Лекарственная болезнь, общая информация
Вопрос о теоретическом риске, который врач берет на себя вместе с больным при любом лечении, в том числе и лекарственными средствами, приобрел особую известность и повсеместное распространение в связи с наблюдаемыми в последние годы поражениями, вплоть до несчастных случаев, при применении талидомида, препаратов кортизона, антибиотиков, невро- и психотерапевтических лекарств, цитостатических средств. С этих пор повсеместно принимает гражданственность мнение о «лекарственной патологии». Очень важен с практической и с моральной точек зрения вопрос о подходе при определении этой патологии, о подходе при изучении и популяризации выводов, которые следует сделать в связи с этим.
Лекарство представляет собой символ целей, преследуемых медициной, и возможностей, которыми она располагает для достижения этих целей. Уже только поэтому, несмотря на то, что говорится о лекарственной болезни, было бы неправильным ставить лекарство на одну плоскость с остальными болезнетворными агентами. Верно, что именно сейчас мы говорим о лекарственных болезнях, но еще более верно и то, что именно сейчас у нас имеются наиболее мощные специфические лекарства, излечивающие и возвращающие к жизни миллионы людей, которые в прошлом были бы осуждены на гибель. Также верно, что именно современные лекарства являются не плодом эмпирических решений, а результатом огромной исследовательской работы в области биологии, химии, микробиологии, фармакологии и других наук. Исследование фармакологических свойств и особенностей каждого предлагаемого для лечебных целей лекарства в настоящее время гораздо более строгое и совершенное. Исследовательская работа в этой области проводится гораздо более тщательно и глубже и с гораздо более высоким чувством ответственности, и, вообще говоря, неожиданностей при практическом применении современных лекарств гораздо меньше и гораздо более возможностей предвидеть и избегать их.
Как будет видно далее, в огромном большинстве случаев поражения, наступающие в связи с лечением лекарствами, являются результатом не только и не в такой степени свойств самих лекарств, как взаимодействий, наступающих между лекарством и организмом ввиду особенной реактивности некоторых организмов и особенностей предварительного состояния организма, которые нередко обусловливаются предшествующим контактом с этим же или подобным ему лекарствами. Все эти взаимодействия между лекарством и организмом можно воспроизводить в эксперименте, подвергать наблюдению и изучению, предвидеть и избегать.
Правильно подчеркивает Di Matei, что одним из самых крупных результатов фармакологии второй половины нашего века является тот факт, что сейчас можно внимательно изучить разные условия, которые могут изменить эффект какого-либо лекарства. В фармакологии очень хорошо известно, что каждое лекарство имеет не только одно-единственное действие, но может вызвать комплекс других эффектов, даже противоречащих ожидаемым результатам, если изменить дозы, пути введения лекарства, физиологическое и патологическое состояние организма, и в зависимости от его возраста, пола, функционального состояния в момент приема лекарства, режима питания, расовых особенностей, сезонных и климато-топографических влияний, предварительного контакта с этим лекарством или отсутствия такого контакта и т. д. Так, с одной стороны, доказано, что лекарства могут вызывать побочные, нередко вредные влияния, а, с другой стороны, эти влияния можно выяснять и избегать их. Большинство современных лечебных средств представляют собой вещества с исключительной биологической активностью. Они могут оказать влияние в том или ином направлении и в той или иной степени на наиболее сложные механизмы регуляции жизненных процессов - синтез и распад энзимных систем, проницаемость клеточных оболочек, на обменные процессы внутри органелл, на генетическое кодирование и др. Нередко лечебные эффекты современных лекарств обусловливаются ингибированием важных жизненных процессов, что может перейти границы полезного и вступить в пределы вредного действия. Уже сами по себе высокая активность й специфичность современных лекарств кроют опасность при их неправильном, а даже и при правильном л применении для возникновения побочных вредящих эффектов.
Необходимо еще здесь остановиться на некоторых ошибках, допускаемых при применений современных лекарств.
С одной стороны, в результате применения фармакологических средств мы свидетели глубоких изменений в структуре заболеваемости. Некоторые, очень частые в прошлом заболевания уменьшились вплоть до исчезновения; коренным образом изменилась клиническая картина и эволюция ряда инфекционных и неинфекционных заболеваний (туберкулез, сифилис, проказа, пемфигус, кокковые инфекции и др.). Вместе с тем на наших глазах учащаются заболевания, которые в прошлом были большой редкостью (кандидамикозы и другие глубокие микозы, коллагенозы, вирусные инфекции и др.), а, кроме того, появились новые, в близком прошлом еще неизвестные или мало известные патологические состояния.
