Особенности лекарственной аллергии
Зависимость от вида лекарственного препарата. Частота аллергических реакций, или индекс сенсибилизации, колеблется в пределах 0-100 %. Nirvanol почти всегда вызывает аллергические реакции, в то время как Mesantoin, отличающийся от него только отсутствием метильной группы, - только в 5-10% случаев. Пенициллин - практически самый важный аллерген - дает индекс сенсибилизации 1-3%. Между препаратами данной группы существуют большие различия. Сильными сенсибилизаторами считаются бензил- и феноксиметил пенициллин, а также пенициллин О. Индекс зависит от того, приводит ли биотрансформация к образованию высокореактогенных метаболитов. Что касается сенсибилизации полными антигенами, то имеет значение степень их чужеродности для организма. Не следует забывать и о возможности сенсибилизации примесями. Так, имеются сведения, что частота лекарственной аллергии на пенициллин зависит от степени очистки препарата.
Дозировка, способ применения, длительность терапии. Токсические реакции на лекарства отличаются от аллергических зависимостью от дозировки. Однако показано, что и сенсибилизация более часто развивается при высокой дозировке, чем при низкой. Так, гемолитическая анемия наблюдается, как правило, только при лечении высокими дозами пенициллина (массивная нагрузка поверхности эритроцитов). Другие виды цитопении, интерстициальные нефриты и сывороточная болезнь характеризуются также отчетливой зависимостью от дозировки.
В исследованиях показано, что концентрация вещества, применяемого местно, более важна, чем его абсолютное количество. До сих пор нет удовлетворительного объяснения этих фактов.
При сенсибилизации часто чрезвычайно низкие дозы вызывают аллергическую реакцию. С увеличением дозы она все более развивается, так как возрастает число реакций антиген - антитело и количество высвобождающихся при этом медиаторов. При очень высокой степени сенсибилизации эта зависимость от дозы проявляется только при использовании низких концентраций препарата.
Местное применение медикамента таит в себе, как правило, самую высокую опасность сенсибилизации, хотя мнения на этот счет расходятся. Вне всякого сомнения, однако, аппликация препарата на инфицированную кожу или слизистую оболочку связана с большим риском, очевидно, вследствие высокой реактогенности конъюгирующего белка, а возможно, и из-за повышенной ферментативной активности, вовлекающей медикамент в биотрансформацию. С наименьшей опасностью в этом плане сопряжено пероральное применение лекарства. Частота аллергических реакций при внутримышечном введении пенициллина или новых препаратов составляет около 1-2%, аппликация их приводит к сенсибилизации в 5-12 %, а ингаляция - приблизительно в 15 % случаев. По этим причинам отказались от двух последних способов применения пенициллина. Было предложено местно использовать только такие антибиотики, которые не вводятся в организм другими путями, так как этим предотвращаются анафилактические реакции при последующем парентеральном применении.
Особенно часто сенсибилизация происходит при лечении с интервалами. Так, при терапии инсулиновыми шоками аллергические реакции встречаются значительно чаще, чем при лечении инсулином больных диабетом. Аналогичные результаты отмечены при введении пенициллина для профилактики инфекции или ревматизма, а также в случаях применения рифампицина с интервалами при лечении туберкулеза. Поскольку каждое новое введение препарата усиливает его эффект, то титр антител значительно возрастает. С другой стороны, длительность присутствия лекарства в организме играет существенную роль. Выраженное стимулирующее влияние оказывают препараты пролонгированного действия при заполнении тех или иных полостей, при этом сенсибилизации способствует повреждение окружающих тканей веществами, замедляющими резорбцию.
Роль адъювантов. В экспериментальной иммунологии применение адъювантов приводит к усилению антителообразования, отчасти к изменению иммунной реактивности. До настоящего времени неизвестно, какую роль играют аналогичные механизмы при лекарственной аллергии (более интенсивная сенсибилизация при местном воздействии на воспаленную ткань, а также поствакцинальные энцефалиты). Кроме того, добавки, растворители масла, карбоксиметилцеллюлоза и эмульгаторы могут давать адъювантный эффект. Это возможно при образовании полного антигена, способного вызывать сенсибилизацию, или в результате развития неспецифического воспалительного процесса.
