Побочные действия лекарств, зависящие от возраста пациента
Из клинической практики известно, что реактивность молодых организмов к разным лекарствам зачастую отличается от реактивности у взрослых организмов. Причины своеобразного способа реагирования молодых организмов могут быть очень разнообразными. Как биохимические и физиологические процессы, так и морфологические структуры в молодом организме имеют ряд качественных различий по сравнению с взрослым организмом. В раннем возрасте постоянство внутренней среды все еще не достигло полного развития и устойчивости; функции высших отделов центральной нервной системы также еще не развиты полностью; барьерные механизмы еще не совершенны; многие энзимные системы сильно изменяют свою активность в раннем возрасте. Например, после применения ацетанилида у новорожденных и детей более старшего возраста в результате измерения уровня N-ацетилпарааминофенола и его глюкуронида в плазме устанавливается, что окисление и конъюгация у новорожденных детей происходят очень медленно.
Низкой активностью микросомных энзимов печени объясняется тот факт, почему молодой организм очень трудно освобождается от различных лекарств, что противоречит присущей ему живости обменных процессов. Неспособность глюкуронизировать объясняет высокую токсичность хлорамфеникола, морфина и ряда других лекарств в грудном возрасте. Обстоятельство, что микросомные энзимы печени совершенствуются в процессе роста организма, позволяет разобраться в некоторых, на первый взгляд парадоксальных, фактах. Например, известно, что у детей высокая толерантность к барбитуратам, обладающим снотворным, т. е. продолжительным действием, а вместе с тем они очень чувствительны к барбитуратовым наркотикам, т. е. к барбитуратам непродолжительного действия. Эти факты можно объяснить тем, что освобождение организма от барбитуратов продолжительного действия (люминал, веронал) происходит в основном вследствие выведения их из почек в неизменном виде, тогда как обезвреживание барбитуратов непродолжительного действия (гексобарбитал-натрий, тиопентал) происходит путем гидроксилирования их энзимами микросом печени. Следует избегать лечения детей грудного возраста сульфаниламидами, салицилатами и другими лекарствами, которые легко связываются с плазменными белками, так как замещение билирубина в месте его связывания с протеинами и переход его в мозг может вызвать тяжелую ядерную желтуху новорожденных.
Наряду с отсутствием или недостаточностью энзимов, вызывающих метаболизм лекарств, существенную роль в более высокой чувствительности молодых организмов к лекарствам и ядовитым веществам играют и другие факторы, как: недостаточная функция почек, различия в кишечной флоре.
Дети грудного и младшего возраста имеют больший относительный объем для распределения некоторых фармакологических веществ, в частности для распределения антибиотиков и химио-терапевтическмх препаратов. Относительная часть внеклеточного пространства по сравнению с общей телесной массой у новорожденных и грудных детей гораздо больше, чем у взрослых. Определенную роль в возрастных различиях эффектов лекарств играет и более высокая проницаемость гемато-энцефалического барьера. Ткани новорожденного и молодого организма нередко обнаруживают более высокую чувствительность к лекарствам и ядам. Центральная нервная система ребенка, особенно грудного, более чувствительна к различным лекарствам. Известно, что ряд лекарств, принимаемых кормящими матерями, переходят с молоком к ребенку. Описаны, например, серьезные осложнения у грудных детей, вызванные антикоагулянтами, которые мать принимала для лечения развившихся после родов флебитов.
Существенные изменения биохимизма и функций, наступающие в пожилом возрасте, также определяют значительные изменения в способе реагирования на лекарственные вещества. Считают, что при старении организма реактивность его к ряду фармакологических веществ, обладающих различным механизмом действия, повышается. Это следует учитывать ввиду возможности повышения токсичности лекарств в пожилом возрасте. Причиной повышенной токсичности может быть также замедленное выведение лекарств (в результате пониженной функции почек).
В пожилом возрасте приспособительная способность нарушена. Основные биологические особенности пожилого организма характеризуются следующим образом: понижение веса тела (в том числе всех жизненно важных органов); уменьшение ударного и минутного объема сердца; максимальное использование кислорода легкими, в результате чего понижается насыщенность им крови; замедленная функция почек; понижение функции вегетативной нервной системы; уменьшение количества общей жидкости, включительно и внутриклеточной; понижение концентрации сывороточных белков. Все это объясняет лабильность гомеостаза и отклонения от нормы адекватных ответов на многие лекарства. Кроме того, ввиду частого поражения пожилых людей атеросклерозом, авторегуляция кровообращения в мозге становится неполноценной. Этим объясняется повышенная склонность у пожилых людей к гипоксии мозга. Все это позволяет понять, почему зачастую у пожилых людей эффект лекарств отличается от действия их на молодых людей. Больные пожилые люди хуже переносят лекарства и поэтому, как правило, дозы следует уменьшать.