Частота поражений в результате применений фармакотерапевтических средств, помимо свойств самих лечебных средств и ответа, который дает организм при их применении,,, однако, несомненно в значительной степени зависит и от многих других факторов. Широкая популяризация медицинских знаний и свойств новых лечебных средств, действительно «чудодейственное» влияние некоторых из них, массовое производство подобных препаратов и сопровождающая их реклама, все это привело к чрезвычайно бескритичиому использованию современных лекарств как врачами, так и самими больными. Чрезмерное доверие к антибиотикам, кортикостероидным гормонам, психофармацевтическим средствам и антигистаминам, что наблюдается в клинической и лечебной практике теперь, создает весьма упрощенную схему современного лечения, которая отражается и на самих больных. Широко развивающиеся сегодня «таблетомания» и самолечение являются не только результатом популяризации и рекламы. Они поддерживаются в известной степени и схематичностью терапии, назначаемой специалистами.
Действительную частоту поражений здоровья в результате применения лекарств трудно установить и поэтому она еще не определена. Еще нет общепризнанных критериев для определения распространения и учета этих поражений. По самым общим данным считают, что лекарственные поражения отмечаются приблизительно у 7% леченных фарматерапевтическими средствами.
Формальным, но очень важным и нерешенным вопросом проблемы болезненных феноменов, наблюдаемых в связи с лекарственной терапией, является вопрос о номенклатуре. Мы используем термин «лекарственная болезнь» как более удобный. Кроме того, используются и другие термины: ятрогенные заболевания, поражения лечением, болезни прогресса медицины, болезни медицинской агрессии, патология терапии и др. Существует две главные причины, из-за которых воздерживаются принять наиболее определяющий термин - «лекарственная болезнь». С одной стороны, в большинстве случаев лекарство является лекарством, а не возбудителем болезни, и отсюда - нежелание приписывать лекарству качество этиологического болезнетворного фактора. С другой стороны, ясно, что, за небольшими исключениями, не лекарство само по себе, а взаимодействие его с организмом приводит к нежелательным последствиям. Во всяком случае не следует забывать, что лекарственные средства применяются и лекарственные поражения наблюдаются преимущественно у уже заболевшего тем или иным заболеванием организма, и это обстоятельство в значительной мере отличает обусловленную лекарствами патологию от остальной патологии.
Каковы наиболее основные побочные феномены, наблюдающиеся в связи с лечением лекарствами, и каковы механизмы возникновения феноменов?
Прежде всего (и это явление наиболее часто наблюдается при лечении антибиотиками и другой антибактериальной терапии) в ряде случаев лекарственные средства могут изменять клинический облик и эволюцию основного заболевания, по поводу которого они назначены. Эти изменения выражаются различно. В одних случаях наступает хронификация процесса с наступающей затем устойчивостью к терапии; в других - изменяются соотношения между разными клиническими формами; в третьих случаях, к основному заболеванию в результате лекарственной терапии присоединяются сверхинфекции, какой является, например, лекарственный кандидоз; в четвертых случаях может развиться совсем новое, второе «индуцированное» заболевание.
Лекарственные болезни чаще всего возникают в предварительно пораженном основным заболеванием организме. Основное заболевание может быть уже изменило реактивность организма и эта, в самом широком смысле слова, измененная реактивность обусловливает неожиданные эффекты при применении данного лекарственного средства. Возможность сочетания во время болезни и лечения этих двух компонентов - свойства лекарства и изменяющихся особенностей болеющего организма - не имеет пределов. В связи с этим также очень велики возможности возникновения лекарственных поражений - от едва уловимых клинических и лабораторных сдвигов до возникновения тяжелых болезненных состояний.
Побочные нежелательные эффекты лекарственной терапии могут зависеть от возможностей организма обезвреживать и устранять принятое в лечебных дозах лекарство. В связи с этим при ряде болезненных состояний, протекающих или сопровождаемых недостаточностью почек или печени, даже совсем низкие дозы какого-нибудь лекарства могут привести к тяжелым токсическим проявлениям.
Важной причиной возникновения лекарственных поражений является полипрагмазия. Известно, что ряд лекарств повышают нарушенную активность других медикаментов, например, бутадион повышает активность дикумариновых препаратов, некоторые сульфаниламиды - орально применяемых антибиотиков и др.
Кроме того, полипрагмазическая терапия создает условия и для поливалентной сенсибилизации, групповой сенсибилизации, перекрестной сверхчувствительности и обусловливает очень большие трудности при выявлении действительно наносящего вред лекарства.
Известно также, что некоторые лекарства, стимулируя или ингибируя определенные энзимные системы, могут привести к нарушениям расщепления и обезвреживания других лекарств и таким образом усиливать их токсичность. Подобная активность, например, присуща некоторым инсектицидным средствам, и то применяемым в минимальных концентрациях.
