Лечение гинекологических болезней кломифеном
Цитрат кломифена - Clomiphene citrat (синонимы - хлорамифен и MRL/41)-вещество нестероидной природы, близкое по строению к стильбэстролу, обладает действием, подобным человеческому гонадотропину,- стимулирует овуляцию. В литературе отмсчается очень широкий диапазон действия кломифена, которое варьирует в зависимости от дозы и эндогенного гормонального уровня.
Действие на организм кломифена было прослежено на животных. У крыс кломифен оказывал действие подобно слабому эстрогенному веществу, но в ряде случаев проявлял и антиэстрогенные свойства. Так, в дозе 0,1 мг/кг препарат оказывал ингибиторное действие на эстральный цикл, хотя эта же доза недостаточна для блокирования овуляции. В отсутствие органов, вырабатывающих эстрогены (у овариоэктомированных животных), кломифен давал более выраженный эстрогенный эффект. Однако, когда действие эстрогенов было выраженным, кломифен проявлял свое действие как антагонист эстрогенов, подавляя его. Препарат оказывает ингибиторное действие на эндогенную секрецию и выделение гонадотропинов, не подавляя их при экзогенном введении. В малых дозах кломифен стимулирует секрецию ЛГ, в больших - подавляет гонадотропную функцию гипофиза. Отмечено, что кломифен потенцирует действие гонадотропинов. Препарат не влияет на функцию коры надпочечников и щитовидной железы. Исследование влагалищных мазков показало, что в присутствии кломифена не удалось подавить овуляцию эстрогенами (гонадотропинстимулирующее действие); антиэстрогенное действие кломифена проявилось в регрессивных изменениях влагалищных мазков и в исчезновении симптома «папоротника». Препарат не обладает андрогенным и прогестагенным действием.
В настоящее время еще трудно окончательно оценить лечебный эффект кломифена, так как в литературе насчитывается не более 40 работ, касающихся применения этого препарата. В ряде исследований критериями эффективности было только наличие двухфазной ректальной температуры, в то время как исследование эндометрия не показывало секреторных преобразований в нем. Вместе с тем имеются сообщения о значительном числе беременностей у пациенток, лечившихся кломифеном, что является бесспорным доказательством способности кломифена индуцировать овуляцию.
По-видимому, в механизме действия кломифена следует различать по меньшей мере два направления: прямое стимулирующее влияние на ферментативную систему яичников, изменяющую и направляющую биосинтез стероидов, и центральное действие на гипоталамические центры, ответственные за гонадотропную стимуляцию гипофиза. Вероятно, основное действие кломифена направлено на регуляцию циклической продукции ЛГ гипофизом путем стимуляции ЛГ-релизинг-фактора гипоталамуса.
Показанием к применению кломифена являются гормональные формы бесплодия, нарушения менструального цикла, связанные с ановуляцией (аменорея), мастопатия молочных желез, галакторея, преждевременное половое созревание.
В последние годы стали появляться работы, свидетельствующие о благоприятных результатах лечения кломифеном больных как до операции, так и после неудачной операции клиновидной резекции яичников при синдроме Штейна-Левенталя. Большой процент хороших результатов после лечения кломифеном дает основание рекомендовать этот вид лечения до оперативного вмешательства у больных склерокистозной дегенерацией яичников.
Рекомендуется назначать кломифен по 50-100 мг в день в течение 5 дней в период аменореи или с 5-10-го дня цикла (суммарная доза кломифена более 750 мг нежелательна).
Greenblatt и др. специально провели исследование для выяснения рациональных и эффективных доз кломифена, а также режима введения препарата у 120 больных с различными нарушениями менструального цикла. Дозировки меняли, начиная от 25 до 200 мг. Оказалось, что наиболее эффективными были дозы кломифена от 25 до 75 мг, которые вводились ежедневно в интервале от 5-го до 10-го дня цикла.
