Ведущие звенья патогенеза при токсикозе у детей
В последние десятилетия появилось большое количество работ, в которых рассмотрена роль изменений системы микроциркуляции, гемокоагуляции, патологии клеточных мембран и метаболизма, как составных звеньев токсикоза у детей. Сопоставление результатов этих исследований с морфологией, собственными экспериментальными данными и изучением клинического течения токсического процесса позволяет представить общую структуру патогенеза токсикоза следующим образом.
Токсикоз начинается с поражения ЦНС, особенно ее диэнцефальных отделов, которое вызвано как непосредственным воздействием вирусов и бактериальных токсинов, так и рефлекторным влиянием с интерорецепторов поврежденных сосудов. В результате усиливается функциональная активность симпатико-адреналовой системы.
Гиперсимпатотония и повышенный уровень катехоламинов вызывают спазм периферических сосудов, который наслаивается на интракапиллярные изменения. Последние обусловлены поражением эндотелия сосудов, возникшим как за счет непосредственного воздействия вирусов и бактериальных токсинов, так и за счет иммунных и воспалительных реакций. Повреждение сосудистой стенки приводит к образованию и высвобождению лизосомальных ферментов и неферментных веществ полиморфноядерных лейкоцитов, пирогенов, катехоламинов, кининов и к активации свертывающей и фибринолитической систем. Эти компоненты воспалительной реакции вызывают повышение сосудистой проницаемости, изменение реологических свойств крови и внутрисосудистое тромбообразование.
Повышение активности симпатико-адреналовой системы, нарушение тонуса периферических сосудов, интракапиллярные изменения приводят к экстракапиллярным расстройствам. Последние проявляются в патологии интерстиция и клеточной мембраны. Увеличивается гидрофильность коллагена, усиливается перекисное окисление липидов клеточных оболочек. Интра- и экстракапиллярные изменения приводят к тканевой гипоксии, трансминерализации и другим метаболическим расстройствам, от которых еще больше страдает ЦНС. Эти патологические процессы усугубляются нарушением газообмена при первичном поражении респираторного тракта или различными дегидратациями при кишечных инфекциях.
Различные виды повышенной чувствительности организма ребенка предрасполагают к лавинообразному течению этого процесса с высвобождением большого количества биологически активных веществ, лизосомальных ферментов и прогрессирующим поражениям новых участков сосудистого русла. Распространенность и интенсивность вовлечения сосудистой и нервной систем в ответную реакцию сенсибилизированного организма придает ей генерализованный, шокоподобный характер.
Основным следствием шокоподобной реакции является тканевая гипоксия, в результате которой возникают дистрофические изменения, интерстициальный и клеточный отек органов и тканей. Декомпенсация нейроэндокринной системы на фоне прогрессирующей недостаточности кровообращения и тканевой гипоксии в этот период может привести к летальному исходу.
Другим исходом генерализованного ответа при токсикозе являются ограничение и концентрация патологического процесса в наиболее пострадавшем органе (органе-мишени). Повреждение органа-мишени зависит от генетической и врожденной предрасположенности, предшествующих повреждений органа при заболеваниях, характера и тропности инфекционного агента. В этот период токсикоза в патологическом процессе над неврологическими и сосудистыми расстройствами начинает преобладать недостаточность функции органа-мишени.
Таким образом, в патогенезе токсикоза как воспалительной реакции, в сенсибилизированном организме ведущая роль принадлежит патологическим изменениям терминального сосудистого русла, метаболизма и ЦНС.
Патогенез нарушений микроциркуляции при токсикозе. Под системой микроциркуляторного гомеостаза подразумевают терминальную часть сосудистого русла, осуществляющую обмен веществ на тканевом уровне. Ее составными элементами являются микрососуды с диаметром меньше 15 мкм, движущаяся по ним кровь, а также гуморальные факторы, регулирующие сосудистый тонус, транскапиллярный обмен и проницаемость.
Микроциркуляторное сосудистое русло состоит из трех функциональных разделов: резистентного (перфузионного), обменного и емкостного.
Регуляция сосудистого тонуса периферического русла осуществляется вегетативной нервной системой и тканевыми гуморальными факторами. Г. М. Соловьев, Г. Г. Радзивил подчеркивают, что контроль нервной системой тонуса сосудов заканчивается на уровне терминальных артериол и вновь приобретает значение на уровне венул. В обменной части сосудистого русла тканевые гуморальные агенты перекрывают влияние симпатической нервной системы. Важнейшими из них считаются катехоламины, серотонин, гистамин, кинины и рН тканевой среды. Сфинктеры прекапилляров и шунтов в 1000 раз чувствительнее к этим веществам, чем мышечные волокна артериол. Сосудистая проницаемость и транскапиллярный обмен регулируются этими же факторами.