Значение некоторых факторов внешней среды (климат, география, сезоны года, бытовые и профессиональные условия) еще недостаточно хорошо изучено и трудно поддается изучению, однако эти факторы также следует учитывать. Известно, например, что в Южной Америке часто наблюдаются случаи острой гемолитической порфирии в связи с применением барбитуратов; гемоглобинурии чаще наблюдаются в Сицилии и Греции при лечении хинином; гангрены слизистой оболочки полости рта, связанные с применением перекиси водорода, отмечаются группово в отдельных районах и др. В большинстве указанных случаев подробные изучения показывают, что скорее всего речь идет о семейно-генетически обусловленных, а не климато-географических явлениях.
Несомненно большее значение в возникновении побочных явлений в связи с проводимым лекарственным лечением имеет питание. Режим питания, воздействуя на внутреннюю среду (щелочно-кислотное равновесие, электролитный баланс, общее влияние на обмен), вызывает существенные изменения реактивности организма и переносимости разных лекарственных средств.
Как уже было сказано, основное значение в возникновении лекарственных поражений имеют вид и тяжесть основного заболевания и наступившие в связи с ним структурные и функциональные изменения в ряде систем организма. Предварительно пораженные основным патологическим процессом в организме структуры несомненно более чувствительны к применяемым лекарственным средствам. Самую большую роль играют наступившие в результате основного заболевания изменения щелочно-кислотного равновесия, обмена веществ, иммуногенеза, состояния печени и почек, реактивности и др.
Несомненную роль в возникновении лекарственных поражений играет и возраст. Издавна общеизвестна более высокая чувствительность детей к разным медикаментам - морфину, барбитуратам, салицилатам, некоторым антибиотикам (хлорамфеникол), и пожилых людей к препаратам наперстянки и другим лекарствам. Сегодня считают, что в этих случаях идет речь не о повышенной чувствительности в прямом смысле этого слова, а о недостаточном развитии в детском возрасте ряда энзимных систем, принимающих участие в расщеплении и обезвреживании некоторых лекарственных средств. У пожилых людей, вероятно, вопрос касается подобных механизмов пониженной активности тех же энзимных систем.
Что касается роли пола в возникновении лекарственных поражений, то экспериментальным путем установлено, что распад ряда лекарств (снотворные, наркотики, психофармакологические препараты) происходит более энергично в печени самцов, что некоторые авторы отдают за счет высокой активности содержащихся в печени самцов подопытных животных энзимных систем. Из клинических наблюдений известно очень давно, что во время менструации и беременности отмечается более высокая чувствительность вплоть до непереносимости ряда лекарственных средств. Все также в связи с полом стоит вопрос об известных повреждениях плода в связи с лечением лекарствами, о так наз. лекарственном тератогенезе, который стоит в центре ряда современных наблюдений и исследований, а также и о лекарственных поражениях сперматогенеза и potentio coeundi у мужчин.
Вряд ли необходимо останавливаться здесь подробно на явлениях, установленных в связи с лечением гормонами, в частности в связи с контрастной гормонотерапией половыми гормонами, и наблюдаемых в результате такого лечения явлениях маскулинизации и феминизации.
В последние годы накоплено много данных и особую актуальность приобретает вопрос о лекарственных генетических поражениях, с одной стороны, и о генетической обусловленности ряда лекарственных поражений, с другой. Подобные наблюдения касаются в основном некоторых психофармацевтических средств, производных хинолина, дикумаринов.
Уже было сказано, что существует целый раздел в фармакологии - так называемая фармакогенетика, занимающаяся проблемами этого порядка. Известны данные о лекарственно обусловленном тератогенезе, и не случайно этот вопрос обсуждается с огромным интересом, вниманием и волнением как исследователями, так и широкой общественностью. Нет сомнения, что лекарственное воздействие на хромосомы, сохраняющие генетические признаки, возможно, как это доказано при радиоактивных воздействиях и в эксперименте с дрозофилами. Необходимо иметь в виду эти факты, изучать их и помнить. Некоторые авторы (Di Matei и др.), однако отмечают, что случай с талидомидом не следует преувеличивать, и что в обычной современной терапии нет лекарств, способных действовать в качестве преобразователей генетической плазмы. Речь идет, например, о генетически обусловленном отсутствии некоторых энзимов или энзимных систем, связанных с распадом и обезвреживанием лекарственных средств или влияющих на биологическую защиту некоторых структур в организме - эффекторов вредного действия лекарств. Такое объяснение дается уже упомянутым выше острой лекарственной гемолитической порфирии, лекарственной гемоглобинурии и др. В сущности речь идет о случаях, когда у лечащегося индивида уже имелся генетический дефект; который сам по себе может дать толчок развитию болезненного состояния, но которым игнорировали до момента приема данного лекарства. Лекарство в данном случае является не этиологическим фактором, а случайным, раскрывающим генетически обусловленную биохимическую аномалию.
