опухолевые клетки, и, следовательно, его нужно использовать больным с большой массой лейкозных клеток.
Винкристин ингибирует деление клетки на стадии метафазы через 1 ч после введения; задержка деления клетки сохраняется 4-24 ч. Он блокирует переход лейкозных клеток из фазы G1 в фазу S, действует на клетки в S-фазе, мобилизует клетки, находящиеся в G0-фазе, в число делящихся.
Рубомицин. При внутривенном введении через 30 мин он обнаруживается в лейкозных клетках, и его концентрация в последних определяется чувствительностью опухолевых клеток. Рубомицин блокирует клетки в S-фазе, в меньшей степени - в G1 и G2-фaзах; возможно, действует на клетки в G0-фазе.
L-Аспарагиназа снижает содержание аспарагина в плазме в течение 14 дней. Аспарагин необходим для репопуляции клеток и либо усваивается извне, либо синтезируется клеткой. L-Аспарагиназа действует только на аспарагинзависимые клетки, тогда как на нормальные кроветворные элементы, обладающие аспарагинсинтетазной активностью, не оказывает влияния. Т/2-аспарагиназы в плазме зависит от вводимой дозы и соответствует 8-30 ч. Фермент блокирует переход из G1 в S-фазу, способствует введению клеток в G0-фазу клеточного цикла.
Таким образом, большинство антилейкозных средств не действуют строго избирательно на определенную фазу митотического цикла. Их действие, распространяется на многие (если не на все) фазы, в том числе и на лейкозные клетки, находящиеся в G0-фазе и считавшиеся ранее фармакологически резистентными, Заслуживают внимания данные G. Ri-Vard и соавт., установивших, что при приеме препаратов детьми в вечернее время показатели выживаемости и безрецидивного течения выше, чем у больных, леченных в утреннее время. Так как антилейкозные препараты не обладают строгой избирательностью действия, то они поражают и нормальные клетки, чем и вызвана их токсичность. Поэтому при составлении программы лечения исходят из особенностей кинетики лейкозных клеток, механизма действии антилейкозных препаратов, синергизма и способности их к синхронному действию, характера побочных явлений.
В соответствии с клоновой теорией, исключающей возможность выздоровления патологического клона, главной задачей является полное его уничтожение. По данным Н. Skipper и соавт., степень снижении количества опухолевых клеток в организме прямо Пропорциональна суточной дозе препарата. Поэтому считается, что одновременное использование нескольких препаратов в максимально толерантных дозах обеспечивает наилучший эффект.
В последнее десятилетие появились сообщения, что ряд веществ, в частности ретиноловая кислота, способствуют созреванию бластных клеток. Описаны больные, которые были рефрактерны к лечению дауномицином, ЦА и ПР; у них после назначения ретиноловой кислоты увеличилось содержание созревающих элементов, наступило клиническое улучшение, хотя в клетках сохранялись прежние хромосомные транслокации.
С учетом особенностей кинетики лейкозных клеток предложены схемы ВАМП, АВАМП, ЦАМП и др.; лечение проводят циклами с перерывами в 7- 10 дней. Использование полихимиотерапии с учетом особенностей кинетики лейкозных клеток способствует увеличению процента ремиссий.
Если проблема достижения полных ремиссий острого лейкоза практически решена, то менее успешно лечение миелоидных форм, достижение максимально длительных ремиссий, граничащих с выздоровлением. В период ремиссии у ребенка 6 лет сохраняется большое количество лейкозных клеток. Из этого следует, что в период ремиссии показана такая же интенсивная терапия, как и в активный период. Считается, что в эту фазу болезни наиболее целесообразно использовать антиметаболиты, так как после интенсивной терапии происходит репопуляция нормальных и лейкозных клеток, причем последние размножаются быстрее.
Для воздействия на лейкозный клон применяется иммунотерапия. Проведенная Московским научным обществом гематологов и трансфузиологов дискуссия «Результаты комплексной химио- и иммунотерапии острых лейкозов» показала, что включение в комплексную терапию больных активной иммунизации аллогенными лейкозными клетками, вакциной БЦЖ и иммунокоррекции левамизолом не увеличило у них длительность ремиссии и следует отказаться от не оправдавших себя этих методов лечения. Однако не следует отказываться вообще от идеи иммунотерапии и иммунокоррекции. Необходимо сосредоточить усилия на разработке способов коррекции специфических и неспецифических средств иммунологической защиты (иммунокорректоры, иммунорегуляторы, интерлейкин, пересадки аллогенного и аутологичного костного мозга и др.). Однако и в настоящее время химиотерапия является основным методом лечения острого лечения, обеспечивающим не только индукцию ремиссии, но и длительное ее поддержание.
При лечении у больных могут наблюдаться побочные явления, которые обусловлены непосредственным действием антилейкозных средств или их опосредованным влиянием. Эти явления зависят от интенсивности терапии, исходного состояния органов и систем. Поэтому при лечении очень важен контроль за состоянием различных органов и систем с целью своевременной коррекции терапии, проведения патогенетических мероприятий по профилактике и лечению осложнений.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Николай Алексеев