Индивидуальные особенности, генетические факторы. Неоднократно отмечалось, что индивидуальные факторы имеют значение для различных стадий механизма сенсибилизации. У детей, как правило, аллергические реакции на лекарства развиваются реже, чем у взрослых. По-видимому, это обусловлено тем, что у детей меньше вероятность сенсибилизации, но это касается и детей, которые многократно получали медикаменты. В более старшем возрасте способность к сенсибилизации незначительно уменьшается. Многими авторами установлена большая частота лекарственной аллергии у женщин.
Влияние генетических факторов у человека до сих пор не установлено.
У больных аллергические реакции возникают чаще, чем у здоровых. О возможных причинах этого упоминалось выше (нарушения обмена веществ, повышенная конъюгация, адъювантный эффект). Исходя из этих соображений, исследования по испытанию аллергенных свойств препаратов, проводимые на здоровых людях, в лучшем случае пригодны для суждения об опасности профессиональной сенсибилизации. У лиц, страдающих атопическими заболеваниями, отмечена способность к выработке реагинов, поэтому больные аллергическим диатезом предрасположены к развитию аллергических реакций.
Согласно новым данным, частота развития аллергических реакций на лекарства у атопиков существенно не отличается, однако у них выше частота реакций, опасных для жизни. Это относится и к псевдоаллергическим реакциям (например, непереносимость рентгеноконтрастных препаратов). Обе закономерности указывают на то, что готовность к освобождению медиаторов играет существенную роль. Это проявляется также в том, что у лиц, перенесших анафилактический шок или крапивницу, с отрицательными кожными тестами (в части случаев при концентрации IgE ниже порога) следует учитывать возможность повторных реакций.
Для реакции неатопического типа нет прогностических критериев. Открытым остается вопрос, склонен ли больной, у которого уже наблюдалась лекарственная аллергия, к более интенсивной дальнейшей сенсибилизации. Существует единое мнение, что больные СКВ особенно подвержены лекарственной аллергии. Во всяком случае, при подобных комбинациях лекарственной аллергии с хроническими заболеваниями необходимо применять разнообразные медикаменты.
Неясна связь между определенными заболеваниями и аллергическими реакциями на некоторые лекарства; так, у больных с акне, пиодермиями и кандидозом значительно чаще наблюдают реакции на йодиды и бромиды. Больные с рецидивирующим герпесом, по-видимому, особенно легко сенсибилизируются салицилатами. Акне, пиодермии и гипертрихоз предрасполагают к аллергическим реакциям на андрогены. При гематологических заболеваниях чаще возникают реакции на препараты мышьяка, барбитураты, соли золота, салицилаты и сульфаниламиды. Себорея, опрелость и импетигинозная экзема часто сопровождаются сенсибилизацией к соединениям мышьяка, солям золота, пенициллину и сульфаниламидам. Нередкое сочетание эпидермофитии с аллергией к пенициллину, вероятно, объясняется перекрестными реакциями. При инфекционном мононуклеозе, лимфолейкозе и гиперурикемии довольно часто наблюдают экзантему после лечения ампициллином.
Другие неспецифические влияния на процессы сенсибилизации и более всего на симптоматику: пубертатный период, менструации, беременность, менопауза, солнечная радиация (не только при фотосенсибилизации), состояние психики (возбуждение, напряжение); механизм действия этих факторов детально еще не изучен.
Генетические факторы, несомненно, играют роль, в частности:
- атопия (продукция IgE);
- гены иммунного ответа;
- метаболические особенности, которые влияют на процессы биотрансформации;
- вероятные особенности в фазе клинических проявлений, генетически детерминированных (семейная частота псевдоаллергических реакций наблюдается также у определенных линий животных).
Тот факт, что генетические факторы не выступают на первый план, объясняется тем, что условия сенсибилизации (доза, иммуногенность, способ введения препарата) частично маскируют их. Кроме того, до настоящего времени почти не проводилось исследований, которые бы удовлетворяли строгим генетическим критериям.