Di Matei удалось получить экспериментальную модель для воспроизводства подобных, обусловленных наследственными биохимическими аномалиями лекарственных поражений, в частности получить в подобных условиях картину так называемых тезауризмозов, т. е. поражений лекарствами, которые выражаются в исключительной задержке в тканях продуктов обмена веществ. Таким образом было получено ненормальное отложение в тканях мышьяка, йода, сурьмы, железа и др.
Более чувствительны к поражающим лекарственным воздействиям в основном, как правило, те клеточные и тканевые структуры, которые характеризуются более интенсивным обменом веществ и более высокими показателями клеточно-восстановительного обновления (кровяная ткань, слизистые). Этим обстоятельством, с одной стороны, определяется специфичность, частота поражений этих тканей и систем, а, с другой стороны, определяется более частое поражающее воздействие лекарств, которые вообще имеют более высокий аффинитет к этим тканям и системам.
Если мы снова возвращаемся к аллергическому патогенезу лекарственных поражений, то это делается лишь для того, чтобы повторить, что насколько несомненен этот патогенез во многих случаях, настолько его нельзя считать повинным a priori при каждом лекарственном поражении.
Достаточно сказать здесь, что многие лекарства могут привести к совершенно аналогичным в клиническом отношении картинам лекарственных аллергических реакций, но не путем реакции антиген-антитело, которая специфична для каждой аллергической реакции, а путем прямого освобождения гистамина в тканях и других сосудистоактивных и биологически активных веществ, обладающих свойствами медиаторов (полипептиды, полисахариды и др.).
Очень частым, интересным и все еще не вполне выясненным механизмом лекарственных поражений является механизм возникновения при лечении гиповитаминозов и авитаминозов (В, А, Е, С), относительно причин которых, путей возникновения и последствий читатель сможет найти достаточно много данных в специальной части нашей книги.
Место, которое занимают в современной патологии так наз. аутоиммунные, аутоаллергические, аутоагрессивные болезни, прототипом которых являются коллагеновые заболевания, известно. Лекарственное лечение может привести к поражению и путем аутоаллергизации. Первичное лекарственное поражение тканей и органов может привести к денатурации тканевых протеинов и трансформации их в аутоаллергены.
Как бы ни были многочисленны проведенные до сих пор наблюдения и исследования лекарственных болезней и обусловливающих их механизмов, все еще ряд вопросов остаются неизвестными, невыясненными, дискутируемыми и различно объясняемыми. Этим и обусловливается трудность вопроса классификации лекарственных поражений. Оба основных подхода к каждой классификации - этиологический и клиническо-описательный - в данном случае трудно применимы, если надо говорить о лекарственных поражениях вообще, а не так, как они представлены в отдельных клинических специальностях.
В основу существующих сейчас, классификаций чаще всего ставят патогенетический принцип.
Современная, классификация Di Matei:
1. Абсолютная и относительная передозировка.
2. Непереносимость, соотв. повышенная чувствительность.
3. Прямые побочные явления, вызванные непосредственным фармакологическим воздействием.
4. Вторичные эффекты, например, нарушение кишечной флоры при лечении антибиотиками.
5. Идиосинкразия (врожденная сверхчувствительность).
6. Аллергически-гиперергические реакции (приобретенная сверхчувствительность).
Имеется и совершенно упрощенная классификация лекарственных поражений, при которой механизмы возникновения распределяются в три группы:
1. Токсические.
2. Аллергические.
3. Биологически вредные действия лекарственных средств.
По нашему мнению, в настоящее время упрощение классификаций лекарственных поражений не подходит, так как при этом пренебрегаются многочисленными и весьма специфическими случаями, которые наблюдаются в практике.
Проблемы классификации возникли и при замысле и составлении этой книги. При разрешении этих проблем мы исходили из той цели, которую преследует этот труд - направить мысли и внимание практического врача на частоту и возможности возникновения поражений в связи с лекарственной терапией, описать по возможности исчерпательно разные виды лекарственных поражений, помочь их распознаванию, профилактике и лечению.
Мы считали, что на эти требования пока что можно ответить сравнительно лучше всего, если использовать при изложении материала книги органно-клинический подход. Подобный подход уже воспринят во многих современных монографиях на тему о лекарственной болезни.
Каждый орган и каждая система в организме может быть и модератором, и эффектором лекарственного поражения; расщепление и обезвреживание лекарственных средств происходит в той или иной форме и степени в каждой клетке организма. Большинство современных лекарственных средств обычно поражают более одного органа или систем)", а в своей динамике эти поражения могут существенно изменяться по локализации, выраженности и исходу. Но все же в зависимости от характера заболевания, по поводу которого проводится данное лекарственное лечение, от преимущественно применяемых при разных болезнях лекарственных средств, от последовательного пути, по которому данное лекарство вступает в контакт с разными органами и системами организма, и от физиологической специфики разных органов и систем, наблюдаются различные как по времени, так и по виду и частоте лекарственные поражения, которые на данном этапе своего проявления локализуются исключительно или преимущественно и наиболее ярко в данном органе или системе.