У пожилых людей особенно легко возникают неблагоприятные эффекты взаимодействия глюкозидов дигиталиса и диуретиков, причиной чего является развивающаяся гипокалиемия. Более медленным метаболизмом дигоксина у пожилых людей можно объяснить потенцирование его токсических эффектов.
Одной из причин развития гиперхолестеринемии у пожилых является повышение активности гипоталамических центров, в результате ослабления действия эстрогенов, угнетающих гипоталамус, которые с возрастом секретируются во все более низких количествах. Это в свою очередь объясняет, почему при этом виде гиперхолестеринемии эстрогены оказывают выраженное регулирующее влияние.
Пожилым людям опасно назначать опиаты, так как они оказывают угнетающее воздействие на возбудимость дыхательного центра, а также из-за более выраженного токсического воздействия опиатов на печень. При наличии легочного сердца в фазе дыхательной недостаточности морфин может вызвать резкое ухудшение состояния больного, так как, угнетая возбудимость дыхательного центра, он может резко усилить существующую у больного гипоксию.
У пожилых людей чувствительность к барбитуратам повышена, как ввиду их способности угнетать зозбудимость дыхательного центра и тем самым усиливать гипоксию мозга, так и потому, что вследствие замедленного выделения через почки наступает их кумуляция.
Стероидные препараты вызывают у пожилых людей очень быстрое нарушение электролитного обмена и адинамию.
Алкалоиды растения раувольфия следует назначать в малых дозах, так как внезапное понижение кровяного давления может вызвать гипоксию мозга, а даже и очаги размягчения в мозге.
Бета-адреноблокеры (пропранолол, тразикор) нужно назначать очень внимательно больным пожилого возраста ввиду ряда причин: бета-адреноблокеры понижают потребность миокарда в кислороде путем редуцирования сокращений сердечной мышцы; они вызывают сужение бронхов, что особенно опасно при легочном сердце; вызывая угнетение гипергликемического действия адреналина, они могут усилить действие антидиабетических средств.
Пожилым людям при назначении диуретиков одновременно с гипотензивными средствами нужно быть очень осторожными, так как существует опасность нарушения электролитного равновесия.
Исключительный практический интерес имеет изучение вредного действия лекарств на плод.
Вопреки существующим отдельным данным в медицинской литературе относительно пренатальных интоксикаций как причин врожденных пороков развития, лишь в последние годы в результате согласованных усилий удалось достичь существенных успехов в выяснении природы этих явлений. По понятным причинам большинство экспериментальных работ в этой области проводилось с целью вызвать и исследовать врожденные пороки развития у мелких подопытных животных. В какой мере полученные в эксперименте результаты могут иметь значение для человека, находящегося в аналогичных условиях, остается спорным вопросом. Независимо от этого, однако, этот способ исследований позволил собрать значительную информацию, касающуюся возможных воздействий лекарств (а также и других химических веществ) на зародыш и плод человека.
Все еще очень бедны данные о роли действующих на яйцеклетку и сперматозоид лекарств и других химических веществ. Давно известно, что подвержение как мужчины, так и женщины, действию малых количеств свинца вызывает обратимое бесплодие и что дети, отцы которых находились долгое время в контакте со свинцом, рождаются с пороками развития. Сообщают, что отмечается высокая частота многоплодных родов при лечении женского бесплодия цитратом кломифена (кломидом). Это лекарство повышает секрецию гонадотропинов, вероятно, ввиду его эстрогенной активности.
Когда назначают лекарства беременной, всегда следует иметь в виду возможное действие их на зародыш или плод. Ввиду ограниченных возможностей метаболизировать лекарства (вследствие естественной недостаточности микросомных энзимов печени и других физиологических особенностей плода) ткани плода отличаются большой чувствительностью и легкой ранимостью попавшими в них лекарствами. Вот почему даже труднопроходящие через плаценту лекарства могут вызвать повреждения плода.
Чувствительность зародыша к лекарствам зависит от стадии его развития. Самым критическим является период дифференциации органов. Для человека это период между 13-ым и 60-ым днем пренатального развития. Во время фетального периода (после второго месяца беременности) может наступить повреждение гистогенеза центральной нервной системы и дифференциации наружных половых органов.