На движение крови в системе микроциркуляции, наряду с сердечным выбросом и сосудистым тонусом, большое влияний оказывают ее вязкостно-текучие свойства. Эти свойства, объединенные в понятие «реология», зависят от величины гематокрита, дзета-потенциала форменных элементов и стенки сосудов, а также от состояния микроциркуляторного гомеостаза. Важным фактором, обеспечивающим текучесть крови, является несмачиваемость сосудистой стенки за счет целостности эндотелиальной выстилки и плазменнотромбоцитарного пристеночного слоя.
Патогенный процесс, вызвавший нарушение микроциркуляции, воздействует на сосудистый тонус, гемореологию и сосудистую проницаемость.
Сосудистый тонус первоначально изменяется под влиянием бактериальных токсинов и вирусов, циркулирующих в токе крови. Они раздражают рефлексогенные зоны кровеносных сосудов, и поток импульсов устремляется в ЦНС. В результате усиливается функциональная активность симпатико-адреналовой системы.
М. С. Бокерия, изучая хромаффинную ткань в надпочечниках, установил определенную зависимость между степенью развития хромаффинной ткани и токсикозом. Когда дети умирали за короткое время на фоне бурной картины токсикоза, хромаффинная система была развита слабо или вовсе отсутствовала. Во всех случаях кишечного токсикоза с летальным исходом как в коре надпочечников, так и в мозговом веществе отмечались кровоизлияния и стаз, что могло также способствовать выпадению функции надпочечников. Недостаточное развитие или выпадение функции хромаффинной ткани могло обусловить острую недостаточность адреналовой системы с картиной, подобной анафилактическому шоку.
Стимуляция диэнцефальной области одновременно с повышением симпатико-адреналовой активности сопровождается усилением функции коры надпочечников. Увеличение продукции глюкокортикоидов способствует глюконеогенезу с мобилизацией энергетического обеспечения организма, стимулирует деятельность сердечно-сосудистой системы, активирует неспецифические механизмы защиты, снижает повреждающее действие гистамина, кининов, стабилизирует мембранные оболочки.
При инфекционных заболеваниях у некоторых детей с быстрой истощаемостью глюкокортикоидной активности так же, как и в эксперименте, наступает катастрофическое течение заболевания, нередко с неблагоприятным прогнозом уже на ранних стадиях заболевания.
По данным Н. Ю. Медведева, степень выраженности секреторной активности надпочечников при смерти с длительным терминальным периодом и при внезапной смерти существенно различна. У детей, умерших на фоне ОВРИ с длительным терминальным периодом, наблюдается высокая секреторная активность в дефинитивной коре надпочечников, которая регулярно сочеталась с симптомами надпочечниковой недостаточности. Последняя, по мнению автора, имела относительный характер. При внезапной смерти, вызванной ОВРИ, выявлена малая масса надпочечников, выражены аденоматозные разрастания и большое количество гигантских клеток фетальной коры. Это расценено как признак длительного дефицита глюкокортикоидов.
А. В. Чебуркин, Р. В. Громова в случаях внезапной смерти при токсикозе обнаружили так называемую токсическую альтерацию тимоцитоз и лимфоцитов, степень выраженности которой коррелировала с морфологическими признаками истощения надпочечников: размеры клеток уменьшены, изменена их структура, количество липидных гранул в протоплазме клеток уменьшено, обнаружены в ряде случаев кровоизлияния. По мнению авторов, подобные изменения являются морфологической основой острейшего инфекционного процесса. При чрезмерном воздействии, характерном для токсикоза, реакция гипофиз-адреналовой системы усугубляет патологический процесс.
На ранних этапах инфекционного токсикоза между центральным и периферическим кровообращением сохраняется относительное равновесие. Сердце реагирует уменьшением сердечного выброса, а кровеносные сосуды - сокращением. Конечные артериолы и прекапиллярные сфинктеры ритмично открываются и закрываются в зависимости от потребностей различных участков тканей в кровоснабжении и кислородообеспечении; функционирует не более трети всех капилляров. Стимуляция диэнцефальной области и надпочечников сопровождается большим; выбросом в кровь катехоламинов. Содержание адреналина увеличивается в 70-100 раз, норадреналина - в 10-20 раз. Кроме того, изменение сосудистого тонуса поддерживается не только нейроэндокринными механизмами, но и адреналином и серотонином, освобождающимися из разрушенных гранулоцитов и тромбоцитов в очаге воспаления.