Несмотря на некоторые пробелы в нашей книге, мы надеемся, что она заполнит действительную неполноту в болгарской медицинской литературе и будет полезной через врача нашим больным.
Лекарство представляет собой символ целей, преследуемых медициной, и возможностей, которыми она располагает для достижения этих целей. Уже только поэтому, несмотря на то, что говорится о лекарственной болезни, было бы неправильным ставить лекарство на одну плоскость с остальными болезнетворными агентами. Верно, что именно сейчас мы говорим о лекарственных болезнях, но еще более верно и то, что именно сейчас у нас имеются наиболее мощные специфические лекарства, излечивающие и возвращающие к жизни миллионы людей, которые в прошлом были бы осуждены на гибель. Также верно, что именно современные лекарства являются не плодом эмпирических решений, а результатом огромной исследовательской работы в области биологии, химии, микробиологии, фармакологии и других наук. Исследование фармакологических свойств и особенностей каждого предлагаемого для лечебных целей лекарства в настоящее время гораздо более строгое и совершенное. Исследовательская работа в этой области проводится гораздо более тщательно и глубже и с гораздо более высоким чувством ответственности, и, вообще говоря, неожиданностей при практическом применении современных лекарств гораздо меньше и гораздо более возможностей предвидеть и избегать их.
Как будет видно далее, в огромном большинстве случаев поражения, наступающие в связи с лечением лекарствами, являются результатом не только и не в такой степени свойств самих лекарств, как взаимодействий, наступающих между лекарством и организмом ввиду особенной реактивности некоторых организмов и особенностей предварительного состояния организма, которые нередко обусловливаются предшествующим контактом с этим же или подобным ему лекарствами. Все эти взаимодействия между лекарством и организмом можно воспроизводить в эксперименте, подвергать наблюдению и изучению, предвидеть и избегать.
Правильно подчеркивает Di Matei, что одним из самых крупных результатов фармакологии второй половины нашего века является тот факт, что сейчас можно внимательно изучить разные условия, которые могут изменить эффект какого-либо лекарства. В фармакологии очень хорошо известно, что каждое лекарство имеет не только одно-единственное действие, но может вызвать комплекс других эффектов, даже противоречащих ожидаемым результатам, если изменить дозы, пути введения лекарства, физиологическое и патологическое состояние организма, и в зависимости от его возраста, пола, функционального состояния в момент приема лекарства, режима питания, расовых особенностей, сезонных и климато-топографических влияний, предварительного контакта с этим лекарством или отсутствия такого контакта и т. д. Так, с одной стороны, доказано, что лекарства могут вызывать побочные, нередко вредные влияния, а, с другой стороны, эти влияния можно выяснять и избегать их. Большинство современных лечебных средств представляют собой вещества с исключительной биологической активностью. Они могут оказать влияние в том или ином направлении и в той или иной степени на наиболее сложные механизмы регуляции жизненных процессов - синтез и распад энзимных систем, проницаемость клеточных оболочек, на обменные процессы внутри органелл, на генетическое кодирование и др. Нередко лечебные эффекты современных лекарств обусловливаются ингибированием важных жизненных процессов, что может перейти границы полезного и вступить в пределы вредного действия. Уже сами по себе высокая активность й специфичность современных лекарств кроют опасность при их неправильном, а даже и при правильном л применении для возникновения побочных вредящих эффектов.
Необходимо еще здесь остановиться на некоторых ошибках, допускаемых при применений современных лекарств.
С одной стороны, в результате применения фармакологических средств мы свидетели глубоких изменений в структуре заболеваемости. Некоторые, очень частые в прошлом заболевания уменьшились вплоть до исчезновения; коренным образом изменилась клиническая картина и эволюция ряда инфекционных и неинфекционных заболеваний (туберкулез, сифилис, проказа, пемфигус, кокковые инфекции и др.). Вместе с тем на наших глазах учащаются заболевания, которые в прошлом были большой редкостью (кандидамикозы и другие глубокие микозы, коллагенозы, вирусные инфекции и др.), а, кроме того, появились новые, в близком прошлом еще неизвестные или мало известные патологические состояния.
Частота поражений в результате применений фармакотерапевтических средств, помимо свойств самих лечебных средств и ответа, который дает организм при их применении,,, однако, несомненно в значительной степени зависит и от многих других факторов. Широкая популяризация медицинских знаний и свойств новых лечебных средств, действительно «чудодейственное» влияние некоторых из них, массовое производство подобных препаратов и сопровождающая их реклама, все это привело к чрезвычайно бескритичиому использованию современных лекарств как врачами, так и самими больными. Чрезмерное доверие к антибиотикам, кортикостероидным гормонам, психофармацевтическим средствам и антигистаминам, что наблюдается в клинической и лечебной практике теперь, создает весьма упрощенную схему современного лечения, которая отражается и на самих больных. Широко развивающиеся сегодня «таблетомания» и самолечение являются не только результатом популяризации и рекламы. Они поддерживаются в известной степени и схематичностью терапии, назначаемой специалистами.