На пути любого лекарства к плоду находится плацента. Плацентарный барьер обладает избирательной проницаемостью для различных лекарств. Так, многие наркотики, снотворные средства, болеутоляющие, обезболивающие (морфин), жаропонижающие (салицилаты, фенацетин, хинин), ганглиоблокеры, антикоагулянты, никотин, оральные антидиабетики, тиреостатические средства, йод, свинец, мышьяк, цито-статические и химиотерапевтические средства, гормоны и др. проходят через плацентарный барьер и их обнаруживают в крови плода.
При оценке действия тератогенных агентов следует иметь в виду и материнский организм. Особое значение следует придавать режиму питания. Неполноценное или чрезмерное питание может существенно повлиять на вредные эффекты лекарств на плод. Недоедание поражает фертильность женщины и повышает частоту недоношенности, вызывая задержку роста и даже смерть плода. Специфическая недостаточность питания, как гиповитаминозы, обычно несет за собой еще более серьезные последствия; можно наблюдать не только задержку роста, но и появление врожденных пороков развития.
У человека алкоголизм, хронические и метаболитные заболевания, такие, как: диабет, ожирение, гипертония, токсикоз беременности, нарушения функцию печени и др., могут усилить вредное действие лекарств и увеличить частоту поражений плода. Известны лекарства, обладающие выраженным тератогенным действием. Сюда относятся многие цитостатики, талидомид, колхицин. Тератогенное влияние могут оказать и такие лекарства, как: хинин, пилокарпин, эзерин, никотин, салицилаты, сульфаниламиды, антибиотики, стероидные гормоны, АКТГ, инсулин, витамин А и др. Обсуждаются различные механизмы, по которым могут развиться врожденные пороки развития под влиянием лекарств. Считают, что противораковые лекарства, в частности антиметаболиты, могут соучаствовать в механизме метаболизма нуклеиновых кислот. Таким образом они могут изменить специфический синтез протеинов и повлиять на генетические факторы.
По-видимому, часто механизм тератогенного действия проявляется в плацентарном барьере. Считают, что некоторые тератогенные агенты действуют как ингибиторы мембранных энзимов плода, участвующих в процессах питания зародыша.
В настоящее время самые обширные тератогенные исследования проводятся на грызунах, в частности на крысах. Также широко используют для этих целей мышей, кроликов, хомяков, морских свинок, собак, кошек, обезьян и др. В одном из докладов ВОЗ подчеркивается, что нет абсолютных гарантий, что негативные результаты на грызунах будут такими же и у человека, и, наоборот, что, если данное лекарство вызывает тератогенные эффекты у всех видов грызунов, то оно непременно вызовет тератогенное действие и у человека при применении терапевтических дозах.
Низкой активностью микросомных энзимов печени объясняется тот факт, почему молодой организм очень трудно освобождается от различных лекарств, что противоречит присущей ему живости обменных процессов. Неспособность глюкуронизировать объясняет высокую токсичность хлорамфеникола, морфина и ряда других лекарств в грудном возрасте. Обстоятельство, что микросомные энзимы печени совершенствуются в процессе роста организма, позволяет разобраться в некоторых, на первый взгляд парадоксальных, фактах. Например, известно, что у детей высокая толерантность к барбитуратам, обладающим снотворным, т. е. продолжительным действием, а вместе с тем они очень чувствительны к барбитуратовым наркотикам, т. е. к барбитуратам непродолжительного действия. Эти факты можно объяснить тем, что освобождение организма от барбитуратов продолжительного действия (люминал, веронал) происходит в основном вследствие выведения их из почек в неизменном виде, тогда как обезвреживание барбитуратов непродолжительного действия (гексобарбитал-натрий, тиопентал) происходит путем гидроксилирования их энзимами микросом печени. Следует избегать лечения детей грудного возраста сульфаниламидами, салицилатами и другими лекарствами, которые легко связываются с плазменными белками, так как замещение билирубина в месте его связывания с протеинами и переход его в мозг может вызвать тяжелую ядерную желтуху новорожденных.
Наряду с отсутствием или недостаточностью энзимов, вызывающих метаболизм лекарств, существенную роль в более высокой чувствительности молодых организмов к лекарствам и ядовитым веществам играют и другие факторы, как: недостаточная функция почек, различия в кишечной флоре.
