Синдром лекарственной красной волчанки
Синдром лекарственной красной волчанки характеризуется клиническими и биологическими проявлениями, напоминающими изменения при диссеминированной красной волчанке, наступающими при применении ряда медикаментов. Среди них самое большое значение имеют: гидралазины, изониазид, сульфаниламиды, некоторые антибиотики (пенициллин, стрептомицин, тетрациклин и др.), противосудорожные средства, производные мезантоина и диона, лекарства, вызывающие иммунологические изменения в организме, производные тиоурацила и пр.
Заболевание возникает чаще всего при наличии латентной красной волчанке или соответствующего предрасположения. В таком случае после отмены лекарственного средства признаки синдрома не всегда исчезают, В других случаях после длительного применения некоторых из перечисленных выше медикаментов, синдром может развиться и при отсутствии предрасположения организма. Тогда его изменения обычно исчезают полностью после отмены лекарственного средства.
Синдром чаще всего проявляется и выражен в наиболее типичной форме при применении гидралазинов для лечения пациентов с гипертонией.
Гидралазиновый синдром впервые описан в 1953 г. J. D. Morrow у гипертоников, леченных апрессолином. Болезнь развивается у 8-13% гипертоников, леченных высокими дозами гидралазиновых препаратов. По данным Alarcon-Segovi в 75% случаев суточная доза была выше 200 мг. Pigeon и Genest также находят, что синдром развивается после длительного применения более высоких доз гидралазина - их больные в среднем в течение 17 месяцев получили всего 275 г. Имеет значение также и продолжительность лечения. Чаще всего синдром наступает через 3 месяца после начала лечения. Это, однако, не является правилом, так как имеются сообщения о возникновении заболевания после значительно более короткого срока - менее месяца после начала лечения у 13 из 50 обследованных больных Alarcon-Segovia. Однако болезнь может наступить и спустя длительный период времени, даже через 8 лет после начала лечения.
Perry устанавливает связь между тяжестью гипертонии и возникновением синдрома. Так например, у больных злокачественной гипертонией и азотемией он обнаруживает синдром в 13% случаев, у больных злокачественной гипертонией без азотемии - в 5,9%, а у больных доброкачественной гипертонией - в 1,2%. Автор обращает внимание на тот факт, что синдром чаще всего развивался у больных гипертонией, на которых проведенное лечение гидралазинами оказало хорошее воздействие. Остается невыясненным вопрос, что имеет большее значение - клиническая форма гипертонии сама по себе, или повышение уровня применяемых для лечения гидралазинов в крови вследствие замедленного выведения их из организма, связанного с поражением почек.
Патогенез синдрома не выяснен. Предлагают различные гипотезы для его объяснения: сверхчувствительность организма к медикаменту; образование комплексного антигена, составленного из медикамента и некоторых клеточных протеинов; аутоиммунный механизм.
Особое значение для возникновения синдрома придают существующему предрасположению - люпусному диатезу, который обнаруживают приблизительно у 3/4 больных. При наличии такого предрасположения гидралазины играют роль ключевого момента в возникновении синдрома. Люпусный диатез не равнозначен острому люповисцериту. Он всего лишь выражение тенденции к его возникновению. Характеризуется ускоренной РОЭ, лейкопенией, гиперпротеинемией, артралгиями и артритами, дисковидной волчанкой и пр. В некоторых случаях синдром может протекать латентно. В молодом возрасте люпусный диатез может самопроизвольно перейти в острый люповисцерит, который в таких случаях имеет очень тяжелый ход. В пожилом возрасте он протекает нередко латентно и проявляется под влиянием некоторых факторов - прежде всего лекарственных средств. В таких случаях люпоидный синдром протекает легко и проявления его в известной степени отличаются от изменений при остром люповисцерите. Различной степенью выраженности люпусного диатеза объясняются различия в степени выраженности синдрома, в применяемой дозе медикамента и в длительности его применения. Именно у больных, у которых синдром развился на почве предшествующего люпусного диатеза, болезнь начинается раньше чем через месяц после начала применения лекарственного средства, в суточной дозе менее 200 мг, и у него слабо выражена тенденция к спонтанному излечению. На основании этих данных можно сделать заключение, что тяжесть и время возникновения синдрома зависят от выраженности предшествующего люпусного диатеза.