Мы наблюдали хороший эффект от применения кломифена у больной Р., у которой в 16 лет был установлен диагноз - синдром Штейна-Левенталя; при обследовании наблюдались длительные периоды опсоменореи и прогрессирующий гипертрихоз. При пневмопельвеографии было обнаружено значительное увеличение обоих яичников. Данные лабораторных анализов: нормальное выделение кетостероидов с мочой (9,4 мг/24 ч), повышение выделения тестостерона (32,8 у/24 ч) и эпитестостерона (20,288 у/24 ч), низкие уровни экскреции суммарных эстрогенов и низкое выделение прегнандиола с мочой. Цитологическое исследование влагалищных мазков в период опсоменореи показало наличие атрофии I-II степени. После 5 курсов лечения кломифеном (5 дней по 50 мг) у больной нормализовался ритм менструального цикла. При обследовании через 2 месяца после окончания лечения данные кольпоцитологического исследования указывали на двухфазную кривую, характерную для овуляторного цикла, с отчетливым пиком ЭИ и КИ на 15-й день и выраженными лютеиновыми преобразованиями. Исследование выделения прегнандиола с мочой и характер ректальной температуры также свидетельствовали об овуляторной цикле. Одновременно отмечалось уменьшение ранее увеличенных яичников.
Кроме того, мы наблюдали полное прекращение молокоотделения и восстановление нормального ритма месячных после 5 курсов лечения кломифеном 2 больных с синдромом Киари-Фроммеля. Лечение начиналось с дозы 75-100 мг в течение 5 дней, затем по 50 мг с 5-го по 10-й дни цикла.
Сообщается, что кломифен обладает некоторыми побочными действиями. Отмечено образование кист, многоплодная беременность, тошнота, рвота, головокружения, головные боли, бессонница, появление приливов, потливости.
Таким образом, высокая эффективность кломифена, полученная как в эксперименте на животных, так и при клинических испытаниях, дает возможность применения препарата при всех формах нарушения менструального цикла, связанных с нарушением овуляторной деятельности яичников. Наступление овуляторной реакции со стороны яичников после применения кломифена может быть установлено с помощью тестов функциональной диагностики и, в частности, цитологическим исследованием влагалищных мазков.
Действие на организм кломифена было прослежено на животных. У крыс кломифен оказывал действие подобно слабому эстрогенному веществу, но в ряде случаев проявлял и антиэстрогенные свойства. Так, в дозе 0,1 мг/кг препарат оказывал ингибиторное действие на эстральный цикл, хотя эта же доза недостаточна для блокирования овуляции. В отсутствие органов, вырабатывающих эстрогены (у овариоэктомированных животных), кломифен давал более выраженный эстрогенный эффект. Однако, когда действие эстрогенов было выраженным, кломифен проявлял свое действие как антагонист эстрогенов, подавляя его. Препарат оказывает ингибиторное действие на эндогенную секрецию и выделение гонадотропинов, не подавляя их при экзогенном введении. В малых дозах кломифен стимулирует секрецию ЛГ, в больших - подавляет гонадотропную функцию гипофиза. Отмечено, что кломифен потенцирует действие гонадотропинов. Препарат не влияет на функцию коры надпочечников и щитовидной железы. Исследование влагалищных мазков показало, что в присутствии кломифена не удалось подавить овуляцию эстрогенами (гонадотропинстимулирующее действие); антиэстрогенное действие кломифена проявилось в регрессивных изменениях влагалищных мазков и в исчезновении симптома «папоротника». Препарат не обладает андрогенным и прогестагенным действием.
В настоящее время еще трудно окончательно оценить лечебный эффект кломифена, так как в литературе насчитывается не более 40 работ, касающихся применения этого препарата. В ряде исследований критериями эффективности было только наличие двухфазной ректальной температуры, в то время как исследование эндометрия не показывало секреторных преобразований в нем. Вместе с тем имеются сообщения о значительном числе беременностей у пациенток, лечившихся кломифеном, что является бесспорным доказательством способности кломифена индуцировать овуляцию.