Действительную частоту поражений здоровья в результате применения лекарств трудно установить и поэтому она еще не определена. Еще нет общепризнанных критериев для определения распространения и учета этих поражений. По самым общим данным считают, что лекарственные поражения отмечаются приблизительно у 7% леченных фарматерапевтическими средствами.
Формальным, но очень важным и нерешенным вопросом проблемы болезненных феноменов, наблюдаемых в связи с лекарственной терапией, является вопрос о номенклатуре. Мы используем термин «лекарственная болезнь» как более удобный. Кроме того, используются и другие термины: ятрогенные заболевания, поражения лечением, болезни прогресса медицины, болезни медицинской агрессии, патология терапии и др. Существует две главные причины, из-за которых воздерживаются принять наиболее определяющий термин - «лекарственная болезнь». С одной стороны, в большинстве случаев лекарство является лекарством, а не возбудителем болезни, и отсюда - нежелание приписывать лекарству качество этиологического болезнетворного фактора. С другой стороны, ясно, что, за небольшими исключениями, не лекарство само по себе, а взаимодействие его с организмом приводит к нежелательным последствиям. Во всяком случае не следует забывать, что лекарственные средства применяются и лекарственные поражения наблюдаются преимущественно у уже заболевшего тем или иным заболеванием организма, и это обстоятельство в значительной мере отличает обусловленную лекарствами патологию от остальной патологии.
Каковы наиболее основные побочные феномены, наблюдающиеся в связи с лечением лекарствами, и каковы механизмы возникновения феноменов?
Прежде всего (и это явление наиболее часто наблюдается при лечении антибиотиками и другой антибактериальной терапии) в ряде случаев лекарственные средства могут изменять клинический облик и эволюцию основного заболевания, по поводу которого они назначены. Эти изменения выражаются различно. В одних случаях наступает хронификация процесса с наступающей затем устойчивостью к терапии; в других - изменяются соотношения между разными клиническими формами; в третьих случаях, к основному заболеванию в результате лекарственной терапии присоединяются сверхинфекции, какой является, например, лекарственный кандидоз; в четвертых случаях может развиться совсем новое, второе «индуцированное» заболевание.
Лекарственные болезни чаще всего возникают в предварительно пораженном основным заболеванием организме. Основное заболевание может быть уже изменило реактивность организма и эта, в самом широком смысле слова, измененная реактивность обусловливает неожиданные эффекты при применении данного лекарственного средства. Возможность сочетания во время болезни и лечения этих двух компонентов - свойства лекарства и изменяющихся особенностей болеющего организма - не имеет пределов. В связи с этим также очень велики возможности возникновения лекарственных поражений - от едва уловимых клинических и лабораторных сдвигов до возникновения тяжелых болезненных состояний.
Побочные нежелательные эффекты лекарственной терапии могут зависеть от возможностей организма обезвреживать и устранять принятое в лечебных дозах лекарство. В связи с этим при ряде болезненных состояний, протекающих или сопровождаемых недостаточностью почек или печени, даже совсем низкие дозы какого-нибудь лекарства могут привести к тяжелым токсическим проявлениям.
Важной причиной возникновения лекарственных поражений является полипрагмазия. Известно, что ряд лекарств повышают нарушенную активность других медикаментов, например, бутадион повышает активность дикумариновых препаратов, некоторые сульфаниламиды - орально применяемых антибиотиков и др.
Кроме того, полипрагмазическая терапия создает условия и для поливалентной сенсибилизации, групповой сенсибилизации, перекрестной сверхчувствительности и обусловливает очень большие трудности при выявлении действительно наносящего вред лекарства.
Известно также, что некоторые лекарства, стимулируя или ингибируя определенные энзимные системы, могут привести к нарушениям расщепления и обезвреживания других лекарств и таким образом усиливать их токсичность. Подобная активность, например, присуща некоторым инсектицидным средствам, и то применяемым в минимальных концентрациях.
Значение некоторых факторов внешней среды (климат, география, сезоны года, бытовые и профессиональные условия) еще недостаточно хорошо изучено и трудно поддается изучению, однако эти факторы также следует учитывать. Известно, например, что в Южной Америке часто наблюдаются случаи острой гемолитической порфирии в связи с применением барбитуратов; гемоглобинурии чаще наблюдаются в Сицилии и Греции при лечении хинином; гангрены слизистой оболочки полости рта, связанные с применением перекиси водорода, отмечаются группово в отдельных районах и др. В большинстве указанных случаев подробные изучения показывают, что скорее всего речь идет о семейно-генетически обусловленных, а не климато-географических явлениях.