Люпусный диатез обнаруживают приблизительно у 10% больных гипертонией. Синдром может наступить также и у лиц без предшествующих данных на развитие такого диатеза. Это дает основание ряду авторов проводить поиски интимного механизма возникновения синдрома в фармакологических особенностях препарата. По структуре гидралазины напоминают антигистамины, но отличаются от них по некоторым фармакологическим свойствам. Метаболизм их не вполне выяснен. С соединениями многих металлов (железо, магний, кальций и др.) они образуют стойкие соединения и приводят к пониженной утилизации этих соединений и недостатку их в организме. Эти свойства приближают их к другим соединениям группы гидразидов - изониазиду, ипрониазиду. Гидралазины ускоряют реакцию свободных сульфгидрильных групп протеинов с протеиновыми бисульфидными связями, в противовес солям золота и хлорохину, угнетающим эту реакцию. В моче больных, которые длительно принимали гидралазины, обнаруживают такие же метаболиты, как у больных ревматоидным полиартритом; это показывает, что они активно участвуют в обмене веществ в соединительной ткани. На основании этих данных считают, что интимный механизм действия гидралазинов состоит в создании метаболитных нарушений путем воздействия на энзимные системы. Это происходит легче при предрасположении организма к заболеванию, выражением чего является люпусный диатез, но труднее и после более длительного воздействия гидралазина, если такое предрасположение отсутствует.
При гистологическом исследовании кожи обнаруживают очаги некроза в коллагеновых волокнах. Ядра клеток в этих очагах фрагментированы. Эпидермис атрофирован, а соединительнотканный слой кожи инфильтрирован лимфоцитами. У некоторых больных обнаруживают типичные ревматоидные узлы. В очаге люпусного поражения Dustan находит воспалительный инфильтрат, охватывающий всю толщу кожи и лимфоцитарную периваскулярную инфильтрацию.
В миокарде устанавливают наличие очагов фибриноидной дегенерации и фиброза, а в интерстиции - инфильтрацию мезенхимных клеток. В легких, почках и слизистой кишечника обнаруживают кровоподтеки. В тяжелых случаях может развиться нефрит, а в надпочечниках - некротический ангиит. По своему характеру и распространению эти находки не соответствуют полностью изменениям, характерным для острого люповисцерита.
Данные экспериментальных исследований противоречивы. Некоторые авторы сообщают, что им удалось воспроизвести в эксперименте этот синдром. Клинически воспроизведенный таким образом синдром характеризуется лихорадкой, похуданием, судорогами, поражениями почек и легких, но изменения со стороны кожи и суставов встречаются редко. Из биологических изменений чаще всего наблюдаются клетки Харграва, лейкопения. Другим авторам не удалось воспроизвести этот синдром в эксперименте на животных.
Клиническая картина люпоидного синдрома весьма полиморфна. Его признаки могут наступить остро или медленно, постепенно. В редких случаях си и дрем дает полную клиническую картину острого люповисцерита - лихорадку, полиартрит, кожные изменения, перечисленные выше характерные биологические признаки. Чаще всего клиническая картина неполная, с явлениями в основном со стороны суставов, или она выражена только фебрильной реакцией, лейкопенией или наличием LE-клеток. Часто встречаются субклинические формы, при которых налицо биологические изменения - клетки Харграва, лейкопения и пр.
Из клинических проявлений синдрома наиболее часто наблюдаются артралгии, поражающие главным образом межфаланговые суставы, а затем локтевые, плечевые и коленные. Это сопровождается онемением, ригидностью и болями в мышцах. Объективные изменения в суставах - отек, ревматоидные узлы и пр. - появляются только в тяжелых случаях. Деформации не наступают. Рентгенологическим исследованием обнаруживают данные на синовит и очень редко остепоротические изменения суставных концов костей. Очень часто отмечаются повышение температуры и потеря веса - у 11 из 17 больных.