Повышение тонуса симпатической нервной системы, раздражение альфа-адренергических рецепторов, которыми очень богаты кишечник, печень и почки, приводят к спазму сосудов. Первоначальный ответ формируется в резистентной части периферического сосудистого русла. Возникает спазм метартериол и прекапиллярных сфинктеров с одновременным артериовенозным шунтированием в тканях. Этот процесс носит компенсаторный характер и приводит к централизации кровообращения. Она поддерживает адекватное кровообеспечение жизненно важных органов. Перфузия периферических тканей на этом этапе страдает как в результате нарушения системного кровотока» так и вследствие артериовенозного шунтирования.
Кровоток во многих органах, в первую очередь в почках и мышцах, подкожной клетчатке, органах брюшной полости, падает ниже необходимого для их нормальной функции. Мобилизуются гуморальные механизмы регуляции сосудистого тонуса, вследствие чего раскрываются прекапиллярные сфинктеры, происходит дилатация метартериол и терминальных артериол. Процесс переходит во вторую фазу - фазу преимущественных изменений обменной части периферического кровотока. В третью фазу патологического процесса наступают децентрализация кровообращения и патологическое депонирование («секвестрация» крови) в объемной части микроциркуляторного русла. При этом артериальное давление снижается из-за несоответствия между возросшей емкостью сосудистой системы и относительной гиповолемией.
Фазность изменения сосудистого тонуса подтверждают данные капилляроскопии ногтевого ложа и бульбоконъюнктивы. Изучение капилляров в валике ногтевого ложа выявило повышение сосудистого тонуса, мутность капилляроскопического фона, снижение видимости и уменьшение количества функционирующих капилляров. Такая картина наблюдалась как при кишечных формах токсикоза, так и при токсических состояниях вследствие респираторной инфекции. Однако, кроме наблюдающегося у большинства детей с токсическим состоянием спастического состояния капилляров, у 20-25% больных зарегистрировано расширение капилляров. При этом отмечены явление венозного застоя в виде замедления кровотока вплоть до стаза и обратного тока крови, петехиальные кровоизлияния, расширение венозной бранши.
Результаты капилляроскопии отражают характерные изменения периферической гемодинамики, которые выявляются в клинике и эксперименте также другими методами исследования микроциркуляции. Ю. А. Шовкопляс, изучая с помощью микрофотографирования сосуды бульбоконъюнктивы у детей с токсической пневмонией на высоте нейротоксикоза, обнаружил неравномерность калибра сосудов, констрикцию артериол, уменьшение количества функционирующих капилляров при мелкоочаговой пневмонии, увеличение их при очаговой с возникновением артериовенозных анастомозов, агрегацию эритроцитов в венулах и капиллярах, у отдельных больных - микротромбы. При кишечном синдроме эти изменения усугублялись дилатацией венул и периваскулярным отеком.
Нарушения гемореологических свойств и сосудистой проницаемости проявляются в повышении вязкости крови, гематокрита и изменении гемокоагуляции. Это в основном связано с предшествующей сенсибилизацией организма. Она сопровождается патофизиологическими изменениями, возникающими после первой (сенсибилизирующей) дозы эндотоксина при феномене Санарелли-Швартцмана. После первой дозы эндотоксина в кровоток поступают эндотелиальные клетки. Их происхождение обусловлено деструкцией лейкоцитов. Лейкоциты, накапливаясь вблизи сосудистой стенки, разрушаются и освобождают лизосомальные субстанции, повреждающие эндотелий.
Повреждение эндотелиального слоя вызывает ряд динамических превращений кровяных пластинок с выделением в кровоток тромбоцитарного фосфолипида (3-го фактора тромбоцитов), гистамина и серотонина, повышающих сосудистую проницаемость. Высвобождение тромбоцитарного тромбопластина способствует появлению в крови активных свертывающих субстанций. В таких условиях в кровотоке образуются фибрин-мономер и фибринопептиды, которые одновременно с эндотоксином удаляются РЭС-системой.