Дети грудного и младшего возраста имеют больший относительный объем для распределения некоторых фармакологических веществ, в частности для распределения антибиотиков и химио-терапевтическмх препаратов. Относительная часть внеклеточного пространства по сравнению с общей телесной массой у новорожденных и грудных детей гораздо больше, чем у взрослых. Определенную роль в возрастных различиях эффектов лекарств играет и более высокая проницаемость гемато-энцефалического барьера. Ткани новорожденного и молодого организма нередко обнаруживают более высокую чувствительность к лекарствам и ядам. Центральная нервная система ребенка, особенно грудного, более чувствительна к различным лекарствам. Известно, что ряд лекарств, принимаемых кормящими матерями, переходят с молоком к ребенку. Описаны, например, серьезные осложнения у грудных детей, вызванные антикоагулянтами, которые мать принимала для лечения развившихся после родов флебитов.
Существенные изменения биохимизма и функций, наступающие в пожилом возрасте, также определяют значительные изменения в способе реагирования на лекарственные вещества. Считают, что при старении организма реактивность его к ряду фармакологических веществ, обладающих различным механизмом действия, повышается. Это следует учитывать ввиду возможности повышения токсичности лекарств в пожилом возрасте. Причиной повышенной токсичности может быть также замедленное выведение лекарств (в результате пониженной функции почек).
В пожилом возрасте приспособительная способность нарушена. Основные биологические особенности пожилого организма характеризуются следующим образом: понижение веса тела (в том числе всех жизненно важных органов); уменьшение ударного и минутного объема сердца; максимальное использование кислорода легкими, в результате чего понижается насыщенность им крови; замедленная функция почек; понижение функции вегетативной нервной системы; уменьшение количества общей жидкости, включительно и внутриклеточной; понижение концентрации сывороточных белков. Все это объясняет лабильность гомеостаза и отклонения от нормы адекватных ответов на многие лекарства. Кроме того, ввиду частого поражения пожилых людей атеросклерозом, авторегуляция кровообращения в мозге становится неполноценной. Этим объясняется повышенная склонность у пожилых людей к гипоксии мозга. Все это позволяет понять, почему зачастую у пожилых людей эффект лекарств отличается от действия их на молодых людей. Больные пожилые люди хуже переносят лекарства и поэтому, как правило, дозы следует уменьшать.
У пожилых людей особенно легко возникают неблагоприятные эффекты взаимодействия глюкозидов дигиталиса и диуретиков, причиной чего является развивающаяся гипокалиемия. Более медленным метаболизмом дигоксина у пожилых людей можно объяснить потенцирование его токсических эффектов.
Одной из причин развития гиперхолестеринемии у пожилых является повышение активности гипоталамических центров, в результате ослабления действия эстрогенов, угнетающих гипоталамус, которые с возрастом секретируются во все более низких количествах. Это в свою очередь объясняет, почему при этом виде гиперхолестеринемии эстрогены оказывают выраженное регулирующее влияние.
Пожилым людям опасно назначать опиаты, так как они оказывают угнетающее воздействие на возбудимость дыхательного центра, а также из-за более выраженного токсического воздействия опиатов на печень. При наличии легочного сердца в фазе дыхательной недостаточности морфин может вызвать резкое ухудшение состояния больного, так как, угнетая возбудимость дыхательного центра, он может резко усилить существующую у больного гипоксию.
У пожилых людей чувствительность к барбитуратам повышена, как ввиду их способности угнетать зозбудимость дыхательного центра и тем самым усиливать гипоксию мозга, так и потому, что вследствие замедленного выделения через почки наступает их кумуляция.
Стероидные препараты вызывают у пожилых людей очень быстрое нарушение электролитного обмена и адинамию.
Алкалоиды растения раувольфия следует назначать в малых дозах, так как внезапное понижение кровяного давления может вызвать гипоксию мозга, а даже и очаги размягчения в мозге.
Бета-адреноблокеры (пропранолол, тразикор) нужно назначать очень внимательно больным пожилого возраста ввиду ряда причин: бета-адреноблокеры понижают потребность миокарда в кислороде путем редуцирования сокращений сердечной мышцы; они вызывают сужение бронхов, что особенно опасно при легочном сердце; вызывая угнетение гипергликемического действия адреналина, они могут усилить действие антидиабетических средств.
Пожилым людям при назначении диуретиков одновременно с гипотензивными средствами нужно быть очень осторожными, так как существует опасность нарушения электролитного равновесия.
Исключительный практический интерес имеет изучение вредного действия лекарств на плод.