Кожные изменения чаще всего бывают выражены эритемой, пурпурой, папулезными сыпями на коже лица и головы, псориазом, узелковой эритемой и пр. В тяжелых случаях кожные изменения могут быть совершенно сходными с изменениями при остром люповисцерите.
Часто обнаруживают незначительную полиаденопатию.
Иногда могут появиться полиневритные явления, связанные с недостатком пиридоксина. Часто обнаруживают изменения со стороны внутренних органов: плеврит, перикардит и поражение легких устанавливают приблизительно у 25% больных. Сплено- и гепатомегалия являются непостоянными признаками.
Изменения состава мочи обнаруживают только в самых тяжелых случаях, в отличие от острого люповисцерита, когда их устанавливают в 70% случаев.
Интересно наблюдение Perry, установившего, что больные злокачественной гипертонией, леченные высокими дозами гидралазинов, заболевают раком гораздо чаще, чем не леченные ими.
Биологические изменения весьма характерны: умеренно тяжелая анемия, вызванная недостатком железа, вследствие связывания гидралазинов с железом и образования стойкого соединения; лейкоцитопения и тромбоцитопения, гипоплазия костного мозга. Dustan обращает внимание на изменение сывороточных протеинов - понижение альбуминов и увеличение глобулинов, главным образом альфа- и гамма-глобулинов. Perry находит, что подобные изменения могут наступить под влиянием лечения гидралазинами и у больных без выраженных клинических признаков гидралазинового синдрома: у 11%- гиперглобулинемия, у 4,5% - лейкоцитопения и у 7% - анемия. Наличие антигидралазиновых антител обнаруживается очень редко; это не имеет значения для текущего диагноза, но имеет очень важное теоретическое значение, так как подтверждает предположение об аутоиммунном характере заболевания.
Гидралазиновый синдром выражается двумя клиническими формами: острой, протекающей с высокой температурой, сильно ускоренной РОЭ, лейкоцитопенией, полиартропатией, кожными проявлениями; острой формой или формой с хроническим течением, при которой налицо характерные биологические изменения и только отдельные клинические признаки (артралгии или кожные проявления). Острая форма развивается у больных с предшествующим люпусным диатезом.
Дифференциальный диагноз следует проводить прежде всего с острым люповисцеритом, от которого синдром отличается по отсутствию изменений в моче и обратимости проявлений после прекращения лечения.
Лечение заключается прежде всего в немедленной отмене гидралазинов. В легких формах это обусловливает быстрое излечение. Однако при острых и тяжелых формах синдрома проявления его наблюдаются продолжительное время после отмены лечения. В таком случае необходимо проводить лечение, как и при остром люповисцерите, прежде всего препаратами кортикостероидов. Comens рекомендует включить в лечение и соли магния.
Эволюция и прогноз благоприятный при легких клинических формах синдрома. Его проявления быстро регрессируют после прекращения лечения. В более тяжелых случаях, однако, некоторые из признаков могут задерживаться довольно долгое время. Shulman сообщает, что лабораторные показатели могут оставаться положительными через 8 лет после отмены гидралазинов. Heildreth обнаружил у 1/3 их больных длительное сохранение не только лабораторных показателей, но и некоторых клинических, как, например, артралгии и пр. Независимо от длительной задержки некоторых из признаков синдрома, прогноз его хороший. Только в редких случаях может развиться типичная картина острого люповисцерита с характерной для него эволюцией и прогнозом.
Появление медикаментозного люпоидного синдрома после применения изониазида описывают Zingale и Seligmann. Клиническая картина отличается некоторыми особенностями, как, например, частым поражением серозных оболочек - плевритом и перикардитом. Характерны и иммунологические изменения: наличие клеток Харграва и антинуклеарных антител, что обнаруживается при иммунофлуоресцентном исследовании. После прекращения лечения изониазидом наступает, хотя и медленно, полная ремиссия клинических признаков, однако иммунологические изменения в организме остаются еще на очень долгий срок времени.
