Побочные действия противотуберкулезных лекарственных препаратов
Из лекарственных средств, предложенных и введенных в практику в последние годы, специального рассмотрения заслуживают противотуберкулезные лечебные препараты. Они приобретают особое значение хотя имеют более ограниченное по сравнению с рядом других препаратов применение. Это объясняется следующими обстоятельствами. Во-первых, заболеваемость туберкулезом, значительно снизившаяся, особенно после второй мировой войны, все же имеет место. Во-вторых, противотуберкулезные средства применяются при лечении больных в больших дозах и продолжительное время - месяцами, до года и более, а выше подчеркивалось что отрицательное действие лекарств чаще всего проявляется при передозировках и длительном введении.
По сообщениям отечественных и зарубежных авторов, частота побочных явлений при противотуберкулезной терапии различна, также как различен и их характер. Калиновский приводит данные по двум клиникам, где противотуберкулезные препараты были применены у 3148 больных. Из них у 379 (12,2%) лечение было прервано из-за побочных реакций. Подавляющее большинство побочных реакций носило характер аллергических и только у 74 больных они отнесены к токсическим.
На основании анализа опубликованных материалов, выявлена значительная разница в частоте наблюдавшихся побочных явлений противотуберкулезной терапии. Большие колебания в частоте побочных явлений объясняются неоднородностью условий лечения: форма туберкулеза, возраст больных, тип лечебного учреждения (больница, клиника, институт, санаторий), применявшиеся препараты.
Так, под наблюдением Б. П. Ященко. были больные в возрасте от 50 до 97 лет, получавшие разные препараты. М. А. Клебанов частоту побочных явлений изучал в 5 санаториях и 3 больницах у 1700 больных, лечившихся тубазидом. Частота побочных реакций, включая очень легкие, составила от 4,5 до 6% в разных учреждениях. Дети, по данным этого автора, переносили препарат легче: из 357 детей, получавших тубазид, только у трех были небольшие кожно-аллергические проявления и у трех - головные боли. У стариков же при лечении и фтивазидом, и особенно тубазидом, побочные явления возникали чаще, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы.
Характер и тяжесть побочных явлений при противотуберкулезной терапии разнообразны. Некоторые из них специфичны для соответствующего препарата или препаратов, объединенных в одну группу по химическому строению.
Парааминосалициловая кислота (ПАСК), по Александеру, наиболее часто, помимо желудочных диспепсических явлений, вызывает кожные сыпи, скарлатиноподобные и коревидные, крапивницу, из общих реакций описаны синдром сывороточной болезни, лимфаденопатия, очень редко спленомегалия, артрит, еще реже гепатит с желтухой и изменения крови.
Т. М. Брехов описал больного, у которого на фоне лечения ПАСК возникли распространенный дерматит, миокардит, тромбоцитопения и эозинофилия. Своеобразные реакции, вызванные ПАСК наблюдали М. С. Липовецкий, С. С. Мораль (острая дистрофия печени), П. Л. Винников (желудочно-кишечные расстройства).
Особого внимания заслуживают новые производные изоникотиновой кислоты. Первым препаратом этой группы, нашедшим применение в качестве противотуберкулезного средства, был тубазид. Другие препараты этой группы рассматриваются как производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК).
Тубазид (изониазид) является бактериостатическим препаратом, высокоактивным в отношении туберкулезных микобактерий; вместе с тем он обладает относительно высокой токсичностью. Другие из названных производных изоникотиновой кислоты менее токсичны. Однако имеются указания, что тубазид в терапевтических дозах вызывает побочные явления не чаще и не тяжелее, чем фтивазид. Ипразид (ипрониазид) также препарат изоникотиновой кислоты, предложенный первоначально как противотуберкулезное средство, в дальнейшем стал применяться в психиатрической практике, поскольку некоторые новые фармакологические свойства его оказались более ценными в лечении больных с депрессивными состояниями.
Девид и Лихи все побочные явления, вызываемые препаратами гидразида изоникотиновой кислоты, подразделяют на три группы:
1. Явления, связанные с раздражением вегетативной нервной системы (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания и т. п.).
2. Явления, связанные с раздражением центральной нервной системы (головокружение, гиперрефлексия, эйфория, психозы, сонливость, судороги).
3. Явления, обусловленные антагонизмом к витаминам группы В (заболевания периферической нервной системы, глосситы, хейлиты, пеллагра, психозы, подобные корсаковскому).