Специфичность: групповые и перекрестные реакции. Степень специфичности при лекарственной аллергии очень различна и предсказать ее трудно. Крайнюю степень представляет собой высоко специфическая сенсибилизация (к хинидину), при которой изомеры переносятся без аллергических реакций. Больные, которые реагируют на соединения трехвалентного мышьяка, переносят соединения пятивалентного мышьяка. Некоторые больные реагируют только на одно соединение из большого числа сульфаниламидов. Однако более часто наблюдают групповые и перекрестные реакции. О групповых реакциях говорят в тех случаях, когда аллергены при сенсибилизирующем, или «первичном», и при разрешающем, или «вторичном», введении не идентичны. Это обусловлено тем, что ответственные за ответ аллергены обладают одинаковыми структурными особенностями или приобретают их in vivo, а также тем, что антитело направлено не против целой молекулы, а только против определенной ее части. При перекрестной сенсибилизации существенную роль играют индивидуальные факторы. В общем спектр перекрестных реакций тем шире, чем более выражена аллергия к сенсибилизирующему агенту. Понятно, что внутри группы необязательно развиваются перекрестные реакции. Групповые реакции следует отличать от поливалентной сенсибилизации. Особая опасность последней заключается в том, что при первом в жизни применении медикамента иногда возникают аллергические реакции, представляющие угрозу для жизни. Сенсибилизацию могут вызывать и другие химические вещества, а также инфекции.
В 1928 г. R. L. Mayer описал групповые реакции на азокрасители и свел их к наличию общих заместителей аминогруппы в Р-положении бензольного кольца. Этот признак характерен для многочисленных широко распространенных веществ с высокой аллергенной активностью (парагруппа). За сенсибилизацию ответственна конфигурация хинонимина. Групповая сенсибилизация может быть затушевана вследствие развития псевдоаллергических реакций, при которых структура в меньшей степени ответственна за биохимический или фармакологический эффект. Среди названных групп это играет особую роль для анальгетиков и местно обезболивающих препаратов.
Частота групповой сенсибилизации в значительной степени зависит от индивидуальных факторов. Для сульфаниламидов она колеблется в пределах 20-90 %. Тестирование часто выявляет особенно сильные реакции на сенсибилизирующий аллерген. Лица с повышенной чувствительностью к фенотиазину в 30 % случаев оказываются сенсибилизированными местно анестезирующим препаратам, сульфаниламидам и другим веществам «парагруппы». У лиц, сенсибилизированных к последним из указанных соединений, напротив, очень редко возникают реакции на фенотиазин. Групповая сенсибилизация позволяет до некоторой степени объяснить явление идиосинкразии (аллергические реакции при первом контакте).
Преимущественная локализация аллергических реакций на лекарственные препараты. Хотя аллерген в принципе может вызвать реакцию любой локализации, выявлены определенные особенности клинических проявлений. О факторах, имеющих при этом значение, уже упоминалось, однако их следует назвать еще раз.
1. Способ введения аллергена в соответствии с правилом контакта по Hansen в известной степени определяет локализацию аллергической реакции. Типичный пример - приступ астмы при ингаляции аллергена.
2. На характер аллергической реакции того или иного органа могут повлиять сродство с ним определенного препарата, а также органоспецифичность конъюгирующего белка. Так, Sedormid откладывается в тромбоцитах, которые при аллергической реакции разрушаются. Сульфаниламиды имеют определенное сродство с сосудами и часто вызывают артериит. Препараты золота как тяжелого металла накапливаются в ретикулогистиоцитарной системе и поэтому довольно часто приводят к повреждению костного мозга, к сосудистой пурпуре и гепатиту.
3. При реакциях антиген-антитело, развивающихся в различных системах организма, в первую очередь поражается наиболее уязвимый у данного больного орган.
Продолжительность сенсибилизации из-за трудности диагностики точно определить невозможно. Относительно аллергии к пенициллину имеются указания, что это состояние преходяще. Так, спустя 2-3 месяцев после аллергической реакции кожный тест был положителен в 90% случаев, а через 5 лет - только в 11 %.
Ответ на радиоаллергосорбентный тест спустя 5 лет положителен еще в 25,7 %.
