Патогенез лекарственной аллергии


Большинство лекарственных препаратов - это относительно простые по сравнению с белками химические соединения. Такого рода вещества небелковой природы являются в иммунологическом отношении, за редким исключением, неполноценными антигенами (гаптены). Таким образом, для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полные антигены. Эта конъюгация осуществляется, как правило, путем образования необратимой химической связи с белковым веществом.

Для развития лекарственной аллергии необходимы по крайней мере три ступени: 1 - превращение препарата в такую форму, которая может реагировать с белками (лишь немногие вещества обладают этим свойством); 2 - конъюгация гаптена с белком данного организма или с другой соответствующей молекулой-носителем, в результате чего образуется полный антиген; 3 - иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным.

Образование гаптена. В качестве гаптенов могут выступать:

- неизмененный препарат - это, по-видимому, бывает довольно редко; возможно для высоко реактивных соединений, например, антисептических средств и аналогичных соединений (формальдегид, этиленоксид), а также препаратов, выделяющихся в неизмененном виде (хлорамфеникол, эритромицин, новобиодин, ацетазоламид и хлортиазид);

- примеси и продукты распада (например, ангидрид салициловой кислоты в ацетилсалициловой кислоте, 3-бензилидено-фталид в фениндионе, 4-гидроксифенилбутазон в фенилбутазоне, а также малые детерминанты пенициллинов, образующиеся in vitro);

- продукты биотрансформации или распада in vivo.

Многочисленные и лишь частично изученные пути биотрансформации определяют как количественное, так и качественное разнообразие промежуточных и конечных продуктов. Наиболее существенную роль играют следующие реакции, приводящие к образованию высоко реактивных метаболитов:

- разрыв цепи - этим механизмом можно объяснить выраженные сенсибилизирующие свойства тиурамов. Вследствие разрыва цепи возникает остаток, который благодаря дисульфидной связи может реагировать с белком организма;

- разрыв кольца обусловливает образование наиболее важных компонентов, участвующих в лекарственной аллергии;

- окисление; из структур, возникающих в результате этой реакции, образуются высоко реактивные «парагруппы», такие, как гидроксиламиновые, иминовые и нитрозные соединения, а также альдегидные производные. Ароматические аминосоединения могут путем окисления превращаться в производные хиноина: хинонимин, хинондиимин и хинон.

Точных представлений о превращениях различных медикаментов пока нет. Исключение составляет пенициллин. Определенные данные имеются также в отношении ацетаминофена, практолола и фторотана.

Наиболее важные высоко реактивные метаболиты трудно обнаружить в различных жидкостях организма вследствие их способности к связыванию.

Образование полного антигена.

Конъюгация с участием макромолекулы имеет значение двоякого рода:

- этим путем возникает гаптен-носитель, который является предпосылкой для кооперации Т- и В-клеток и, следовательно, для сенсибилизации;

- с макромолекулой связывается большое количество гаптенных группировок. Поливалентность антигена имеет одинаковое значение как для сенсибилизации, так и для возникновения аллергической реакции.

Только часть конъюгатов, образующихся in vivo, вызывает аллергические реакции немедленного типа, причем в антагонизме с несвязанным антигеном. По-видимому, это и является основной причиной того, что лекарственный препарат не всегда приводит к развитию аллергии. Иммунокомплексные реакции, активация комплемента, а также дегрануляция тучных клеток дают основание предполагать, что антиген по крайней мере бивалентен, следовательно, истинным антигеном является конъюгат чужеродного и, как правило, собственного компонента. Наряду с реактогенностью гаптена играет роль и способность белков организма к конъюгации. Различные белки обладают этим свойством в неодинаковой степени, вероятно, оно присуще экссудатам при воспалительных процессах. Так, известно, что многие виды присыпок и мазей чаще вызывают сенсибилизацию, когда их наносят на воспаленную поверхность кожи. Бромфталеин, по технической ошибке попавший в ткани, окружающие вены, чаще приводит к сенсибилизации, чем при инъекции, сделанной lege artis. Samter указывает на то, что аллергические реакции развиваются реже при профилактическом применении медикаментов, чем при терапевтическом, например при воспалительных процессах. Он объясняет это тем, что в последнем случае из разрушенных клеток в массовых количествах в реакцию вступают белки. Такие белки, которые, как правило, обладают органоспецифичностью, могут иметь значение для локализации аллергической реакции вследствие процессов аутоиммунизации. Наряду с этим локализация зависит от предшествовавших органных дефектов. Многие медикаменты, как известно, имеют особое сродство с определенными органами и видами клеток.

При столь сложных метаболических процессах и разнообразных путях конъюгации с белками организма было бы удивительно, если бы аллергические реакции на определенный препарат проявлялись одинаково. Довольно пестрая их картина в противоположность однотипным фармакодинамическим побочным эффектам является важной закономерностью.