По-видимому, в механизме действия кломифена следует различать по меньшей мере два направления: прямое стимулирующее влияние на ферментативную систему яичников, изменяющую и направляющую биосинтез стероидов, и центральное действие на гипоталамические центры, ответственные за гонадотропную стимуляцию гипофиза. Вероятно, основное действие кломифена направлено на регуляцию циклической продукции ЛГ гипофизом путем стимуляции ЛГ-релизинг-фактора гипоталамуса.
Показанием к применению кломифена являются гормональные формы бесплодия, нарушения менструального цикла, связанные с ановуляцией (аменорея), мастопатия молочных желез, галакторея, преждевременное половое созревание.
В последние годы стали появляться работы, свидетельствующие о благоприятных результатах лечения кломифеном больных как до операции, так и после неудачной операции клиновидной резекции яичников при синдроме Штейна-Левенталя. Большой процент хороших результатов после лечения кломифеном дает основание рекомендовать этот вид лечения до оперативного вмешательства у больных склерокистозной дегенерацией яичников.
Рекомендуется назначать кломифен по 50-100 мг в день в течение 5 дней в период аменореи или с 5-10-го дня цикла (суммарная доза кломифена более 750 мг нежелательна).
Greenblatt и др. специально провели исследование для выяснения рациональных и эффективных доз кломифена, а также режима введения препарата у 120 больных с различными нарушениями менструального цикла. Дозировки меняли, начиная от 25 до 200 мг. Оказалось, что наиболее эффективными были дозы кломифена от 25 до 75 мг, которые вводились ежедневно в интервале от 5-го до 10-го дня цикла.
Мы наблюдали хороший эффект от применения кломифена у больной Р., у которой в 16 лет был установлен диагноз - синдром Штейна-Левенталя; при обследовании наблюдались длительные периоды опсоменореи и прогрессирующий гипертрихоз. При пневмопельвеографии было обнаружено значительное увеличение обоих яичников. Данные лабораторных анализов: нормальное выделение кетостероидов с мочой (9,4 мг/24 ч), повышение выделения тестостерона (32,8 у/24 ч) и эпитестостерона (20,288 у/24 ч), низкие уровни экскреции суммарных эстрогенов и низкое выделение прегнандиола с мочой. Цитологическое исследование влагалищных мазков в период опсоменореи показало наличие атрофии I-II степени. После 5 курсов лечения кломифеном (5 дней по 50 мг) у больной нормализовался ритм менструального цикла. При обследовании через 2 месяца после окончания лечения данные кольпоцитологического исследования указывали на двухфазную кривую, характерную для овуляторного цикла, с отчетливым пиком ЭИ и КИ на 15-й день и выраженными лютеиновыми преобразованиями. Исследование выделения прегнандиола с мочой и характер ректальной температуры также свидетельствовали об овуляторной цикле. Одновременно отмечалось уменьшение ранее увеличенных яичников.
Кроме того, мы наблюдали полное прекращение молокоотделения и восстановление нормального ритма месячных после 5 курсов лечения кломифеном 2 больных с синдромом Киари-Фроммеля. Лечение начиналось с дозы 75-100 мг в течение 5 дней, затем по 50 мг с 5-го по 10-й дни цикла.
Сообщается, что кломифен обладает некоторыми побочными действиями. Отмечено образование кист, многоплодная беременность, тошнота, рвота, головокружения, головные боли, бессонница, появление приливов, потливости.
Таким образом, высокая эффективность кломифена, полученная как в эксперименте на животных, так и при клинических испытаниях, дает возможность применения препарата при всех формах нарушения менструального цикла, связанных с нарушением овуляторной деятельности яичников. Наступление овуляторной реакции со стороны яичников после применения кломифена может быть установлено с помощью тестов функциональной диагностики и, в частности, цитологическим исследованием влагалищных мазков.