Под наблюдением Барса находилось 322 больных, в течение длительного времени получавших изониазид. Побочные явления отмечены у 171, т. е. у 53% больных. Чаще всего наблюдались желудочно-кишечные расстройства, затем кожные сыпи (26,2%), редко - эпилептиформные припадки. Довольно часто регистрировались головная боль, головокружение, ухудшение сна и другие явления со стороны центральной нервной системы (20,2%). У нескольких больных выявлены зуд, парестезии, у трех - симптомы паралича. Автор оговаривается, что некоторые из описанных явлений нельзя было связать с приемом изониазида.
Е. М. Грипшпупт указывает, что в нашей стране побочные явления, связанные с лечением препаратами изоникотиновой кислоты, встречаются реже, чем за границей. Все же иногда отмечаются такие серьезные осложнения, как психические расстройства, ослабление памяти, парестезии, гипотония и др.
Ю. А. Рудченко зарегистрированы побочные явления у 17 из 59 больных туберкулезом кожи и слизистых оболочек, получавших тубазид и фтивазид. Автор особо подчеркивает влияние этих препаратов на обмен витамина B6.
Подобные побочные явления описывают и другие авторы. В. Ф. Разумовская и Т. М. Трифонова, помимо описанных выше реакции, отмеченных у 297 из 1890 больных, получавших противотуберкулезное лечение, у 373 больных наблюдали также кратковременную, чаще в середине или в конце лечения, эозинофилию, у 118 - лейкопению; у 100 человек эозинофилия и лейкопения сочетались с другими реакциями побочного действия антибактериальных препаратов.
Имеются описания отдельных наблюдений побочных явлений, возникших в связи с применением комбинированной терапии ПАСК со стрептомицином, ПАСК со стрептомицином и фтивазидом, ПАСК с фтивазидом, тубазидом, метазидом. Отрицательное действие в таких случаях как бы суммируется.
Кандидозы сравнительно редко наблюдались при проведении противотуберкулезной антибактериальной терапии. Однако такие наблюдения имеются. По данным B. Е. Носатенко, при обследовании на кандидоз 75 больных легочным туберкулезом, длительно лечившихся массивными дозами антибиотиков, кандидоз легких обнаружен у 2 больных, тогда как кандидозная заеда и кандидозный глоссит найдены у 24 больных. В. Ф. Разумовская и Т. М. Трифонова из 1890 больных выявили кандидоз у 8. Все они на разных этапах болезни подвергались длительному, бессистемному лечению антибактериальными средствами и поступали в клинику в крайне тяжелом состоянии. Четверо вскоре после поступления умерли от прогрессирующего туберкулеза, отягощенного кандидозом. У остальных больных под влиянием комплексного лечения с включением нистатина, витаминов, переливания крови наступило постепенное стихание симптомов кандидоза и туберкулеза.
Особого рассмотрения требуют побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, связанные с применением производных изоникотиновой кислоты.
По данным Н. А. Шмелева, сердечно-сосудистые осложнения (сердцебиение, боли в области сердца, спазмы) при лечении фтивазидом наблюдались у 7%, стрептомицином - у 2%, церебральные симптомы (головокружение, головная боль) - соответственно у 0,4 и 5%, кожные сыпи - соответственно у 3,5 и 2% больных.
Д. Д. Яблоков и А. И. Галибина наблюдали 106 больных в возрасте от 50 до 66 лет. Боли в области сердца отмечены у 7, из них: у двух, лечившихся стрептомицином, у четырех - фтивазидом и у одного, получавшего оба эти препарата. У больных моложе 50 лет боли в области сердца отмечались лишь в 1,3% случаев. Из 9 больных, старше 40 лет с жалобами на боли в области сердца, у четырех была типичная стенокардия, которой они страдали и ранее, до лечения от туберкулеза. Прекращено противотуберкулезное лечение только у одного больного, а у трех оно продолжалось под "защитой" сердечных и сосудорасширяющих препаратов (эуфиллина, диуретина, папаверина).
Особенно часты были явления со стороны сердечнососудистой системы у больных, находившихся под наблюдением Б. П. Ященко. Это были больные в возрасте от 50 до 97 лет. Из 74 больных, у которых констатированы побочные явления, боли в сердце отмечены у 17 (при лечении стрептомицином - у 7, фтивазидом - у 9, тубазидом - у 1 больного); у 4 из них возник инфаркт миокарда; усиление одышки отмечалось у 4 больных (при лечении больных стрептомицином - у 2, фтивазидом - у 1 и тубазидом - у 1 больного).