Заболевание возникает чаще всего при наличии латентной красной волчанке или соответствующего предрасположения. В таком случае после отмены лекарственного средства признаки синдрома не всегда исчезают, В других случаях после длительного применения некоторых из перечисленных выше медикаментов, синдром может развиться и при отсутствии предрасположения организма. Тогда его изменения обычно исчезают полностью после отмены лекарственного средства.
Синдром чаще всего проявляется и выражен в наиболее типичной форме при применении гидралазинов для лечения пациентов с гипертонией.
Гидралазиновый синдром впервые описан в 1953 г. J. D. Morrow у гипертоников, леченных апрессолином. Болезнь развивается у 8-13% гипертоников, леченных высокими дозами гидралазиновых препаратов. По данным Alarcon-Segovi в 75% случаев суточная доза была выше 200 мг. Pigeon и Genest также находят, что синдром развивается после длительного применения более высоких доз гидралазина - их больные в среднем в течение 17 месяцев получили всего 275 г. Имеет значение также и продолжительность лечения. Чаще всего синдром наступает через 3 месяца после начала лечения. Это, однако, не является правилом, так как имеются сообщения о возникновении заболевания после значительно более короткого срока - менее месяца после начала лечения у 13 из 50 обследованных больных Alarcon-Segovia. Однако болезнь может наступить и спустя длительный период времени, даже через 8 лет после начала лечения.
Perry устанавливает связь между тяжестью гипертонии и возникновением синдрома. Так например, у больных злокачественной гипертонией и азотемией он обнаруживает синдром в 13% случаев, у больных злокачественной гипертонией без азотемии - в 5,9%, а у больных доброкачественной гипертонией - в 1,2%. Автор обращает внимание на тот факт, что синдром чаще всего развивался у больных гипертонией, на которых проведенное лечение гидралазинами оказало хорошее воздействие. Остается невыясненным вопрос, что имеет большее значение - клиническая форма гипертонии сама по себе, или повышение уровня применяемых для лечения гидралазинов в крови вследствие замедленного выведения их из организма, связанного с поражением почек.
Патогенез синдрома не выяснен. Предлагают различные гипотезы для его объяснения: сверхчувствительность организма к медикаменту; образование комплексного антигена, составленного из медикамента и некоторых клеточных протеинов; аутоиммунный механизм.
Особое значение для возникновения синдрома придают существующему предрасположению - люпусному диатезу, который обнаруживают приблизительно у 3/4 больных. При наличии такого предрасположения гидралазины играют роль ключевого момента в возникновении синдрома. Люпусный диатез не равнозначен острому люповисцериту. Он всего лишь выражение тенденции к его возникновению. Характеризуется ускоренной РОЭ, лейкопенией, гиперпротеинемией, артралгиями и артритами, дисковидной волчанкой и пр. В некоторых случаях синдром может протекать латентно. В молодом возрасте люпусный диатез может самопроизвольно перейти в острый люповисцерит, который в таких случаях имеет очень тяжелый ход. В пожилом возрасте он протекает нередко латентно и проявляется под влиянием некоторых факторов - прежде всего лекарственных средств. В таких случаях люпоидный синдром протекает легко и проявления его в известной степени отличаются от изменений при остром люповисцерите. Различной степенью выраженности люпусного диатеза объясняются различия в степени выраженности синдрома, в применяемой дозе медикамента и в длительности его применения. Именно у больных, у которых синдром развился на почве предшествующего люпусного диатеза, болезнь начинается раньше чем через месяц после начала применения лекарственного средства, в суточной дозе менее 200 мг, и у него слабо выражена тенденция к спонтанному излечению. На основании этих данных можно сделать заключение, что тяжесть и время возникновения синдрома зависят от выраженности предшествующего люпусного диатеза.