Углубленные исследования больных с пенициллиновой аллергией позволили установить «время полураспада» для IgE-антител к пенициллоиловой детерминанте: 10 - более 1000 дней, при чем без ясных причин этого (возможно, связь с концентрацией IgE или с периодом полураспада других IgE-антител). Следует принимать во внимание индивидуальные особенности, скрытую экспозицию к пенициллинам и многие другие факторы, однако в каждом случае нельзя исключить возможность опасных реакций. В практике существует правило, что в сомнительных случаях следует допускать наличие сенсибилизации, длящейся всю жизнь.
Читать далее Псевдоаллергические реакции
Дозировка, способ применения, длительность терапии. Токсические реакции на лекарства отличаются от аллергических зависимостью от дозировки. Однако показано, что и сенсибилизация более часто развивается при высокой дозировке, чем при низкой. Так, гемолитическая анемия наблюдается, как правило, только при лечении высокими дозами пенициллина (массивная нагрузка поверхности эритроцитов). Другие виды цитопении, интерстициальные нефриты и сывороточная болезнь характеризуются также отчетливой зависимостью от дозировки.
В исследованиях показано, что концентрация вещества, применяемого местно, более важна, чем его абсолютное количество. До сих пор нет удовлетворительного объяснения этих фактов.
При сенсибилизации часто чрезвычайно низкие дозы вызывают аллергическую реакцию. С увеличением дозы она все более развивается, так как возрастает число реакций антиген - антитело и количество высвобождающихся при этом медиаторов. При очень высокой степени сенсибилизации эта зависимость от дозы проявляется только при использовании низких концентраций препарата.
Местное применение медикамента таит в себе, как правило, самую высокую опасность сенсибилизации, хотя мнения на этот счет расходятся. Вне всякого сомнения, однако, аппликация препарата на инфицированную кожу или слизистую оболочку связана с большим риском, очевидно, вследствие высокой реактогенности конъюгирующего белка, а возможно, и из-за повышенной ферментативной активности, вовлекающей медикамент в биотрансформацию. С наименьшей опасностью в этом плане сопряжено пероральное применение лекарства. Частота аллергических реакций при внутримышечном введении пенициллина или новых препаратов составляет около 1-2%, аппликация их приводит к сенсибилизации в 5-12 %, а ингаляция - приблизительно в 15 % случаев. По этим причинам отказались от двух последних способов применения пенициллина. Было предложено местно использовать только такие антибиотики, которые не вводятся в организм другими путями, так как этим предотвращаются анафилактические реакции при последующем парентеральном применении.
Особенно часто сенсибилизация происходит при лечении с интервалами. Так, при терапии инсулиновыми шоками аллергические реакции встречаются значительно чаще, чем при лечении инсулином больных диабетом. Аналогичные результаты отмечены при введении пенициллина для профилактики инфекции или ревматизма, а также в случаях применения рифампицина с интервалами при лечении туберкулеза. Поскольку каждое новое введение препарата усиливает его эффект, то титр антител значительно возрастает. С другой стороны, длительность присутствия лекарства в организме играет существенную роль. Выраженное стимулирующее влияние оказывают препараты пролонгированного действия при заполнении тех или иных полостей, при этом сенсибилизации способствует повреждение окружающих тканей веществами, замедляющими резорбцию.
Роль адъювантов. В экспериментальной иммунологии применение адъювантов приводит к усилению антителообразования, отчасти к изменению иммунной реактивности. До настоящего времени неизвестно, какую роль играют аналогичные механизмы при лекарственной аллергии (более интенсивная сенсибилизация при местном воздействии на воспаленную ткань, а также поствакцинальные энцефалиты). Кроме того, добавки, растворители масла, карбоксиметилцеллюлоза и эмульгаторы могут давать адъювантный эффект. Это возможно при образовании полного антигена, способного вызывать сенсибилизацию, или в результате развития неспецифического воспалительного процесса.
Индивидуальные особенности, генетические факторы. Неоднократно отмечалось, что индивидуальные факторы имеют значение для различных стадий механизма сенсибилизации. У детей, как правило, аллергические реакции на лекарства развиваются реже, чем у взрослых. По-видимому, это обусловлено тем, что у детей меньше вероятность сенсибилизации, но это касается и детей, которые многократно получали медикаменты. В более старшем возрасте способность к сенсибилизации незначительно уменьшается. Многими авторами установлена большая частота лекарственной аллергии у женщин.
