Лекарственный гиперкортицизм
Широкое введение за последние два десятилетия кортизоновых препаратов в лечебную практику почти всех клинических дисциплин создало условия для появления лекарственного гиперкортицизма, соответствующего картине болезни Иценко-Кушинга. В то время как при замещающем лечении надпочечниковой недостаточности кортикостероидами, последние лишь возмещают недостаток эндогенной надпочечниковой секреции и устраняют отражение этого недостатка на обмен, приближая секрецию к физиологической, использование фармакологического эффекта гликокортикоидов на различные патологические процессы предполагает назначение доз, далеко превышающих физиологическую гормональную секрецию. Так как кортизоновому лечению подвергаются очень часто больные с тяжелыми хроническими болезнями, для которых в некоторых случаях оно является единственным жизнеспасающим средством, применять эти препараты приходится не только интенсивно, но и долго - месяцами и годами. Разумеется, при таком интенсивном и продолжительном применении гормональных препаратов их фармакологический эффект неизбежно будет включать и те отклонения в организме, которые связаны с их физиологическим действием и характеризуют состояние устойчиво повышенной кортикостероидной секреции. В этом смысле проявления болезни Кушинга при хроническом применении естественных или синтетических кортикостероидных препаратов нельзя рассматривать как побочные явления, как токсические проявления или осложнения лечения: они естественный и неизбежный спутник этого лечения, естественно, выраженные в различной степени в зависимости от величины суточной и общей лечебной дозы. Если доза кортизоновых препаратов в этих случаях не превышает физиологической гликокортикоидной секреции организма, то нельзя ожидать лечебных результатов - иначе эндогенная продукция надпочечников оказалась бы достаточной для предупреждения или ликвидации патологического процесса. Вот почему бесплодными остаются усилия создать синтетические производные кортикостероидов, которые бы обладали их фармакологическим действием, но были бы свободны от присущего им гормонально-обменного эффекта.
Синдром Кушинга развивается и при продолжительном лечении АКТГ. По своей природе он близок к эндогенному гиперкортицизму, так как обусловливается вызванными лекарством гиперсекрецией и гиперплазией коры надпочечников больного. Некоторые кушингоидные симптомы наблюдаются и после продолжительного лечения больных туберкулезом препаратами группы тиосемикарбазона или изониазида; их происхождение связывают с преходящими диэнцефало-гипофизарными нарушениями, которые приводят, по всей вероятности, к затяжной гиперсекреции АКТГ.
Существенным для клинического проявления ятрогенного гиперкортицизма является фактор времени. При непродолжительном применении даже больших доз кортизоновых препаратов наступают характерные отклонения в обмене органических веществ, которые можно обнаружить путем направленного исследования, но которые не приводят к тем типичным морфологическим и функциональным изменениям в различных системах, которые являются следствием более глубокой и продолжительной перестройки соответствующего субстрата. В этом отношении существуют значительные индивидуальные различия, обусловленные неодинаковыми функциональными возможностями остальных эндокринных желез и вообще компенсаторных механизмов организма, различной чувствительностью рецепторных тканей по отношению к действию гормонов и различными условиями метаболизирования стероидов. Например, Parfitt описывает больного с постгипофизэктомическим гипопитуитаризмом, у которого поддерживающая доза кортизона в 37,5 мг в сутки вызвала явления синдрома Кушинга, исчезнувшего после включения подходящей замещающей терапии тиреоидными гормонами. О подобном наблюдении сообщает и Howard. В принципе, суточная доза кортизона выше 60-75 мг уже связана с риском развития гиперкортицизма.
Основные проявления ятрогенного гиперкортицизма связаны со свойственным гликокортикоидам биологическим действием: усилением белкового катаболизма, а оттуда и гликогенеза, создающего условия для повышения гликемии, при характерных изменениях и в обмене жиров с перераспределением жиров в теле. Впрочем, эти отклонения в обмене имеют несколько более сложное происхождение, поскольку гликокортикоиды оказывают влияние на ряд звеньев обмена, а конечный эффект определяется кроме того их взаимодействием с другими гормональными и гуморальными факторами. В результате влияния на белковый обмен наступает негативный азотный баланс, уменьшение мышечной массы, уменьшение белковой основы скелета и остеопороз, торможение роста у детей, угнетение продукции иммунных тел. С этим в значительной степени связаны и используемые в терапии эффекты: противовоспалительное и антиаллергическое действия, угнетение иммунологических реакций, противодействие гиперпластическим процессам и пр.