Кроме активации процесса свертывания крови, введенный эндотоксин вызывает рефлекторную реакцию (посредством аксон-рефлекса) с последующим выделением вазоактивных веществ. Повышение уровня последних в кровотоке приводит к гемодинамическим нарушениям. Наряду с этим, введенный эндотоксин непосредственно стимулирует альфа-адренергические рецепторы, что сопровождается одновременным выбросом в кровь из задней доли гипофиза избыточного количества вазопрессина, антидиуретического гормона, АКТГ, способствующих, наряду с активными продуктами свертывания крови, блокаде клеток РЭС.
Другими словами, при сенсибилизации создаются условия для развития гемодинамических нарушений, активации свертывающей системы и ингибиции РЭС. Последняя предрасполагает к генерализации патологического процесса, так как создает условия для длительной циркуляции медиаторов и продуктов воспаления при новой инфекции.
При повторных инфекциях, возникающих на фоне сохраняющейся блокады РЭС, лавинообразно нарастают расстройства гемореологии. Они сочетаются с фазностью изменения сосудистого тонуса. Важную роль в нарушении гемореологии играет вовлечение в патологический процесс полиморфноядерных лейкоцитов и системы гемокоагуляции. Под влиянием вирусов и бактериальных токсинов полиморфноядерные лейкоциты подвергаются деструктивным изменениям и прогрессирующей дегрануляции. Скапливаясь в воспалительных экссудатах, они играют первостепенную роль в процессах фагоцитоза и иммунных реакций, повреждают ткани, избыточно высвобождая из лизосом высокоактивные протеазы. Лизосомы полиморфноядерных лейкоцитов содержат большое количество энзимов и неэнзимных веществ.
Катепсин, коллагеназа, эластаза лизосом лейкоцитов действуют на базальную мембрану, вызывая некроз эндотелиальных клеток, что усугубляет повреждение сосудов. Из неэнзимных веществ гранул полиморфноядерных лейкоцитов в ранних воспалительных изменениях участвуют катионные белки, усиливающие проницаемость клеток и сосудистых мембран. Благодаря возросшей сосудистой проницаемости усиливается выход жидкости из сосудистого русла, что повышает вязкость крови. Этому процессу способствует также вазоконстрикция, приводящая к нарастанию фильтрационного давления. В результате замедляется капиллярный кровоток, что приводит к образованию тромбоцитарных и эритроцитных агрегантов. Это состояние получило название «феномен склеивания», или «сладж-синдром».
При феномене склеивания на поверхности эритроцитов и тромбоцитов откладывается фибрин, клетки теряют свой заряд, агрегируют с образованием клеточных масс, внутри которых идет разрушение с выделением эритроцитарного и тромбоцитарного тромбопластина. Одновременно со сладжем активации тромбоцитарного и плазменного звена гемокоагуляции способствует разрушение целостности эндотелиального слоя под влиянием бактериальных токсинов, вирусов и активных начал гранулоцитов. Эти изменения диагностируются в виде гиперкоагуляции по общим коагуляционным тестам (укорочение времени свертывания, времени рекальцификации, повышение степени тромботеста). Особенностью агрегатов форменных элементов крови, образующихся при феномене склеивания, является их обратимость. Прерывание токсикоза на этой стадии сопровождается быстрым восстановлением периферического кровотока, т. е. эти изменения еще носят функциональный характер.
Образованию необратимых агрегантов тромбоцитов, или белых, пластинчатых тромбов, помимо иммунных комплексов, вирусов и бактериальных токсинов, способствуют циклическая АМФ, серотонин, гистамин, высвобождающиеся из разрушенных форменных элементов. Этот процесс усиливается фактором Хагемана. В плазме крови фактор Хагемана осуществляет непосредственное превращение в активную фазу компонентов свертывающей, фибринолитической и калликреиновой систем: XI фактора свертывания крови (предшественника тромбопластина), прекалликреина (исходного компонента кининовой системы), проактиватора плазминогена. При повреждении сосудистого эндотелия происходит активация фактора Хагемана или разделение его на фрагменты, что ведет к специфической лавинообразной активации свертывающей, кининовой и фибринолитической систем крови.
Активные тканевой и кровяной тромбопластины способствуют тромбинообразованию. Под влиянием тромбина в сосудистом русле фибриновые тромбы - основной патоморфологический критерий второй стадии нарушения гемореологии. Эта стадия характеризуется диссоциацией в коагулограмме. С одной стороны, наблюдается ускорение реакции тромбопластинообразования, а с другой - начинается потребление факторов свертывания, прежде всего фибриногена, а также тромбоцитов. Активируется фибринолиз. Начинает накапливаться брадикинин.