Влияние генетических факторов у человека до сих пор не установлено.
У больных аллергические реакции возникают чаще, чем у здоровых. О возможных причинах этого упоминалось выше (нарушения обмена веществ, повышенная конъюгация, адъювантный эффект). Исходя из этих соображений, исследования по испытанию аллергенных свойств препаратов, проводимые на здоровых людях, в лучшем случае пригодны для суждения об опасности профессиональной сенсибилизации. У лиц, страдающих атопическими заболеваниями, отмечена способность к выработке реагинов, поэтому больные аллергическим диатезом предрасположены к развитию аллергических реакций.
Согласно новым данным, частота развития аллергических реакций на лекарства у атопиков существенно не отличается, однако у них выше частота реакций, опасных для жизни. Это относится и к псевдоаллергическим реакциям (например, непереносимость рентгеноконтрастных препаратов). Обе закономерности указывают на то, что готовность к освобождению медиаторов играет существенную роль. Это проявляется также в том, что у лиц, перенесших анафилактический шок или крапивницу, с отрицательными кожными тестами (в части случаев при концентрации IgE ниже порога) следует учитывать возможность повторных реакций.
Для реакции неатопического типа нет прогностических критериев. Открытым остается вопрос, склонен ли больной, у которого уже наблюдалась лекарственная аллергия, к более интенсивной дальнейшей сенсибилизации. Существует единое мнение, что больные СКВ особенно подвержены лекарственной аллергии. Во всяком случае, при подобных комбинациях лекарственной аллергии с хроническими заболеваниями необходимо применять разнообразные медикаменты.
Неясна связь между определенными заболеваниями и аллергическими реакциями на некоторые лекарства; так, у больных с акне, пиодермиями и кандидозом значительно чаще наблюдают реакции на йодиды и бромиды. Больные с рецидивирующим герпесом, по-видимому, особенно легко сенсибилизируются салицилатами. Акне, пиодермии и гипертрихоз предрасполагают к аллергическим реакциям на андрогены. При гематологических заболеваниях чаще возникают реакции на препараты мышьяка, барбитураты, соли золота, салицилаты и сульфаниламиды. Себорея, опрелость и импетигинозная экзема часто сопровождаются сенсибилизацией к соединениям мышьяка, солям золота, пенициллину и сульфаниламидам. Нередкое сочетание эпидермофитии с аллергией к пенициллину, вероятно, объясняется перекрестными реакциями. При инфекционном мононуклеозе, лимфолейкозе и гиперурикемии довольно часто наблюдают экзантему после лечения ампициллином.
Другие неспецифические влияния на процессы сенсибилизации и более всего на симптоматику: пубертатный период, менструации, беременность, менопауза, солнечная радиация (не только при фотосенсибилизации), состояние психики (возбуждение, напряжение); механизм действия этих факторов детально еще не изучен.
Генетические факторы, несомненно, играют роль, в частности:
- атопия (продукция IgE);
- гены иммунного ответа;
- метаболические особенности, которые влияют на процессы биотрансформации;
- вероятные особенности в фазе клинических проявлений, генетически детерминированных (семейная частота псевдоаллергических реакций наблюдается также у определенных линий животных).
Тот факт, что генетические факторы не выступают на первый план, объясняется тем, что условия сенсибилизации (доза, иммуногенность, способ введения препарата) частично маскируют их. Кроме того, до настоящего времени почти не проводилось исследований, которые бы удовлетворяли строгим генетическим критериям.