Люпусный диатез обнаруживают приблизительно у 10% больных гипертонией. Синдром может наступить также и у лиц без предшествующих данных на развитие такого диатеза. Это дает основание ряду авторов проводить поиски интимного механизма возникновения синдрома в фармакологических особенностях препарата. По структуре гидралазины напоминают антигистамины, но отличаются от них по некоторым фармакологическим свойствам. Метаболизм их не вполне выяснен. С соединениями многих металлов (железо, магний, кальций и др.) они образуют стойкие соединения и приводят к пониженной утилизации этих соединений и недостатку их в организме. Эти свойства приближают их к другим соединениям группы гидразидов - изониазиду, ипрониазиду. Гидралазины ускоряют реакцию свободных сульфгидрильных групп протеинов с протеиновыми бисульфидными связями, в противовес солям золота и хлорохину, угнетающим эту реакцию. В моче больных, которые длительно принимали гидралазины, обнаруживают такие же метаболиты, как у больных ревматоидным полиартритом; это показывает, что они активно участвуют в обмене веществ в соединительной ткани. На основании этих данных считают, что интимный механизм действия гидралазинов состоит в создании метаболитных нарушений путем воздействия на энзимные системы. Это происходит легче при предрасположении организма к заболеванию, выражением чего является люпусный диатез, но труднее и после более длительного воздействия гидралазина, если такое предрасположение отсутствует.
При гистологическом исследовании кожи обнаруживают очаги некроза в коллагеновых волокнах. Ядра клеток в этих очагах фрагментированы. Эпидермис атрофирован, а соединительнотканный слой кожи инфильтрирован лимфоцитами. У некоторых больных обнаруживают типичные ревматоидные узлы. В очаге люпусного поражения Dustan находит воспалительный инфильтрат, охватывающий всю толщу кожи и лимфоцитарную периваскулярную инфильтрацию.
В миокарде устанавливают наличие очагов фибриноидной дегенерации и фиброза, а в интерстиции - инфильтрацию мезенхимных клеток. В легких, почках и слизистой кишечника обнаруживают кровоподтеки. В тяжелых случаях может развиться нефрит, а в надпочечниках - некротический ангиит. По своему характеру и распространению эти находки не соответствуют полностью изменениям, характерным для острого люповисцерита.
Данные экспериментальных исследований противоречивы. Некоторые авторы сообщают, что им удалось воспроизвести в эксперименте этот синдром. Клинически воспроизведенный таким образом синдром характеризуется лихорадкой, похуданием, судорогами, поражениями почек и легких, но изменения со стороны кожи и суставов встречаются редко. Из биологических изменений чаще всего наблюдаются клетки Харграва, лейкопения. Другим авторам не удалось воспроизвести этот синдром в эксперименте на животных.
Клиническая картина люпоидного синдрома весьма полиморфна. Его признаки могут наступить остро или медленно, постепенно. В редких случаях си и дрем дает полную клиническую картину острого люповисцерита - лихорадку, полиартрит, кожные изменения, перечисленные выше характерные биологические признаки. Чаще всего клиническая картина неполная, с явлениями в основном со стороны суставов, или она выражена только фебрильной реакцией, лейкопенией или наличием LE-клеток. Часто встречаются субклинические формы, при которых налицо биологические изменения - клетки Харграва, лейкопения и пр.
Из клинических проявлений синдрома наиболее часто наблюдаются артралгии, поражающие главным образом межфаланговые суставы, а затем локтевые, плечевые и коленные. Это сопровождается онемением, ригидностью и болями в мышцах. Объективные изменения в суставах - отек, ревматоидные узлы и пр. - появляются только в тяжелых случаях. Деформации не наступают. Рентгенологическим исследованием обнаруживают данные на синовит и очень редко остепоротические изменения суставных концов костей. Очень часто отмечаются повышение температуры и потеря веса - у 11 из 17 больных.