Естественные гормональные продукты коры надпочечников - кортизол и кортизон - наряду с гликокортикоидным действием обладают и некоторым, хотя и более слабым по сравнению с другими стероидами надпочечников минералокортикоидным эффектом, т. е. задерживают натрий и хлор в организме за счет потери калия. Ряд синтетических гликокортикоидных производных (преднизоновые препараты и др.) более или менее свободны от минералокортикоидного действия, что часто придает лекарственному гиперкортицизму более чистый, гликокортикоидный вид по сравнению с эндогенным гиперкортицизмом.
Патофизиологической особенностью, свойственной единственно ятрогенному гиперкортицизму, вызываемому кортизоновыми препаратами, является неизбежная в этих случаях атрофия коры надпочечников, высокая концентрация стероидов с гликокортикоидным действием в организме по механизму обратной связи тормозит гипофизную секрецию АКТГ, что обеспечивает коре надпочечников больного функциональный покой и в результате с течением времени приводит к ее атрофии. Поэтому параллельно с торможением секреции кортизона уменьшается и продукция других кортикостероидных гормонов, чем объясняется более слабая выраженность некоторых симптомов, наблюдаемых при эндогенно обусловленном гиперкортицизме, например, гипертрихоз; при экспериментальном введении кортизона задерживается рост волос. Умерено усиленную волосатость при гиперкортицизме следует связать с образованием стероидных метаболитов андрогенного действия.
Атрофия коры надпочечников не дает клинических проявлений пока принимаемый препарат поддерживает высокую концентрацию стероидов в телесных жидкостях. Однако она может выразиться при стрессовых обстоятельствах, когда наличное количество гормонального препарата окажется недостаточным для удовлетворения резко возросших потребностей организма, а последний не в состоянии обеспечить необходимой сверхсекреции. Еще яснее и закономернее атрофия коры проявляется при прекращении гормонального лечения, когда наряду с уже наступившими соматическими изменениями, характерными для гиперкортицизма, выявятся и признаки недостаточности коры надпочечников. Особенно опасны в этот период различные заболевания, оперативные вмешательства, травмы и перенапряжения, которые могут вызвать тяжелый приступ аддисоновой болезни. На восстановление функции коры надпопочечников после прекращения продолжительного кортизонового лечения обычно необходимы месяцы; инциденты, связанные с ее все еще ограниченными функциональными возможностями, наблюдаются даже в течение 1-2 лет.
Другая существенная патофизиологическая особенность гиперкортизонизма определяется наличием основного болезненного процесса, по поводу которого предпринято гормональное лечение. В значительном числе случаев, подвергающихся интенсивному и продолжительному кортизоновому лечению, это тяжелые системные заболевания, которые уже сами по себе вызывают ряд патологических сдвигов в метаболизме и структуре организма, сочетающихся с обменным эффектом гормональных препаратов. При ревматоидном артрите, например, приблизительно в 30% случаев отмечается наличие генерализованного остеопороза, частота которого достигает 50% у больных, подвергавшихся кортизоновому лечению; эти больные получают компрессионные переломы позвонков, ребер и бедер чаще (приблизительно в 4 % случаев), чем при гиперкортицизме, в сочетании с другим патологическим процессом. Наряду с благоприятным влиянием на специфические болезненные изменения при коллагенозах насыщение организма кортизоновыми препаратами в немалой части случаев может только вызвать тяжелую мезенхиматозную реакцию, называемую стероидным псевдоревматизмом или острым диссеминированным ревматоидным артритом, которая требует прекращения лечения. То же самое касается и повышенной опасности рассеивания и генерализации существующей инфекции у больных с туберкулезными пли гнойными очагами. Это придает некоторую специфику клинической картине и эволюции ятрогенному гиперкортицизму при различных заболеваниях, которую следует учитывать при прогностической пенке и при определении поведения во время лечения.
Клиническая картина гиперкортицизма кроме упомянутых патофизиологических особенностей включает в различной степени и характерные для болезни Иценко-Кушинга основные морфологические и функциональные симптомы. Наиболее частыми и ранними - даже в течение первых недель лечения - являются изменения в виде и состоянии кожи: округление и покраснение лица, петехии, угри, пурпурные полоски на коже, скопление подкожного жира на туловище. Эти изменения, представляющие собой больше косметические дефекты, являются ранним и очевидным признаком гиперкортицизма; сами но себе они не требуют полного прекращения лечения, но подсказывают необходимость подвергнуть переоценке дальнейшее лечебное поведение и систематически контролировать состояние больного в связи с возможностью появления других, более серьезных отклонений в организме. При тяжелых системных заболеваниях, при которых кортизоновое лечение является основным и незаменимым, приходится мириться с наличием этих явлений, а дальнейшая дозировка препаратов определяется в зависимости от эволюции показателей активности патологического процесса.