Сенсибилизация. Следующая ступень - собственно сенсибилизация - состоит в образовании антител или сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Так как формирование полных антигенов происходит значительно чаще, чем реальное развитие сенсибилизации, то можно заключить, что эта фаза определяется индивидуальными факторами.

Иммунный ответ организма может иметь следующие уровни специфичности.

1. Специфичность связана с какой-либо химической структурой. Это может привести к тому, что аллергические реакции вызываются другими препаратами, обладающими аналогичной химической структурой. Данный механизм играет роль при перекрестной сенсибилизации.

2. Специфичность относится к конфигурации молекулы препарата или же его метаболита в целом. В данном случае реакция строго специфична, если только другой медикамент в процессе превращений не трансформируется в аналогичный метаболит.

В образовании антител к лекарственным препаратам обе эти возможности имеют значение. При изготовлении диагностических аллергенов способ конъюгации играет подчиненную роль (например, для конъюгата пенициллоил-полилизин). Это подтверждается также тем, что внутрикожные пробы с препаратом, являющимся гаптеном, могут быть положительными (конъюгация с белковыми компонентами кожи).

3. Специфичность определяется белковой частью конъюгата. Такая возможность, по данным экспериментальной иммунологии, не исключена, однако она до сих пор не доказана при гуморальной сенсибилизации к лекарствам. Такого рода специфичность может служить объяснением отрицательных результатов тестов с гаптеном при несомненной лекарственной аллергии.

4. Иммунный ответ направлен против белковой части конъюгата и поэтому характеризуется аутоагрессивными свойствами. Особенно это следует учитывать в соответствии с данными экспериментальной иммунологии, при аллергии клеточного типа. Так, например, течение аллергической контактной реакции не всегда может быть непосредственно связано с патогенным фактором. Возможно, таким же образом объясняются многие виды гранулематозного воспаления. Этот механизм оспаривается при объяснении патогенеза некоторых иммунных заболеваний. Иммунные реакции, в частности антителообразование, встречаются значительно чаще, чем клинические проявления. После применения пенициллина антителообразование происходит в 20-100% случаев, а симптоматика наблюдается значительно реже. В связи с этим данные, полученные при серологических исследованиях, следует очень осторожно интерпретировать. С точки зрения патогенеза различают аллергические реакции немедленного и замедленного типов, т. е. сенсибилизацию гуморальную и клеточную.

Гуморальная сенсибилизация происходит с образованием иммуноглобулинов. Как и при других аллергических реакциях, при лекарственной аллергии в основном различают три типа реакций.

1. Тип I (обусловленные реагинами).

2. Тип II (цитотоксические). Образование цитотоксических антител наиболее детально исследовано при гематологических заболеваниях. Альтерация клеток под воздействием антител может осуществляться различными путями.

А. Гаптенный механизм. а) Лекарственный препарат образует с клеткой комплексный антиген. Этим можно объяснить тот факт, что в некоторых случаях антитела не нейтрализуются отдельно взятым медикаментом, б) Лекарство является аллергеном. Оно связывается с поверхностью клетки. Антитела реагируют с аллергеном, связанным с клеткой. Затем фиксируется комплемент.

Между этими механизмами нет четкой границы, поэтому обе формы цитотоксических реакций обозначаются как гаптенный механизм.

Б. Иммунокомплексный механизм. В роли антигена выступает лекарственный препарат (его метаболит) или же его конъюгат с составной частью плазмы. В плазме образуется комплекс антиген - антитело, который вторично фиксируется на клетке (неспецифически или с участием Fc-рецепторов). Клетки могут повреждаться гуморальными медиаторами иммунной реакции (активированные компоненты комплемента, лимфокины). Таким образом развиваются цитопении при общих аллергических реакциях. Клетку при этом можно сравнить со «случайным прохожим», который «попал» в реакцию.

В. Измененная под действием лекарственного препарата клетка представляет собой антиген. Такой механизм весьма вероятен при гемолитической анемии, которую вызывает альфа-метилдофа. Этот медикамент не нейтрализует антитела. Данный механизм является переходным между острыми, но большей частью обратимыми цитопениями и хроническими формами цитопенических реакций. Возможно, что образующиеся антитела при невысокой специфичности или перекрестных реакциях могут разрушать и нормальные эритроциты (аутоаллергическая реакция).

Цитотоксические антитела гетерогенны. Их специфичность может значительно варьировать у разных больных при воздействии одного и того же аллергена. Большей частью они способны фиксировать комплемент. Гаптенный механизм, однако, способен без связывания комплемента привести к укорочению продолжительности существования антител, так как клетки, нагруженные иммуноглобулинами, быстрее удаляются при помощи ретикулогистиоцитарной системы из циркуляции. Эти антитела не являются цитотоксинами, однако они оказывают аналогичное действие. Большое диагностическое значение имеет обнаружение отложившегося иммуноглобулина и факторов комплемента путем антиглобулинового теста.