По свидетельству ряда авторов, побочные явления в процессе проведения терапии противотуберкулезными антибактериальными препаратами наблюдаются особенно часто в первый период лечения. Так, Е. М. Гриншпунт приводит следующие данные: в первые 4 недели побочные реакции были отмечены у 69, в последующие 4 недели - у 46, позже у 28 больных. По А. Е. Рабухину, побочные явления, в особенности аллергические, в подавляющем большинстве случаев возникали в первые 1-3 месяца от начала лечения. При длительном лечении, в более поздние сроки, они становились реже, притом чаще были следствием токсического действия лекарств (невриты, гепатит, иногда нефрит, коронароспазм, агранулоцитоз). Барс также сообщает, что побочные реакции чаще отмечаются в первые недели и месяцы лечения. С увеличением сроков лечения побочные явления не нарастают.
А. М. Вельдерман с соавторами, проводившие изучение побочного действия антибактериальных противотуберкулезных препаратов в туберкулезном санатории, отмечают, что побочные реакции чаще возникали в фазе обострения туберкулеза легких (40,5%), чем в фазе затихания или интервала (23,3%). Аллергические реакции авторами наблюдались сравнительно редко; это они объясняют тем, что в санаторий больные поступали не ранее чем после 3-4-месячного лечения. По данным этих авторов, имеет значение также давность туберкулезного процесса, сезонность и другие факторы.
Представляет интерес изучение изменения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Исследования по этому вопросу показали, что степень лекарственной устойчивости, определяемая лабораторно, у большинства больных в процессе лечения изменяется как в сторону повышения, так и в сторону понижения, иногда до восстановления чувствительности, если до этого микобактерий были резистентны к антибактериальным препаратам.
Если побочные явления возникли в процессе лечения, уменьшают дозы лекарств, производят замену одного препарата другими. В более тяжелых случаях временно прекращается прием данного препарата с последующей заменой другим. Для предупреждения и устранения симптомов коронарной недостаточности назначаются эуфиллин, теофедрин, папаверин, капли Зеленина (с экстрактом красавки или боярышника в зависимости от показаний) и т. д.
Явления со стороны вегетативной и центральной нервной системы ликвидируются применением пиридоксина, седативных и нейроплегических средств. При аллергических симптомах назначаются сенсибилизирующая и антигистаминная терапия: димедрол, дипразин, диазолин, этизин, кортикостероидные гормоны с учетом, естественно, противопоказаний к их применению, а также витамины В1, В6, С. При геморрагических проявлениях рекомендуется витамин С, рутин, хлористый кальций, при анемии - витамин В12, при лейкопении - тезан, пентоксил и т. д.
По сообщениям отечественных и зарубежных авторов, частота побочных явлений при противотуберкулезной терапии различна, также как различен и их характер. Калиновский приводит данные по двум клиникам, где противотуберкулезные препараты были применены у 3148 больных. Из них у 379 (12,2%) лечение было прервано из-за побочных реакций. Подавляющее большинство побочных реакций носило характер аллергических и только у 74 больных они отнесены к токсическим.
На основании анализа опубликованных материалов, выявлена значительная разница в частоте наблюдавшихся побочных явлений противотуберкулезной терапии. Большие колебания в частоте побочных явлений объясняются неоднородностью условий лечения: форма туберкулеза, возраст больных, тип лечебного учреждения (больница, клиника, институт, санаторий), применявшиеся препараты.
Так, под наблюдением Б. П. Ященко. были больные в возрасте от 50 до 97 лет, получавшие разные препараты. М. А. Клебанов частоту побочных явлений изучал в 5 санаториях и 3 больницах у 1700 больных, лечившихся тубазидом. Частота побочных реакций, включая очень легкие, составила от 4,5 до 6% в разных учреждениях. Дети, по данным этого автора, переносили препарат легче: из 357 детей, получавших тубазид, только у трех были небольшие кожно-аллергические проявления и у трех - головные боли. У стариков же при лечении и фтивазидом, и особенно тубазидом, побочные явления возникали чаще, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы.
Характер и тяжесть побочных явлений при противотуберкулезной терапии разнообразны. Некоторые из них специфичны для соответствующего препарата или препаратов, объединенных в одну группу по химическому строению.
Парааминосалициловая кислота (ПАСК), по Александеру, наиболее часто, помимо желудочных диспепсических явлений, вызывает кожные сыпи, скарлатиноподобные и коревидные, крапивницу, из общих реакций описаны синдром сывороточной болезни, лимфаденопатия, очень редко спленомегалия, артрит, еще реже гепатит с желтухой и изменения крови.
Т. М. Брехов описал больного, у которого на фоне лечения ПАСК возникли распространенный дерматит, миокардит, тромбоцитопения и эозинофилия. Своеобразные реакции, вызванные ПАСК наблюдали М. С. Липовецкий, С. С. Мораль (острая дистрофия печени), П. Л. Винников (желудочно-кишечные расстройства).
Особого внимания заслуживают новые производные изоникотиновой кислоты. Первым препаратом этой группы, нашедшим применение в качестве противотуберкулезного средства, был тубазид. Другие препараты этой группы рассматриваются как производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК).
Тубазид (изониазид) является бактериостатическим препаратом, высокоактивным в отношении туберкулезных микобактерий; вместе с тем он обладает относительно высокой токсичностью. Другие из названных производных изоникотиновой кислоты менее токсичны. Однако имеются указания, что тубазид в терапевтических дозах вызывает побочные явления не чаще и не тяжелее, чем фтивазид. Ипразид (ипрониазид) также препарат изоникотиновой кислоты, предложенный первоначально как противотуберкулезное средство, в дальнейшем стал применяться в психиатрической практике, поскольку некоторые новые фармакологические свойства его оказались более ценными в лечении больных с депрессивными состояниями.
Девид и Лихи все побочные явления, вызываемые препаратами гидразида изоникотиновой кислоты, подразделяют на три группы:
1. Явления, связанные с раздражением вегетативной нервной системы (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания и т. п.).
2. Явления, связанные с раздражением центральной нервной системы (головокружение, гиперрефлексия, эйфория, психозы, сонливость, судороги).
3. Явления, обусловленные антагонизмом к витаминам группы В (заболевания периферической нервной системы, глосситы, хейлиты, пеллагра, психозы, подобные корсаковскому).
Под наблюдением Барса находилось 322 больных, в течение длительного времени получавших изониазид. Побочные явления отмечены у 171, т. е. у 53% больных. Чаще всего наблюдались желудочно-кишечные расстройства, затем кожные сыпи (26,2%), редко - эпилептиформные припадки. Довольно часто регистрировались головная боль, головокружение, ухудшение сна и другие явления со стороны центральной нервной системы (20,2%). У нескольких больных выявлены зуд, парестезии, у трех - симптомы паралича. Автор оговаривается, что некоторые из описанных явлений нельзя было связать с приемом изониазида.
Е. М. Грипшпупт указывает, что в нашей стране побочные явления, связанные с лечением препаратами изоникотиновой кислоты, встречаются реже, чем за границей. Все же иногда отмечаются такие серьезные осложнения, как психические расстройства, ослабление памяти, парестезии, гипотония и др.
Ю. А. Рудченко зарегистрированы побочные явления у 17 из 59 больных туберкулезом кожи и слизистых оболочек, получавших тубазид и фтивазид. Автор особо подчеркивает влияние этих препаратов на обмен витамина B6.
Подобные побочные явления описывают и другие авторы. В. Ф. Разумовская и Т. М. Трифонова, помимо описанных выше реакции, отмеченных у 297 из 1890 больных, получавших противотуберкулезное лечение, у 373 больных наблюдали также кратковременную, чаще в середине или в конце лечения, эозинофилию, у 118 - лейкопению; у 100 человек эозинофилия и лейкопения сочетались с другими реакциями побочного действия антибактериальных препаратов.
Имеются описания отдельных наблюдений побочных явлений, возникших в связи с применением комбинированной терапии ПАСК со стрептомицином, ПАСК со стрептомицином и фтивазидом, ПАСК с фтивазидом, тубазидом, метазидом. Отрицательное действие в таких случаях как бы суммируется.
Кандидозы сравнительно редко наблюдались при проведении противотуберкулезной антибактериальной терапии. Однако такие наблюдения имеются. По данным B. Е. Носатенко, при обследовании на кандидоз 75 больных легочным туберкулезом, длительно лечившихся массивными дозами антибиотиков, кандидоз легких обнаружен у 2 больных, тогда как кандидозная заеда и кандидозный глоссит найдены у 24 больных. В. Ф. Разумовская и Т. М. Трифонова из 1890 больных выявили кандидоз у 8. Все они на разных этапах болезни подвергались длительному, бессистемному лечению антибактериальными средствами и поступали в клинику в крайне тяжелом состоянии. Четверо вскоре после поступления умерли от прогрессирующего туберкулеза, отягощенного кандидозом. У остальных больных под влиянием комплексного лечения с включением нистатина, витаминов, переливания крови наступило постепенное стихание симптомов кандидоза и туберкулеза.
Особого рассмотрения требуют побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, связанные с применением производных изоникотиновой кислоты.
По данным Н. А. Шмелева, сердечно-сосудистые осложнения (сердцебиение, боли в области сердца, спазмы) при лечении фтивазидом наблюдались у 7%, стрептомицином - у 2%, церебральные симптомы (головокружение, головная боль) - соответственно у 0,4 и 5%, кожные сыпи - соответственно у 3,5 и 2% больных.
Д. Д. Яблоков и А. И. Галибина наблюдали 106 больных в возрасте от 50 до 66 лет. Боли в области сердца отмечены у 7, из них: у двух, лечившихся стрептомицином, у четырех - фтивазидом и у одного, получавшего оба эти препарата. У больных моложе 50 лет боли в области сердца отмечались лишь в 1,3% случаев. Из 9 больных, старше 40 лет с жалобами на боли в области сердца, у четырех была типичная стенокардия, которой они страдали и ранее, до лечения от туберкулеза. Прекращено противотуберкулезное лечение только у одного больного, а у трех оно продолжалось под "защитой" сердечных и сосудорасширяющих препаратов (эуфиллина, диуретина, папаверина).
Особенно часты были явления со стороны сердечнососудистой системы у больных, находившихся под наблюдением Б. П. Ященко. Это были больные в возрасте от 50 до 97 лет. Из 74 больных, у которых констатированы побочные явления, боли в сердце отмечены у 17 (при лечении стрептомицином - у 7, фтивазидом - у 9, тубазидом - у 1 больного); у 4 из них возник инфаркт миокарда; усиление одышки отмечалось у 4 больных (при лечении больных стрептомицином - у 2, фтивазидом - у 1 и тубазидом - у 1 больного).
По свидетельству ряда авторов, побочные явления в процессе проведения терапии противотуберкулезными антибактериальными препаратами наблюдаются особенно часто в первый период лечения. Так, Е. М. Гриншпунт приводит следующие данные: в первые 4 недели побочные реакции были отмечены у 69, в последующие 4 недели - у 46, позже у 28 больных. По А. Е. Рабухину, побочные явления, в особенности аллергические, в подавляющем большинстве случаев возникали в первые 1-3 месяца от начала лечения. При длительном лечении, в более поздние сроки, они становились реже, притом чаще были следствием токсического действия лекарств (невриты, гепатит, иногда нефрит, коронароспазм, агранулоцитоз). Барс также сообщает, что побочные реакции чаще отмечаются в первые недели и месяцы лечения. С увеличением сроков лечения побочные явления не нарастают.
А. М. Вельдерман с соавторами, проводившие изучение побочного действия антибактериальных противотуберкулезных препаратов в туберкулезном санатории, отмечают, что побочные реакции чаще возникали в фазе обострения туберкулеза легких (40,5%), чем в фазе затихания или интервала (23,3%). Аллергические реакции авторами наблюдались сравнительно редко; это они объясняют тем, что в санаторий больные поступали не ранее чем после 3-4-месячного лечения. По данным этих авторов, имеет значение также давность туберкулезного процесса, сезонность и другие факторы.
Представляет интерес изучение изменения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Исследования по этому вопросу показали, что степень лекарственной устойчивости, определяемая лабораторно, у большинства больных в процессе лечения изменяется как в сторону повышения, так и в сторону понижения, иногда до восстановления чувствительности, если до этого микобактерий были резистентны к антибактериальным препаратам.
Если побочные явления возникли в процессе лечения, уменьшают дозы лекарств, производят замену одного препарата другими. В более тяжелых случаях временно прекращается прием данного препарата с последующей заменой другим. Для предупреждения и устранения симптомов коронарной недостаточности назначаются эуфиллин, теофедрин, папаверин, капли Зеленина (с экстрактом красавки или боярышника в зависимости от показаний) и т. д.
Явления со стороны вегетативной и центральной нервной системы ликвидируются применением пиридоксина, седативных и нейроплегических средств. При аллергических симптомах назначаются сенсибилизирующая и антигистаминная терапия: димедрол, дипразин, диазолин, этизин, кортикостероидные гормоны с учетом, естественно, противопоказаний к их применению, а также витамины В1, В6, С. При геморрагических проявлениях рекомендуется витамин С, рутин, хлористый кальций, при анемии - витамин В12, при лейкопении - тезан, пентоксил и т. д.