Однако в остальных случаях появление кушинговых изменений в наружном виде ставит вопрос о том, нельзя ли, не теряя полученного лечебного эффекта, снизить дозы кортизоновых препаратов, подкрепив по мере возможности их лечебное действие другими негормональными средствами или терапевтическими методами. При уменьшении дозы и приближении ее к физиологическому количеству или после прекращения лечения (если это допустимо) все симптомы болезни Иценко-Кушинга обычно исчезают в течение нескольких недель или месяца.
Страница 1 - 1 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец
Синдром Кушинга развивается и при продолжительном лечении АКТГ. По своей природе он близок к эндогенному гиперкортицизму, так как обусловливается вызванными лекарством гиперсекрецией и гиперплазией коры надпочечников больного. Некоторые кушингоидные симптомы наблюдаются и после продолжительного лечения больных туберкулезом препаратами группы тиосемикарбазона или изониазида; их происхождение связывают с преходящими диэнцефало-гипофизарными нарушениями, которые приводят, по всей вероятности, к затяжной гиперсекреции АКТГ.
Существенным для клинического проявления ятрогенного гиперкортицизма является фактор времени. При непродолжительном применении даже больших доз кортизоновых препаратов наступают характерные отклонения в обмене органических веществ, которые можно обнаружить путем направленного исследования, но которые не приводят к тем типичным морфологическим и функциональным изменениям в различных системах, которые являются следствием более глубокой и продолжительной перестройки соответствующего субстрата. В этом отношении существуют значительные индивидуальные различия, обусловленные неодинаковыми функциональными возможностями остальных эндокринных желез и вообще компенсаторных механизмов организма, различной чувствительностью рецепторных тканей по отношению к действию гормонов и различными условиями метаболизирования стероидов. Например, Parfitt описывает больного с постгипофизэктомическим гипопитуитаризмом, у которого поддерживающая доза кортизона в 37,5 мг в сутки вызвала явления синдрома Кушинга, исчезнувшего после включения подходящей замещающей терапии тиреоидными гормонами. О подобном наблюдении сообщает и Howard. В принципе, суточная доза кортизона выше 60-75 мг уже связана с риском развития гиперкортицизма.
Основные проявления ятрогенного гиперкортицизма связаны со свойственным гликокортикоидам биологическим действием: усилением белкового катаболизма, а оттуда и гликогенеза, создающего условия для повышения гликемии, при характерных изменениях и в обмене жиров с перераспределением жиров в теле. Впрочем, эти отклонения в обмене имеют несколько более сложное происхождение, поскольку гликокортикоиды оказывают влияние на ряд звеньев обмена, а конечный эффект определяется кроме того их взаимодействием с другими гормональными и гуморальными факторами. В результате влияния на белковый обмен наступает негативный азотный баланс, уменьшение мышечной массы, уменьшение белковой основы скелета и остеопороз, торможение роста у детей, угнетение продукции иммунных тел. С этим в значительной степени связаны и используемые в терапии эффекты: противовоспалительное и антиаллергическое действия, угнетение иммунологических реакций, противодействие гиперпластическим процессам и пр.
Естественные гормональные продукты коры надпочечников - кортизол и кортизон - наряду с гликокортикоидным действием обладают и некоторым, хотя и более слабым по сравнению с другими стероидами надпочечников минералокортикоидным эффектом, т. е. задерживают натрий и хлор в организме за счет потери калия. Ряд синтетических гликокортикоидных производных (преднизоновые препараты и др.) более или менее свободны от минералокортикоидного действия, что часто придает лекарственному гиперкортицизму более чистый, гликокортикоидный вид по сравнению с эндогенным гиперкортицизмом.