Цитотоксины образуются независимо от реагинов. Так развиваются цитопении, часто без признаков атопической сенсибилизации (т. е. склонности к анафилактическим реакциям и др.). Методы выявления реагинов поэтому не следует использовать для идентификации реакций гемопоэтической системы, связанных с лекарственной аллергией.

3. Тип III. Реакции с участием преципитинов основаны на преципитации иммунных агрегатов с активацией комплемента. Согласно теории решетки, особую роль при этом играют антигены с тремя или более детерминантами. Важнейшие проявления лекарственной аллергии данного типа - феномен Артюса и сывороточная болезнь. Наряду с белками агентами могут быть пенициллин, сульфаниламидные препараты и ПАСК.

Сенсибилизация, опосредуемая Т-клетками. К реакциям клеточного типа, кроме контактной сенсибилизации, относятся лекарственная лихорадка и экзантемы. Многократно описанную РБТЛ с лекарственными препаратами следует интерпретировать крайне сдержанно. Указания на опосредуемую Т-клетками сенсибилизацию имеются (кроме контактной аллергии) при аллергических реакциях на сульфаниламидные препараты, алкалоиды, соединения металлов (золото, ртуть), стрептомицин, пенициллин, местно анестезирующие средства, антисептические препараты и другие медикаменты.

Комбинированная сенсибилизация. Проблема патогенеза. В некоторых случаях развивается только одна определенная форма иммунного ответа, однако описаны многочисленные наблюдения, когда одновременно возникали реакции различных типов. Примером может служить комбинация гемолитических проявлений с уртикарными высыпаниями на коже, переходящими в экзему. Иногда сочетание типов можно обнаружить путем внутрикожного теста, при котором проявляются как немедленная, так и замедленная реакция. Кроме аллергии к пенициллину, такая гетерогенность наблюдалась при аллергии к инсулину. Даже если обнаруживают лишь один симптом аллергии, в организме возможна комплексная сенсибилизация.

Лекарственная сенсибилизация при повторном приеме медикамента не всегда приводит к развитию аллергических реакций. Течение аллергии часто непредсказуемо. Развитие клинических проявлений определяется, по de Week и соавт., рядом факторов:

- соотношением количеств конъюгированного препарата и лекарства в форме гаптена, а также соотношением моно-, би- и поливалентных конъюгатов;

- способностью свободного препарата к связыванию по сравнению с таковой конъюгированного медикамента;

- относительными количествами и классом иммуноглобулинов (защитные «блокирующие» антитела).

Антитела не должны a priori быть патогенными. Например, антитела к дигитоксину назначают с терапевтической целью. Путем введения их F (ab)2-фрагментов можно повлиять на опасные интоксикации. Эффект проявляется уже через 10 мин. Фрагменты менее иммуногенны и обеспечивают быструю элиминацию токсинов путем гломерулярной фильтрации.

В изменившихся условиях сенсибилизирующий гаптен может вообще более не образовываться, т. е. будет отсутствовать этиологический фактор для аллергической реакции. Таким образом, неудивительно, что даже при наличии реагинов лекарственный препарат может переноситься, не вызывая реакции. Однако на эту возможность нельзя полагаться.

Аутоиммунизация лекарственными препаратами довольно характерна; примерами могут служить гемолитические анемии, вызванные метилдофой и мефенаминовой кислотой, развитие антиядерного фактора, а иногда и проявлений, напоминающих СКВ, после применения новокаинамида и апрессина. В этих случаях наиболее вероятна сенсибилизация комплексом: антиген (лекарственное вещество) + белки организма. При терапии дифенином, например, развивается генерализованная лимфатическая гиперплазия с широким спектром аутоантител, в частности к эритроцитам, лимфоцитам, нуклеопротеиду. В этом случае следует допустить интерференцию с иммунными регуляторными механизмами (например, путем связывания лекарственного вещества с мембраной лимфоцита). Чрезвычайно пестрая картина наблюдается иногда при назначении фурадонина (аутоантитела к альбумину, IgG; волчаночный синдром). Наконец, можно предполагать участие аутоиммунных механизмов в развитии тубулярного и интерстициального нефритов, геморрагического альвеолита, хронического агрессивного гепатита, явлений типа синдрома Шегрена, псевдоволчанки.

Клинические проявления. Клинические проявления зависят не только от сенсибилизации. В определенной степени такого рода указания имеются в отношении IgE-опосредованных реакций. Значение неспецифических факторов проявляется в том, что заболевает отнюдь не каждый, у кого обнаружены антитела. При терапии пенициллином, например, антитела изотипа IgE обнаруживаются в 20% случаев, однако клинические проявления отмечаются только в 1-2%. С другой стороны, у многих больных с IgE-опосредованной лекарственной аллергией одновременно наблюдается значительное учащение псевдоаллергических реакций.
 
Читать далее Особенности лекарственной аллергии


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: