Характеристика, классификация и патогенетические механизмы отрицательного влияния лекарственной терапии
Токсическое действие многих лекарственных средств известно с тех пор, как они стали применяться, и зависит от превышения терапевтических доз. Только в очень редких случаях первичной непереносимости токсический эффект может возникнуть после введения терапевтической или даже малой дозы лекарства.
Токсическое действие зависит от фармакологических свойств препарата или группы препаратов, объединяемых по их химическому сродству (сухость во рту, расширение зрачков, возбуждение от атропина, брадикардия, бигеминия от препаратов наперстянки; тошнота, шум в ушах от салицилата натрия; сонливость, тошнота, рвота от морфина и т. д.).
Помимо прямого токсического действия, многие химиотерапевтические и антибиотические препараты вызывают побочные явления.
С точки зрения прямого токсического действия лекарственного средства, термины "побочное влияние", "побочные явления" нельзя признать удачными, поскольку они присущи данному препарату и зависят от его химического строения и фармакологических свойств. Вместе с тем необходимо согласиться, что эти обозначения отражают сущность явления: мы назначаем тот или иной препарат, чтобы получить определенный ожидаемый терапевтический эффект, однако, помимо этого желательного эффекта или вместо него, мы наблюдаем явления хотя и зависящие от фармакологических свойств этого препарата, но нежелательны е с точки зрения терапевтической, побочные, требующие отмены лекарства и даже дополнительных лечебных мероприятий.
Таким образом, если оценивать лекарства с позиций их желательного и ожидаемого терапевтического действия, то всякие явления отрицательного влияния на организм больного можно называть побочными; следовательно, обозначения "побочное" действие, явление, влияние не должны вызывать возражений.
Многообразные проявления лекарственной непереносимости Г. Л. Александер делит на две группы: лекарственные сыпи, или дерматозы, и общие реакции.
Описаны самые разнообразные лекарственные дерматозы: экзематозный дерматит, крапивница, эксфолиативный дерматит, в том числе со смертельным исходом, буллезные высыпания, высыпания типа многоформной эритемы, простая пурпура, фиксированные высыпания. Последние представляют особый интерес с точки зрения изучения механизма образования лекарственных сыпей. Это те же экзематозные, уртикарные, эритематозные, везикулезные, буллезные сыпи, отличительной чертой которых, по Александеру, является возникновение их после повторного приема, обычно внутрь, того же лекарства и каждый раз на тех же местах, где они наблюдались после предшествовавших приемов этого препарата.
К общим реакциям Александер относит агранулоцитоз, болезнь Верльгофа, апластическую анемию, синдром сывороточной болезни, шок, бронхиальную астму, гепатит, узелковый периартериит, синдром Леффлера и др. Часто наблюдаются сочетания поражений кожи с общими реакциями.
Говоря о патогенетических механизмах повышенной чувствительности к лекарственным средствам, Александер называет три типа иммунных реакций: первый тип относится к аллергии; второй отождествляется с тромбоцитопенической пурпурой, возникающей после приема внутрь некоторых лекарственных веществ, например седормида, хинидина, хинина; третий тип осуществляется комплексом антиген-антитело, лежащим в основе развития феномена Шварцмана. Однако этим не исчерпываются патогенетические механизмы повышенной чувствительности к препарату.
С того времени как в практику были введены сульфаниламиды, а затем антибиотики, побочные реакции наблюдаются чаще и стали разнообразнее. В процессе изучения патогенеза этих реакций вскрывались механизмы, которые до того не были известны. Взгляд на побочные явления как на результат прямого токсического и косвенного влияния на организм стал уже недостаточным. Появились новые многочисленные классификации. Так, в докладе на 8-й конференции терапевтов Е. М. Тареев предложил делить осложнения и побочные реакции при антибиотикотерапии на три группы:
A. Нежелательные проявления и осложнения при прямом химиотерапевтическом действии антибиотиков.
Б. Собственно "побочное" действие антибиотиков на различные органы и системы больного, включая раздражающее действие на месте их введения и выделения.
B. Проявление индивидуальной непереносимости, сверхчувствительности или идиосинкразии.
Е. М. Тареев привел в докладе довольно полную по тому времени клиническую характеристику побочных явлений при антибиотикотерапии. Проявления лекарственной непереносимости он называет "лекарственной болезнью" и группирует их в следующие варианты:
- Во-первых, банальная клиническая картина поздно возникающей (обычно на 7-9-й день) и циклически протекающей болезни, выражающейся прежде всего лихорадкой, поражением кожи, суставов, лимфатических узлов и т. д.;
- во-вторых, синдром преимущественного и нередко затяжного поражения одного какого-либо органа - нефрит, гепатит, миокардит, тиреоидит, орхиэпидидимит, энцефалит или менингоэнцефалит и т. д. Синдром возникает чаще как исход обычной по началу многосимптомной лекарственной (или сывороточной) болезни, аналогично тому, что наблюдается при развитии стойкого заболевания сердца и почек в исходе многосимптомной атаки ревматизма или соответственно геморрагического васкулита (болезни Шенлейна-Геноха);
- в третьих; та же банальная клиническая картина болезни, быстро прогрессирующая, однако, в тяжелое заболевание типа сепсиса или так называемой коллагеновой болезни - ревматоидного артрита, узелкового периартериита, острой рассеянной красной волчанки и т. д.;
- в-четвертых, ранний синдром тяжелого и даже смертельного анафилактического шока, нередко одновременно с некоторыми клиническими признаками обычного, первого варианта болезни.
Мы видим, что в данной группировке Е. М. Тареев представил клиническую характеристику проявлений побочного действия лекарств. По мере накопления наблюдений и изучения различных сторон патогенеза побочных влияний, классификации становятся сложнее, многостороннее, вносятся новые понятия, новые клинические синдромы. Эти классификации включают четыре группы побочных явлений: аллергические, обострение типа реакции Яриша - Герксгеймера, результат прямого токсического действия, дисбактериоз.
Большей полнотой, с учетом патогенетических механизмов побочных реакций лекарственной терапии, отличается классификация X. X. Планельеса:
A. Прямые токсические явления.
Б. Косвенные побочные явления, не связанные с фармакологическими свойствами препаратов и возникающие как результат:
1) подлинного химиотерапевтического действия:
а) реакции обострения; б) изменений, возникающих в патогенезе инфекции, связанных с неравномерным распределением препаратов в организме и с подавлением иммунологических реакций;
2) сенсибилизации организма;
3) развития дисбактериоза и суперинфекций естественно непатогенными микроорганизмами, обычно обитающими на поверхности слизистых оболочек;
4) приобретения устойчивости возбудителями инфекций.
B. Смешанные побочные явления.
Е. М. Тареев следующим образом характеризует косвенные нежелательные последствия лекарственной терапии инфекционных больных: а) реакция- обострения вследствие распада (лизиса) микробных тел или распада специфического воспалительного инфильтрата; б) учащение рецидивов (обострений) заболевания и повторные заболевания в основном вследствие подавления химиотерапевтическим средством антигенного раздражения и недостатка иммунологической реакции организма; в) утрата специфического действия антибиотиков (и химиопрепаратов) в результате развития у микробов устойчивости к антибиотикам и даже "зависимости" от них с вытекающими отсюда последствиями; г) синдром аутоинфекции микробами-антагонистами.
Во всех классификациях последних лет более или менее многосторонне охарактеризовано происхождение побочных явлений. Однако характеристика составлена на основе анализа побочного действия антибиотиков, причем основное внимание уделено косвенным явлениям в то время как прямое токсическое действие не детализировано по-патогенетическим механизмам. Наиболее приемлемой для клиники является классификация "лекарственной патологии" К. В. Бунина. Она включает общую и частную характеристику.
Общая характеристика
I. Токсические проявления (резорбтивного и местного характера).
II. Аллергические проявления - непереносимость (местного и резорбтивного характера): а) первичные; б) при повторном применении.
III. Анафилактические реакции.
IV. Реакции типа Яриша-Герксгеймера.
V. Дисбактериоз и суперинфекция.
VI. Формирование лекарственной устойчивости возбудителя.
Хотя классификация К. В. Бунина относится к характеристике побочных явлений при антибиотикотерапии, она может быть использована и для изучения лекарственных осложнений, наблюдаемых при применении препаратов, не являющихся антибактериальными, естественно с некоторыми поправками, главным образом относительно характеристики прямого токсического действия лекарств.
Таким образом, если токсическое действие лекарств очерчено в этой классификации довольно четко и детально, то понятия о вторичном действии и аллергические реакции в достаточной степени не расшифрованы и не отражают многообразия побочных влияний антибиотиков и других антибактериальных препаратов.
Прямые токсические явления, зависящие от фармакологических свойств препарата, специфичны для каждого из них или для группы, объединяющей ряд препаратов по их химическому сродству. Токсическое действие лекарств зависит от дозы, способа введения, продолжительности лечения и, редко, от врожденной первичной непереносимости данного препарата.
Передозировка может быть абсолютной, когда токсическое действие вызывается однократной дозой, введенной. по ошибке или намеренно (например, с целью самоубийства), либо создается путем кумуляции, и относительной, когда токсическое действие проявляется в результате ослабления организма или функциональной недостаточности каких-либо его физиологических систем.
Примеры токсического действия лекарства при абсолютной передозировке хорошо известны.
Труднее предугадать, а следовательно, и предупредить относительную передозировку. Ее можно предусмотреть в том случае, когда нарушение функций органа или системы очевидно. Например, при недостаточности водовыделительной функции почек назначение сульфаниламидных препаратов противопоказано и этого может не знать только невежественный в медицинском отношении врач. При недостаточности почек стрептомицин далее в малых дозах может вызвать токсические явления, а некоторые препараты, например соли калия, гексаметоний, опасны при уремическом состоянии. Известна также повышенная чувствительность к наперстянке при пониженном содержании калия в организме, а последнее может наступить при большом диурезе, связанном с применением сильных мочегонных средств.
К сожалению, фармакологические свойства многих новых лекарств, а также взаимоотношение их с другими новыми и давно известными лечебными препаратами (в смысле усиления действия, или наоборот, нейтрализации), мало известны врачам, а в инструкциях по применению их это не всегда изложено с достаточной полнотой. В то же время функциональная неполноценность физиологических систем не всегда может быть легко выявлена.
Следует все же сказать, что токсическое действие лекарств в результате относительной передозировки - редкое явление в практике врача, а если оно и наблюдается, то распознается и устраняется своевременно.
Первичная непереносимость, или идиосинкразия, является следствием индивидуальных особенностей данного организма и зависит, возможно, от особенностей обмена веществ, всасывания и выделения. Встречаются больные, которые предупреждают врача, какие из лекарств они не переносят (аспирин, резерпин или другой препарат), и врач обязан прислушиваться к заявлениям больного. К сожалению, даже при назначении препаратов,, часто вызывающих те или иные токсические явления, не все врачи расспрашивают больного о наблюдавшихся у него явлениях первичной или вторичной лекарственной непереносимости.
К побочным токсическим относятся явления, связанные с фармакодинамическим действием лекарственного препарата. В отличие от прямых токсических явлений, вызываемых передозировкой или зависящих от индивидуальной непереносимости, косвенные токсические явления возникают при применении терапевтических доз лекарства и зависят от особенностей организма, в частности от функционального состояния нервно-рецепторного аппарата, и от химико-фармакологических свойств препарата.
Так, гексаметоний оказывает угнетающее действие на парасимпатическую нервную систему, в связи с чем применение его в качестве симпатиколитического средства ограничено. Некоторые лекарственные препараты вызывают освобождение гистамина, который может подавить ожидаемое лечебное действие. В организме могут создаваться конкурентные отношения лекарственного препарата с продуктами обмена веществ. Калмерс, например, предполагает, что мегалобластическая анемия, наблюдающаяся у больных эпилепсией в процессе лечения их фенитоином и примидоном, возникает в результате антагонизма этих препаратов с фолиевой кислотой.
Могут наблюдаться и неожиданные побочные, еще недостаточно изученные, явления, связанные с фармакологическим действием препарата, например развитие зоба в процессе лечения препаратами кобальта, появление желтухи после приема хлорпромазина, микседемы после применения резорциновой мази и др..
Косвенные побочные явления химиотерапевтического действия, как это легко понять, возникают при применении антибактериальных препаратов. Реакция обострения типа Яриша-Герксгеймера известна давно, в особенности венерологам и терапевтам; она наблюдалась, в частности, у больных сифилисом, получавших противосифилитическую терапию. Другие побочные реакции стали известны в период широкого увлечения сульфаниламидными препаратами. Но наиболее часто эти реакции стали наблюдаться и изучаться со времени внедрения в широкую врачебную практику антибиотиков, в первую очередь пенициллина и стрептомицина. Косвенные побочные реакции подробно описаны в ряде изданий, которые упоминались во введении.
Под "лекарственной аллергией" понимают повышенную чувствительность организма к лекарствам при повторном введении, тогда как при первом контакте побочных реакций и осложнений они не вызывали. Следовательно, аллергические реакции возникают в результате более или менее длительной сенсибилизации организма и приобретенной вследствие этого повышенной чувствительности к лекарству.
Аллергические реакции иногда могут наблюдаться и при первом контакте с лекарством, очень быстро после применения, когда еще не могли выработаться антитела против него. Обычно такие явления наблюдаются у лиц, аллергизированных к другим антигенам, в частности страдающих аллергическими заболеваниями или с наклонностью к аллергическим реакциям на различные воздействия (крапивница, бронхиальная астма и др.). Такую лекарственную аллергию, возникающую при первом контакте с лекарством, следует, по-видимому, рассматривать как проявление парааллергии.
Особый интерес представляют результаты изучения механизма повышенной чувствительности к лекарствам с позиций современных представлений об аллергии. Как доказано рядом исследователей, многие лекарства, по своему химическому составу могут быть антигенами (аллергенами). Наряду с этим лекарственные препараты, являясь во многих случаях химически активными, могут, поступая в организм, вступать в химические соединения с его белками. В результате такого соединения они превращаются в полноценные антигены, способные сенсибилизировать организм, вызывать образование антител и вступать с ними в реакцию.
Из этого следует, что лекарственной аллергии присущи патогенетические механизмы, лежащие в основе аллергических реакций разного происхождения.
Время возникновения лекарственной аллергии, ее проявления и степень их выраженности зависят от ряда факторов, в первую очередь от химической природы лекарства, от его дозы, длительности применения и от индивидуальных особенностей организма.
Значение индивидуальных особенностей организма, его реактивности, подчеркивается следующими заслуживающими внимания фактами. Аллергические реакции, как, впрочем, и прямое токсическое действие, наблюдаются лишь у сравнительно немногих из общего огромного числа больных, пользующихся теми же лекарственными препаратами в тех же дозах. В то же время лекарственные средства разного химического строения и с различными, иногда противоположными, фармакологическими свойствами, могут вызывать одинаковые, стандартные реакции, например крапивницу или лейкопению.
Однако нельзя не учитывать значения и других причин, которые оказывают влияние на характер аллергических реакций и на степень выраженности побочных явлений. Можно сказать, что в подавляющем большинстве случаев возможность побочных явлений лекарственной терапии можно предусмотреть и предупредить.
Токсическое действие зависит от фармакологических свойств препарата или группы препаратов, объединяемых по их химическому сродству (сухость во рту, расширение зрачков, возбуждение от атропина, брадикардия, бигеминия от препаратов наперстянки; тошнота, шум в ушах от салицилата натрия; сонливость, тошнота, рвота от морфина и т. д.).
Помимо прямого токсического действия, многие химиотерапевтические и антибиотические препараты вызывают побочные явления.
С точки зрения прямого токсического действия лекарственного средства, термины "побочное влияние", "побочные явления" нельзя признать удачными, поскольку они присущи данному препарату и зависят от его химического строения и фармакологических свойств. Вместе с тем необходимо согласиться, что эти обозначения отражают сущность явления: мы назначаем тот или иной препарат, чтобы получить определенный ожидаемый терапевтический эффект, однако, помимо этого желательного эффекта или вместо него, мы наблюдаем явления хотя и зависящие от фармакологических свойств этого препарата, но нежелательны е с точки зрения терапевтической, побочные, требующие отмены лекарства и даже дополнительных лечебных мероприятий.
Таким образом, если оценивать лекарства с позиций их желательного и ожидаемого терапевтического действия, то всякие явления отрицательного влияния на организм больного можно называть побочными; следовательно, обозначения "побочное" действие, явление, влияние не должны вызывать возражений.
Многообразные проявления лекарственной непереносимости Г. Л. Александер делит на две группы: лекарственные сыпи, или дерматозы, и общие реакции.
Описаны самые разнообразные лекарственные дерматозы: экзематозный дерматит, крапивница, эксфолиативный дерматит, в том числе со смертельным исходом, буллезные высыпания, высыпания типа многоформной эритемы, простая пурпура, фиксированные высыпания. Последние представляют особый интерес с точки зрения изучения механизма образования лекарственных сыпей. Это те же экзематозные, уртикарные, эритематозные, везикулезные, буллезные сыпи, отличительной чертой которых, по Александеру, является возникновение их после повторного приема, обычно внутрь, того же лекарства и каждый раз на тех же местах, где они наблюдались после предшествовавших приемов этого препарата.