Патофизиологической особенностью, свойственной единственно ятрогенному гиперкортицизму, вызываемому кортизоновыми препаратами, является неизбежная в этих случаях атрофия коры надпочечников, высокая концентрация стероидов с гликокортикоидным действием в организме по механизму обратной связи тормозит гипофизную секрецию АКТГ, что обеспечивает коре надпочечников больного функциональный покой и в результате с течением времени приводит к ее атрофии. Поэтому параллельно с торможением секреции кортизона уменьшается и продукция других кортикостероидных гормонов, чем объясняется более слабая выраженность некоторых симптомов, наблюдаемых при эндогенно обусловленном гиперкортицизме, например, гипертрихоз; при экспериментальном введении кортизона задерживается рост волос. Умерено усиленную волосатость при гиперкортицизме следует связать с образованием стероидных метаболитов андрогенного действия.
Атрофия коры надпочечников не дает клинических проявлений пока принимаемый препарат поддерживает высокую концентрацию стероидов в телесных жидкостях. Однако она может выразиться при стрессовых обстоятельствах, когда наличное количество гормонального препарата окажется недостаточным для удовлетворения резко возросших потребностей организма, а последний не в состоянии обеспечить необходимой сверхсекреции. Еще яснее и закономернее атрофия коры проявляется при прекращении гормонального лечения, когда наряду с уже наступившими соматическими изменениями, характерными для гиперкортицизма, выявятся и признаки недостаточности коры надпочечников. Особенно опасны в этот период различные заболевания, оперативные вмешательства, травмы и перенапряжения, которые могут вызвать тяжелый приступ аддисоновой болезни. На восстановление функции коры надпопочечников после прекращения продолжительного кортизонового лечения обычно необходимы месяцы; инциденты, связанные с ее все еще ограниченными функциональными возможностями, наблюдаются даже в течение 1-2 лет.
Другая существенная патофизиологическая особенность гиперкортизонизма определяется наличием основного болезненного процесса, по поводу которого предпринято гормональное лечение. В значительном числе случаев, подвергающихся интенсивному и продолжительному кортизоновому лечению, это тяжелые системные заболевания, которые уже сами по себе вызывают ряд патологических сдвигов в метаболизме и структуре организма, сочетающихся с обменным эффектом гормональных препаратов. При ревматоидном артрите, например, приблизительно в 30% случаев отмечается наличие генерализованного остеопороза, частота которого достигает 50% у больных, подвергавшихся кортизоновому лечению; эти больные получают компрессионные переломы позвонков, ребер и бедер чаще (приблизительно в 4 % случаев), чем при гиперкортицизме, в сочетании с другим патологическим процессом. Наряду с благоприятным влиянием на специфические болезненные изменения при коллагенозах насыщение организма кортизоновыми препаратами в немалой части случаев может только вызвать тяжелую мезенхиматозную реакцию, называемую стероидным псевдоревматизмом или острым диссеминированным ревматоидным артритом, которая требует прекращения лечения. То же самое касается и повышенной опасности рассеивания и генерализации существующей инфекции у больных с туберкулезными пли гнойными очагами. Это придает некоторую специфику клинической картине и эволюции ятрогенному гиперкортицизму при различных заболеваниях, которую следует учитывать при прогностической пенке и при определении поведения во время лечения.
Клиническая картина гиперкортицизма кроме упомянутых патофизиологических особенностей включает в различной степени и характерные для болезни Иценко-Кушинга основные морфологические и функциональные симптомы. Наиболее частыми и ранними - даже в течение первых недель лечения - являются изменения в виде и состоянии кожи: округление и покраснение лица, петехии, угри, пурпурные полоски на коже, скопление подкожного жира на туловище. Эти изменения, представляющие собой больше косметические дефекты, являются ранним и очевидным признаком гиперкортицизма; сами но себе они не требуют полного прекращения лечения, но подсказывают необходимость подвергнуть переоценке дальнейшее лечебное поведение и систематически контролировать состояние больного в связи с возможностью появления других, более серьезных отклонений в организме. При тяжелых системных заболеваниях, при которых кортизоновое лечение является основным и незаменимым, приходится мириться с наличием этих явлений, а дальнейшая дозировка препаратов определяется в зависимости от эволюции показателей активности патологического процесса.
Однако в остальных случаях появление кушинговых изменений в наружном виде ставит вопрос о том, нельзя ли, не теряя полученного лечебного эффекта, снизить дозы кортизоновых препаратов, подкрепив по мере возможности их лечебное действие другими негормональными средствами или терапевтическими методами. При уменьшении дозы и приближении ее к физиологическому количеству или после прекращения лечения (если это допустимо) все симптомы болезни Иценко-Кушинга обычно исчезают в течение нескольких недель или месяца.
Страница 1 - 1 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец
Еще по теме:
![]() |