Несомненно большее значение в возникновении побочных явлений в связи с проводимым лекарственным лечением имеет питание. Режим питания, воздействуя на внутреннюю среду (щелочно-кислотное равновесие, электролитный баланс, общее влияние на обмен), вызывает существенные изменения реактивности организма и переносимости разных лекарственных средств.
Как уже было сказано, основное значение в возникновении лекарственных поражений имеют вид и тяжесть основного заболевания и наступившие в связи с ним структурные и функциональные изменения в ряде систем организма. Предварительно пораженные основным патологическим процессом в организме структуры несомненно более чувствительны к применяемым лекарственным средствам. Самую большую роль играют наступившие в результате основного заболевания изменения щелочно-кислотного равновесия, обмена веществ, иммуногенеза, состояния печени и почек, реактивности и др.
Несомненную роль в возникновении лекарственных поражений играет и возраст. Издавна общеизвестна более высокая чувствительность детей к разным медикаментам - морфину, барбитуратам, салицилатам, некоторым антибиотикам (хлорамфеникол), и пожилых людей к препаратам наперстянки и другим лекарствам. Сегодня считают, что в этих случаях идет речь не о повышенной чувствительности в прямом смысле этого слова, а о недостаточном развитии в детском возрасте ряда энзимных систем, принимающих участие в расщеплении и обезвреживании некоторых лекарственных средств. У пожилых людей, вероятно, вопрос касается подобных механизмов пониженной активности тех же энзимных систем.
Что касается роли пола в возникновении лекарственных поражений, то экспериментальным путем установлено, что распад ряда лекарств (снотворные, наркотики, психофармакологические препараты) происходит более энергично в печени самцов, что некоторые авторы отдают за счет высокой активности содержащихся в печени самцов подопытных животных энзимных систем. Из клинических наблюдений известно очень давно, что во время менструации и беременности отмечается более высокая чувствительность вплоть до непереносимости ряда лекарственных средств. Все также в связи с полом стоит вопрос об известных повреждениях плода в связи с лечением лекарствами, о так наз. лекарственном тератогенезе, который стоит в центре ряда современных наблюдений и исследований, а также и о лекарственных поражениях сперматогенеза и potentio coeundi у мужчин.
Вряд ли необходимо останавливаться здесь подробно на явлениях, установленных в связи с лечением гормонами, в частности в связи с контрастной гормонотерапией половыми гормонами, и наблюдаемых в результате такого лечения явлениях маскулинизации и феминизации.
В последние годы накоплено много данных и особую актуальность приобретает вопрос о лекарственных генетических поражениях, с одной стороны, и о генетической обусловленности ряда лекарственных поражений, с другой. Подобные наблюдения касаются в основном некоторых психофармацевтических средств, производных хинолина, дикумаринов.
Уже было сказано, что существует целый раздел в фармакологии - так называемая фармакогенетика, занимающаяся проблемами этого порядка. Известны данные о лекарственно обусловленном тератогенезе, и не случайно этот вопрос обсуждается с огромным интересом, вниманием и волнением как исследователями, так и широкой общественностью. Нет сомнения, что лекарственное воздействие на хромосомы, сохраняющие генетические признаки, возможно, как это доказано при радиоактивных воздействиях и в эксперименте с дрозофилами. Необходимо иметь в виду эти факты, изучать их и помнить. Некоторые авторы (Di Matei и др.), однако отмечают, что случай с талидомидом не следует преувеличивать, и что в обычной современной терапии нет лекарств, способных действовать в качестве преобразователей генетической плазмы. Речь идет, например, о генетически обусловленном отсутствии некоторых энзимов или энзимных систем, связанных с распадом и обезвреживанием лекарственных средств или влияющих на биологическую защиту некоторых структур в организме - эффекторов вредного действия лекарств. Такое объяснение дается уже упомянутым выше острой лекарственной гемолитической порфирии, лекарственной гемоглобинурии и др. В сущности речь идет о случаях, когда у лечащегося индивида уже имелся генетический дефект; который сам по себе может дать толчок развитию болезненного состояния, но которым игнорировали до момента приема данного лекарства. Лекарство в данном случае является не этиологическим фактором, а случайным, раскрывающим генетически обусловленную биохимическую аномалию.
Di Matei удалось получить экспериментальную модель для воспроизводства подобных, обусловленных наследственными биохимическими аномалиями лекарственных поражений, в частности получить в подобных условиях картину так называемых тезауризмозов, т. е. поражений лекарствами, которые выражаются в исключительной задержке в тканях продуктов обмена веществ. Таким образом было получено ненормальное отложение в тканях мышьяка, йода, сурьмы, железа и др.