К общим реакциям Александер относит агранулоцитоз, болезнь Верльгофа, апластическую анемию, синдром сывороточной болезни, шок, бронхиальную астму, гепатит, узелковый периартериит, синдром Леффлера и др. Часто наблюдаются сочетания поражений кожи с общими реакциями.
Говоря о патогенетических механизмах повышенной чувствительности к лекарственным средствам, Александер называет три типа иммунных реакций: первый тип относится к аллергии; второй отождествляется с тромбоцитопенической пурпурой, возникающей после приема внутрь некоторых лекарственных веществ, например седормида, хинидина, хинина; третий тип осуществляется комплексом антиген-антитело, лежащим в основе развития феномена Шварцмана. Однако этим не исчерпываются патогенетические механизмы повышенной чувствительности к препарату.
С того времени как в практику были введены сульфаниламиды, а затем антибиотики, побочные реакции наблюдаются чаще и стали разнообразнее. В процессе изучения патогенеза этих реакций вскрывались механизмы, которые до того не были известны. Взгляд на побочные явления как на результат прямого токсического и косвенного влияния на организм стал уже недостаточным. Появились новые многочисленные классификации. Так, в докладе на 8-й конференции терапевтов Е. М. Тареев предложил делить осложнения и побочные реакции при антибиотикотерапии на три группы:
A. Нежелательные проявления и осложнения при прямом химиотерапевтическом действии антибиотиков.
Б. Собственно "побочное" действие антибиотиков на различные органы и системы больного, включая раздражающее действие на месте их введения и выделения.
B. Проявление индивидуальной непереносимости, сверхчувствительности или идиосинкразии.
Е. М. Тареев привел в докладе довольно полную по тому времени клиническую характеристику побочных явлений при антибиотикотерапии. Проявления лекарственной непереносимости он называет "лекарственной болезнью" и группирует их в следующие варианты:
- Во-первых, банальная клиническая картина поздно возникающей (обычно на 7-9-й день) и циклически протекающей болезни, выражающейся прежде всего лихорадкой, поражением кожи, суставов, лимфатических узлов и т. д.;
- во-вторых, синдром преимущественного и нередко затяжного поражения одного какого-либо органа - нефрит, гепатит, миокардит, тиреоидит, орхиэпидидимит, энцефалит или менингоэнцефалит и т. д. Синдром возникает чаще как исход обычной по началу многосимптомной лекарственной (или сывороточной) болезни, аналогично тому, что наблюдается при развитии стойкого заболевания сердца и почек в исходе многосимптомной атаки ревматизма или соответственно геморрагического васкулита (болезни Шенлейна-Геноха);
- в третьих; та же банальная клиническая картина болезни, быстро прогрессирующая, однако, в тяжелое заболевание типа сепсиса или так называемой коллагеновой болезни - ревматоидного артрита, узелкового периартериита, острой рассеянной красной волчанки и т. д.;
- в-четвертых, ранний синдром тяжелого и даже смертельного анафилактического шока, нередко одновременно с некоторыми клиническими признаками обычного, первого варианта болезни.
Мы видим, что в данной группировке Е. М. Тареев представил клиническую характеристику проявлений побочного действия лекарств. По мере накопления наблюдений и изучения различных сторон патогенеза побочных влияний, классификации становятся сложнее, многостороннее, вносятся новые понятия, новые клинические синдромы. Эти классификации включают четыре группы побочных явлений: аллергические, обострение типа реакции Яриша - Герксгеймера, результат прямого токсического действия, дисбактериоз.
Большей полнотой, с учетом патогенетических механизмов побочных реакций лекарственной терапии, отличается классификация X. X. Планельеса:
A. Прямые токсические явления.
Б. Косвенные побочные явления, не связанные с фармакологическими свойствами препаратов и возникающие как результат:
1) подлинного химиотерапевтического действия:
а) реакции обострения; б) изменений, возникающих в патогенезе инфекции, связанных с неравномерным распределением препаратов в организме и с подавлением иммунологических реакций;
2) сенсибилизации организма;
3) развития дисбактериоза и суперинфекций естественно непатогенными микроорганизмами, обычно обитающими на поверхности слизистых оболочек;
4) приобретения устойчивости возбудителями инфекций.