Вопреки существующим отдельным данным в медицинской литературе относительно пренатальных интоксикаций как причин врожденных пороков развития, лишь в последние годы в результате согласованных усилий удалось достичь существенных успехов в выяснении природы этих явлений. По понятным причинам большинство экспериментальных работ в этой области проводилось с целью вызвать и исследовать врожденные пороки развития у мелких подопытных животных. В какой мере полученные в эксперименте результаты могут иметь значение для человека, находящегося в аналогичных условиях, остается спорным вопросом. Независимо от этого, однако, этот способ исследований позволил собрать значительную информацию, касающуюся возможных воздействий лекарств (а также и других химических веществ) на зародыш и плод человека.
Все еще очень бедны данные о роли действующих на яйцеклетку и сперматозоид лекарств и других химических веществ. Давно известно, что подвержение как мужчины, так и женщины, действию малых количеств свинца вызывает обратимое бесплодие и что дети, отцы которых находились долгое время в контакте со свинцом, рождаются с пороками развития. Сообщают, что отмечается высокая частота многоплодных родов при лечении женского бесплодия цитратом кломифена (кломидом). Это лекарство повышает секрецию гонадотропинов, вероятно, ввиду его эстрогенной активности.
Когда назначают лекарства беременной, всегда следует иметь в виду возможное действие их на зародыш или плод. Ввиду ограниченных возможностей метаболизировать лекарства (вследствие естественной недостаточности микросомных энзимов печени и других физиологических особенностей плода) ткани плода отличаются большой чувствительностью и легкой ранимостью попавшими в них лекарствами. Вот почему даже труднопроходящие через плаценту лекарства могут вызвать повреждения плода.
Чувствительность зародыша к лекарствам зависит от стадии его развития. Самым критическим является период дифференциации органов. Для человека это период между 13-ым и 60-ым днем пренатального развития. Во время фетального периода (после второго месяца беременности) может наступить повреждение гистогенеза центральной нервной системы и дифференциации наружных половых органов.
На пути любого лекарства к плоду находится плацента. Плацентарный барьер обладает избирательной проницаемостью для различных лекарств. Так, многие наркотики, снотворные средства, болеутоляющие, обезболивающие (морфин), жаропонижающие (салицилаты, фенацетин, хинин), ганглиоблокеры, антикоагулянты, никотин, оральные антидиабетики, тиреостатические средства, йод, свинец, мышьяк, цито-статические и химиотерапевтические средства, гормоны и др. проходят через плацентарный барьер и их обнаруживают в крови плода.
При оценке действия тератогенных агентов следует иметь в виду и материнский организм. Особое значение следует придавать режиму питания. Неполноценное или чрезмерное питание может существенно повлиять на вредные эффекты лекарств на плод. Недоедание поражает фертильность женщины и повышает частоту недоношенности, вызывая задержку роста и даже смерть плода. Специфическая недостаточность питания, как гиповитаминозы, обычно несет за собой еще более серьезные последствия; можно наблюдать не только задержку роста, но и появление врожденных пороков развития.
У человека алкоголизм, хронические и метаболитные заболевания, такие, как: диабет, ожирение, гипертония, токсикоз беременности, нарушения функцию печени и др., могут усилить вредное действие лекарств и увеличить частоту поражений плода. Известны лекарства, обладающие выраженным тератогенным действием. Сюда относятся многие цитостатики, талидомид, колхицин. Тератогенное влияние могут оказать и такие лекарства, как: хинин, пилокарпин, эзерин, никотин, салицилаты, сульфаниламиды, антибиотики, стероидные гормоны, АКТГ, инсулин, витамин А и др. Обсуждаются различные механизмы, по которым могут развиться врожденные пороки развития под влиянием лекарств. Считают, что противораковые лекарства, в частности антиметаболиты, могут соучаствовать в механизме метаболизма нуклеиновых кислот. Таким образом они могут изменить специфический синтез протеинов и повлиять на генетические факторы.
По-видимому, часто механизм тератогенного действия проявляется в плацентарном барьере. Считают, что некоторые тератогенные агенты действуют как ингибиторы мембранных энзимов плода, участвующих в процессах питания зародыша.
В настоящее время самые обширные тератогенные исследования проводятся на грызунах, в частности на крысах. Также широко используют для этих целей мышей, кроликов, хомяков, морских свинок, собак, кошек, обезьян и др. В одном из докладов ВОЗ подчеркивается, что нет абсолютных гарантий, что негативные результаты на грызунах будут такими же и у человека, и, наоборот, что, если данное лекарство вызывает тератогенные эффекты у всех видов грызунов, то оно непременно вызовет тератогенное действие и у человека при применении терапевтических дозах.