Кожные изменения чаще всего бывают выражены эритемой, пурпурой, папулезными сыпями на коже лица и головы, псориазом, узелковой эритемой и пр. В тяжелых случаях кожные изменения могут быть совершенно сходными с изменениями при остром люповисцерите.
Часто обнаруживают незначительную полиаденопатию.
Иногда могут появиться полиневритные явления, связанные с недостатком пиридоксина. Часто обнаруживают изменения со стороны внутренних органов: плеврит, перикардит и поражение легких устанавливают приблизительно у 25% больных. Сплено- и гепатомегалия являются непостоянными признаками.
Изменения состава мочи обнаруживают только в самых тяжелых случаях, в отличие от острого люповисцерита, когда их устанавливают в 70% случаев.
Интересно наблюдение Perry, установившего, что больные злокачественной гипертонией, леченные высокими дозами гидралазинов, заболевают раком гораздо чаще, чем не леченные ими.
Биологические изменения весьма характерны: умеренно тяжелая анемия, вызванная недостатком железа, вследствие связывания гидралазинов с железом и образования стойкого соединения; лейкоцитопения и тромбоцитопения, гипоплазия костного мозга. Dustan обращает внимание на изменение сывороточных протеинов - понижение альбуминов и увеличение глобулинов, главным образом альфа- и гамма-глобулинов. Perry находит, что подобные изменения могут наступить под влиянием лечения гидралазинами и у больных без выраженных клинических признаков гидралазинового синдрома: у 11%- гиперглобулинемия, у 4,5% - лейкоцитопения и у 7% - анемия. Наличие антигидралазиновых антител обнаруживается очень редко; это не имеет значения для текущего диагноза, но имеет очень важное теоретическое значение, так как подтверждает предположение об аутоиммунном характере заболевания.
Гидралазиновый синдром выражается двумя клиническими формами: острой, протекающей с высокой температурой, сильно ускоренной РОЭ, лейкоцитопенией, полиартропатией, кожными проявлениями; острой формой или формой с хроническим течением, при которой налицо характерные биологические изменения и только отдельные клинические признаки (артралгии или кожные проявления). Острая форма развивается у больных с предшествующим люпусным диатезом.
Дифференциальный диагноз следует проводить прежде всего с острым люповисцеритом, от которого синдром отличается по отсутствию изменений в моче и обратимости проявлений после прекращения лечения.
Лечение заключается прежде всего в немедленной отмене гидралазинов. В легких формах это обусловливает быстрое излечение. Однако при острых и тяжелых формах синдрома проявления его наблюдаются продолжительное время после отмены лечения. В таком случае необходимо проводить лечение, как и при остром люповисцерите, прежде всего препаратами кортикостероидов. Comens рекомендует включить в лечение и соли магния.
Эволюция и прогноз благоприятный при легких клинических формах синдрома. Его проявления быстро регрессируют после прекращения лечения. В более тяжелых случаях, однако, некоторые из признаков могут задерживаться довольно долгое время. Shulman сообщает, что лабораторные показатели могут оставаться положительными через 8 лет после отмены гидралазинов. Heildreth обнаружил у 1/3 их больных длительное сохранение не только лабораторных показателей, но и некоторых клинических, как, например, артралгии и пр. Независимо от длительной задержки некоторых из признаков синдрома, прогноз его хороший. Только в редких случаях может развиться типичная картина острого люповисцерита с характерной для него эволюцией и прогнозом.
Появление медикаментозного люпоидного синдрома после применения изониазида описывают Zingale и Seligmann. Клиническая картина отличается некоторыми особенностями, как, например, частым поражением серозных оболочек - плевритом и перикардитом. Характерны и иммунологические изменения: наличие клеток Харграва и антинуклеарных антител, что обнаруживается при иммунофлуоресцентном исследовании. После прекращения лечения изониазидом наступает, хотя и медленно, полная ремиссия клинических признаков, однако иммунологические изменения в организме остаются еще на очень долгий срок времени.