B. Смешанные побочные явления.
Е. М. Тареев следующим образом характеризует косвенные нежелательные последствия лекарственной терапии инфекционных больных: а) реакция- обострения вследствие распада (лизиса) микробных тел или распада специфического воспалительного инфильтрата; б) учащение рецидивов (обострений) заболевания и повторные заболевания в основном вследствие подавления химиотерапевтическим средством антигенного раздражения и недостатка иммунологической реакции организма; в) утрата специфического действия антибиотиков (и химиопрепаратов) в результате развития у микробов устойчивости к антибиотикам и даже "зависимости" от них с вытекающими отсюда последствиями; г) синдром аутоинфекции микробами-антагонистами.
Во всех классификациях последних лет более или менее многосторонне охарактеризовано происхождение побочных явлений. Однако характеристика составлена на основе анализа побочного действия антибиотиков, причем основное внимание уделено косвенным явлениям в то время как прямое токсическое действие не детализировано по-патогенетическим механизмам. Наиболее приемлемой для клиники является классификация "лекарственной патологии" К. В. Бунина. Она включает общую и частную характеристику.
Общая характеристика
I. Токсические проявления (резорбтивного и местного характера).
II. Аллергические проявления - непереносимость (местного и резорбтивного характера): а) первичные; б) при повторном применении.
III. Анафилактические реакции.
IV. Реакции типа Яриша-Герксгеймера.
V. Дисбактериоз и суперинфекция.
VI. Формирование лекарственной устойчивости возбудителя.
Хотя классификация К. В. Бунина относится к характеристике побочных явлений при антибиотикотерапии, она может быть использована и для изучения лекарственных осложнений, наблюдаемых при применении препаратов, не являющихся антибактериальными, естественно с некоторыми поправками, главным образом относительно характеристики прямого токсического действия лекарств.
Таким образом, если токсическое действие лекарств очерчено в этой классификации довольно четко и детально, то понятия о вторичном действии и аллергические реакции в достаточной степени не расшифрованы и не отражают многообразия побочных влияний антибиотиков и других антибактериальных препаратов.
Прямые токсические явления, зависящие от фармакологических свойств препарата, специфичны для каждого из них или для группы, объединяющей ряд препаратов по их химическому сродству. Токсическое действие лекарств зависит от дозы, способа введения, продолжительности лечения и, редко, от врожденной первичной непереносимости данного препарата.
Передозировка может быть абсолютной, когда токсическое действие вызывается однократной дозой, введенной. по ошибке или намеренно (например, с целью самоубийства), либо создается путем кумуляции, и относительной, когда токсическое действие проявляется в результате ослабления организма или функциональной недостаточности каких-либо его физиологических систем.
Примеры токсического действия лекарства при абсолютной передозировке хорошо известны.
Труднее предугадать, а следовательно, и предупредить относительную передозировку. Ее можно предусмотреть в том случае, когда нарушение функций органа или системы очевидно. Например, при недостаточности водовыделительной функции почек назначение сульфаниламидных препаратов противопоказано и этого может не знать только невежественный в медицинском отношении врач. При недостаточности почек стрептомицин далее в малых дозах может вызвать токсические явления, а некоторые препараты, например соли калия, гексаметоний, опасны при уремическом состоянии. Известна также повышенная чувствительность к наперстянке при пониженном содержании калия в организме, а последнее может наступить при большом диурезе, связанном с применением сильных мочегонных средств.
К сожалению, фармакологические свойства многих новых лекарств, а также взаимоотношение их с другими новыми и давно известными лечебными препаратами (в смысле усиления действия, или наоборот, нейтрализации), мало известны врачам, а в инструкциях по применению их это не всегда изложено с достаточной полнотой. В то же время функциональная неполноценность физиологических систем не всегда может быть легко выявлена.
Следует все же сказать, что токсическое действие лекарств в результате относительной передозировки - редкое явление в практике врача, а если оно и наблюдается, то распознается и устраняется своевременно.
Первичная непереносимость, или идиосинкразия, является следствием индивидуальных особенностей данного организма и зависит, возможно, от особенностей обмена веществ, всасывания и выделения. Встречаются больные, которые предупреждают врача, какие из лекарств они не переносят (аспирин, резерпин или другой препарат), и врач обязан прислушиваться к заявлениям больного. К сожалению, даже при назначении препаратов,, часто вызывающих те или иные токсические явления, не все врачи расспрашивают больного о наблюдавшихся у него явлениях первичной или вторичной лекарственной непереносимости.