Более чувствительны к поражающим лекарственным воздействиям в основном, как правило, те клеточные и тканевые структуры, которые характеризуются более интенсивным обменом веществ и более высокими показателями клеточно-восстановительного обновления (кровяная ткань, слизистые). Этим обстоятельством, с одной стороны, определяется специфичность, частота поражений этих тканей и систем, а, с другой стороны, определяется более частое поражающее воздействие лекарств, которые вообще имеют более высокий аффинитет к этим тканям и системам.
Если мы снова возвращаемся к аллергическому патогенезу лекарственных поражений, то это делается лишь для того, чтобы повторить, что насколько несомненен этот патогенез во многих случаях, настолько его нельзя считать повинным a priori при каждом лекарственном поражении.
Достаточно сказать здесь, что многие лекарства могут привести к совершенно аналогичным в клиническом отношении картинам лекарственных аллергических реакций, но не путем реакции антиген-антитело, которая специфична для каждой аллергической реакции, а путем прямого освобождения гистамина в тканях и других сосудистоактивных и биологически активных веществ, обладающих свойствами медиаторов (полипептиды, полисахариды и др.).
Очень частым, интересным и все еще не вполне выясненным механизмом лекарственных поражений является механизм возникновения при лечении гиповитаминозов и авитаминозов (В, А, Е, С), относительно причин которых, путей возникновения и последствий читатель сможет найти достаточно много данных в специальной части нашей книги.
Место, которое занимают в современной патологии так наз. аутоиммунные, аутоаллергические, аутоагрессивные болезни, прототипом которых являются коллагеновые заболевания, известно. Лекарственное лечение может привести к поражению и путем аутоаллергизации. Первичное лекарственное поражение тканей и органов может привести к денатурации тканевых протеинов и трансформации их в аутоаллергены.
Как бы ни были многочисленны проведенные до сих пор наблюдения и исследования лекарственных болезней и обусловливающих их механизмов, все еще ряд вопросов остаются неизвестными, невыясненными, дискутируемыми и различно объясняемыми. Этим и обусловливается трудность вопроса классификации лекарственных поражений. Оба основных подхода к каждой классификации - этиологический и клиническо-описательный - в данном случае трудно применимы, если надо говорить о лекарственных поражениях вообще, а не так, как они представлены в отдельных клинических специальностях.
В основу существующих сейчас, классификаций чаще всего ставят патогенетический принцип.
Современная, классификация Di Matei:
1. Абсолютная и относительная передозировка.
2. Непереносимость, соотв. повышенная чувствительность.
3. Прямые побочные явления, вызванные непосредственным фармакологическим воздействием.
4. Вторичные эффекты, например, нарушение кишечной флоры при лечении антибиотиками.
5. Идиосинкразия (врожденная сверхчувствительность).
6. Аллергически-гиперергические реакции (приобретенная сверхчувствительность).
Имеется и совершенно упрощенная классификация лекарственных поражений, при которой механизмы возникновения распределяются в три группы:
1. Токсические.
2. Аллергические.
3. Биологически вредные действия лекарственных средств.
По нашему мнению, в настоящее время упрощение классификаций лекарственных поражений не подходит, так как при этом пренебрегаются многочисленными и весьма специфическими случаями, которые наблюдаются в практике.
Проблемы классификации возникли и при замысле и составлении этой книги. При разрешении этих проблем мы исходили из той цели, которую преследует этот труд - направить мысли и внимание практического врача на частоту и возможности возникновения поражений в связи с лекарственной терапией, описать по возможности исчерпательно разные виды лекарственных поражений, помочь их распознаванию, профилактике и лечению.
Мы считали, что на эти требования пока что можно ответить сравнительно лучше всего, если использовать при изложении материала книги органно-клинический подход. Подобный подход уже воспринят во многих современных монографиях на тему о лекарственной болезни.
Каждый орган и каждая система в организме может быть и модератором, и эффектором лекарственного поражения; расщепление и обезвреживание лекарственных средств происходит в той или иной форме и степени в каждой клетке организма. Большинство современных лекарственных средств обычно поражают более одного органа или систем)", а в своей динамике эти поражения могут существенно изменяться по локализации, выраженности и исходу. Но все же в зависимости от характера заболевания, по поводу которого проводится данное лекарственное лечение, от преимущественно применяемых при разных болезнях лекарственных средств, от последовательного пути, по которому данное лекарство вступает в контакт с разными органами и системами организма, и от физиологической специфики разных органов и систем, наблюдаются различные как по времени, так и по виду и частоте лекарственные поражения, которые на данном этапе своего проявления локализуются исключительно или преимущественно и наиболее ярко в данном органе или системе.
Несмотря на некоторые пробелы в нашей книге, мы надеемся, что она заполнит действительную неполноту в болгарской медицинской литературе и будет полезной через врача нашим больным.