Специфичность: групповые и перекрестные реакции. Степень специфичности при лекарственной аллергии очень различна и предсказать ее трудно. Крайнюю степень представляет собой высоко специфическая сенсибилизация (к хинидину), при которой изомеры переносятся без аллергических реакций. Больные, которые реагируют на соединения трехвалентного мышьяка, переносят соединения пятивалентного мышьяка. Некоторые больные реагируют только на одно соединение из большого числа сульфаниламидов. Однако более часто наблюдают групповые и перекрестные реакции. О групповых реакциях говорят в тех случаях, когда аллергены при сенсибилизирующем, или «первичном», и при разрешающем, или «вторичном», введении не идентичны. Это обусловлено тем, что ответственные за ответ аллергены обладают одинаковыми структурными особенностями или приобретают их in vivo, а также тем, что антитело направлено не против целой молекулы, а только против определенной ее части. При перекрестной сенсибилизации существенную роль играют индивидуальные факторы. В общем спектр перекрестных реакций тем шире, чем более выражена аллергия к сенсибилизирующему агенту. Понятно, что внутри группы необязательно развиваются перекрестные реакции. Групповые реакции следует отличать от поливалентной сенсибилизации. Особая опасность последней заключается в том, что при первом в жизни применении медикамента иногда возникают аллергические реакции, представляющие угрозу для жизни. Сенсибилизацию могут вызывать и другие химические вещества, а также инфекции.
В 1928 г. R. L. Mayer описал групповые реакции на азокрасители и свел их к наличию общих заместителей аминогруппы в Р-положении бензольного кольца. Этот признак характерен для многочисленных широко распространенных веществ с высокой аллергенной активностью (парагруппа). За сенсибилизацию ответственна конфигурация хинонимина. Групповая сенсибилизация может быть затушевана вследствие развития псевдоаллергических реакций, при которых структура в меньшей степени ответственна за биохимический или фармакологический эффект. Среди названных групп это играет особую роль для анальгетиков и местно обезболивающих препаратов.
Частота групповой сенсибилизации в значительной степени зависит от индивидуальных факторов. Для сульфаниламидов она колеблется в пределах 20-90 %. Тестирование часто выявляет особенно сильные реакции на сенсибилизирующий аллерген. Лица с повышенной чувствительностью к фенотиазину в 30 % случаев оказываются сенсибилизированными местно анестезирующим препаратам, сульфаниламидам и другим веществам «парагруппы». У лиц, сенсибилизированных к последним из указанных соединений, напротив, очень редко возникают реакции на фенотиазин. Групповая сенсибилизация позволяет до некоторой степени объяснить явление идиосинкразии (аллергические реакции при первом контакте).
Преимущественная локализация аллергических реакций на лекарственные препараты. Хотя аллерген в принципе может вызвать реакцию любой локализации, выявлены определенные особенности клинических проявлений. О факторах, имеющих при этом значение, уже упоминалось, однако их следует назвать еще раз.
1. Способ введения аллергена в соответствии с правилом контакта по Hansen в известной степени определяет локализацию аллергической реакции. Типичный пример - приступ астмы при ингаляции аллергена.
2. На характер аллергической реакции того или иного органа могут повлиять сродство с ним определенного препарата, а также органоспецифичность конъюгирующего белка. Так, Sedormid откладывается в тромбоцитах, которые при аллергической реакции разрушаются. Сульфаниламиды имеют определенное сродство с сосудами и часто вызывают артериит. Препараты золота как тяжелого металла накапливаются в ретикулогистиоцитарной системе и поэтому довольно часто приводят к повреждению костного мозга, к сосудистой пурпуре и гепатиту.
3. При реакциях антиген-антитело, развивающихся в различных системах организма, в первую очередь поражается наиболее уязвимый у данного больного орган.
Продолжительность сенсибилизации из-за трудности диагностики точно определить невозможно. Относительно аллергии к пенициллину имеются указания, что это состояние преходяще. Так, спустя 2-3 месяцев после аллергической реакции кожный тест был положителен в 90% случаев, а через 5 лет - только в 11 %.
Ответ на радиоаллергосорбентный тест спустя 5 лет положителен еще в 25,7 %.
Углубленные исследования больных с пенициллиновой аллергией позволили установить «время полураспада» для IgE-антител к пенициллоиловой детерминанте: 10 - более 1000 дней, при чем без ясных причин этого (возможно, связь с концентрацией IgE или с периодом полураспада других IgE-антител). Следует принимать во внимание индивидуальные особенности, скрытую экспозицию к пенициллинам и многие другие факторы, однако в каждом случае нельзя исключить возможность опасных реакций. В практике существует правило, что в сомнительных случаях следует допускать наличие сенсибилизации, длящейся всю жизнь.
Читать далее Псевдоаллергические реакции