К побочным токсическим относятся явления, связанные с фармакодинамическим действием лекарственного препарата. В отличие от прямых токсических явлений, вызываемых передозировкой или зависящих от индивидуальной непереносимости, косвенные токсические явления возникают при применении терапевтических доз лекарства и зависят от особенностей организма, в частности от функционального состояния нервно-рецепторного аппарата, и от химико-фармакологических свойств препарата.
Так, гексаметоний оказывает угнетающее действие на парасимпатическую нервную систему, в связи с чем применение его в качестве симпатиколитического средства ограничено. Некоторые лекарственные препараты вызывают освобождение гистамина, который может подавить ожидаемое лечебное действие. В организме могут создаваться конкурентные отношения лекарственного препарата с продуктами обмена веществ. Калмерс, например, предполагает, что мегалобластическая анемия, наблюдающаяся у больных эпилепсией в процессе лечения их фенитоином и примидоном, возникает в результате антагонизма этих препаратов с фолиевой кислотой.
Могут наблюдаться и неожиданные побочные, еще недостаточно изученные, явления, связанные с фармакологическим действием препарата, например развитие зоба в процессе лечения препаратами кобальта, появление желтухи после приема хлорпромазина, микседемы после применения резорциновой мази и др..
Косвенные побочные явления химиотерапевтического действия, как это легко понять, возникают при применении антибактериальных препаратов. Реакция обострения типа Яриша-Герксгеймера известна давно, в особенности венерологам и терапевтам; она наблюдалась, в частности, у больных сифилисом, получавших противосифилитическую терапию. Другие побочные реакции стали известны в период широкого увлечения сульфаниламидными препаратами. Но наиболее часто эти реакции стали наблюдаться и изучаться со времени внедрения в широкую врачебную практику антибиотиков, в первую очередь пенициллина и стрептомицина. Косвенные побочные реакции подробно описаны в ряде изданий, которые упоминались во введении.
Под "лекарственной аллергией" понимают повышенную чувствительность организма к лекарствам при повторном введении, тогда как при первом контакте побочных реакций и осложнений они не вызывали. Следовательно, аллергические реакции возникают в результате более или менее длительной сенсибилизации организма и приобретенной вследствие этого повышенной чувствительности к лекарству.
Аллергические реакции иногда могут наблюдаться и при первом контакте с лекарством, очень быстро после применения, когда еще не могли выработаться антитела против него. Обычно такие явления наблюдаются у лиц, аллергизированных к другим антигенам, в частности страдающих аллергическими заболеваниями или с наклонностью к аллергическим реакциям на различные воздействия (крапивница, бронхиальная астма и др.). Такую лекарственную аллергию, возникающую при первом контакте с лекарством, следует, по-видимому, рассматривать как проявление парааллергии.
Особый интерес представляют результаты изучения механизма повышенной чувствительности к лекарствам с позиций современных представлений об аллергии. Как доказано рядом исследователей, многие лекарства, по своему химическому составу могут быть антигенами (аллергенами). Наряду с этим лекарственные препараты, являясь во многих случаях химически активными, могут, поступая в организм, вступать в химические соединения с его белками. В результате такого соединения они превращаются в полноценные антигены, способные сенсибилизировать организм, вызывать образование антител и вступать с ними в реакцию.
Из этого следует, что лекарственной аллергии присущи патогенетические механизмы, лежащие в основе аллергических реакций разного происхождения.
Время возникновения лекарственной аллергии, ее проявления и степень их выраженности зависят от ряда факторов, в первую очередь от химической природы лекарства, от его дозы, длительности применения и от индивидуальных особенностей организма.
Значение индивидуальных особенностей организма, его реактивности, подчеркивается следующими заслуживающими внимания фактами. Аллергические реакции, как, впрочем, и прямое токсическое действие, наблюдаются лишь у сравнительно немногих из общего огромного числа больных, пользующихся теми же лекарственными препаратами в тех же дозах. В то же время лекарственные средства разного химического строения и с различными, иногда противоположными, фармакологическими свойствами, могут вызывать одинаковые, стандартные реакции, например крапивницу или лейкопению.
Однако нельзя не учитывать значения и других причин, которые оказывают влияние на характер аллергических реакций и на степень выраженности побочных явлений. Можно сказать, что в подавляющем большинстве случаев возможность побочных явлений лекарственной терапии можно предусмотреть и предупредить.