Одновременно с тромбопластинообразованием и освобождением кининовых соединений, усиливающих проницаемость сосудов, фактор Хагемана активирует фибринолиз. Повышению фибринолитической активности крови способствуют также тканевые и плазменные активаторы плазминогена и микробные фибринолизины. Активация фибринолиза сначала носит характер адекватной реакции, защищающей организм от закупорки капилляров. Тромбоцитарные и фибриновые тромбы легко отрываются с места образования и приводят к эмболии. Роль сита и губки для них играют легкие, почки и органы РЭС. Закупорка легочных сосудов тромбоцитарными тромбами вызывает легочную гипертензию, а почечных сосудов - функциональную недостаточность этого органа. Спазм сосудов микроциркуляции в этот период поддерживает также местное воздействие серотонина. Эта стадия расстройств гемореологии совпадает с фазой нарушения обменной части периферического сосудистого русла. Прерывание токсикоза на этой стадии останавливает прогрессирование внутрисосудистого свертывания до появления клинических признаков коагулопатии потребления, т. е. повышенной кровоточивости.
Первые признаки повышенной кровоточивости свидетельствуют о переходе в третью стадию нарушения гемореологии и сосудистой проницаемости. В силу генерализованного поражения эндотелия сосудов при токсикозе потребление все новых порций протромбина, фибриногена и других прокоагулянтов, их содержание в организме снижено. По мере развития патологического процесса ускорение и усиление фибринолиза приобретает чрезмерный характер, приводя не только к лизису нестабилизированного фибрина, но и к протеолитическому расщеплению коагуляционных факторов и тромбоцитов.
В работах последних лет большое значение придается продуктам деградации фибрина, возникающим при расщеплении последнего плазмином. Путем последовательного расщепления удалось обнаружить продукты А, В, С, X, Y, D, Е, отличающиеся не только молекулярной массой, но и рядом физико-химических свойств. Конечные продукты D и Е наследуют антигенную детерминанту материнской молекулы фибрина, на чем основаны иммунологические методы их выявления, и, в отличие от предыдущих фрагментов, не выпадают в сгусток под действием тромбина. Показаны неоднородность отдельных фрагментов, наличие в них фракций, отличающихся по массе, порядку аминокислот в полипептидных цепях. Оказалось, что продукты деградации фибрина обладают антикоагулянтной активностью, причем более ранние продукты деградации, с большей молекулярной массой, действуют на более ранние этапы гемокоагуляции. Так, описана антитромбиновая активность для фрагментов D и Е, но у первого она более выражена. В свою очередь, фрагмент Е дает значительный ингибирующий эффект, тормозящий полимеризацию фибрин-мономеров.
Ранние продукты деградации А и В могут связываться с фибрин-мономерами, вести к образованию рыхлого нестабилизированного сгустка и удлинять его ретракцию. Ранние продукты деградации фибрина образуют комплексы с адреналином, биологически активными аминами, создавая значительный антикоагулянтный фон при ДВС и обусловливая значительную часть неферментной фибринолитической активности. Антикоагулянтная активность комплексов выше, чем самих упомянутых продуктов, которые тормозят динамическую функцию тромбоцитов, потенцируют действие биологически активных кининов и выполняют, таким образом, при ДВС защитную роль. Однако на фоне нарастающей коагулопатии потребления эти, как и другие, реакции защиты могут приобретать патологическое значение, усиливая проявления кровоточивости, что позволило В. П. Скипетрову рассматривать продукты деградации фибрина как патологические антикоагулянты, тем более, что они увеличивают сосудистую проницаемость. Совокупность продуктов деградации фибрина и фибриногена благодаря их антитромбиновому эффекту обозначается иногда как антитромбин VI. При прогрессировании фибринолиза свертывающие и лидирующие свойства крови еще более повышаются. Это связано с тем, что при растворении сгустков освобождаются адсорбированные на них тромбин, плазминоген и плазмин, образуется антитромбин VI. Попадая в кровоток, они частично инактивируются, а частично затрачиваются на превращения новых порций фибриногена в фибрин и его лизис. Замыкается порочный круг, процесс принимает рецидивирующий характер.
В коагулограмме на высоте развития коагулопатии потребления отмечается гипокоагуляция с падением числа тромбоцитов и фибриногена. Истощается антикоагулянтная активность, чаще всего за счет снижения антитромбина III - кофактора гепарина. По данным 3. С. Баркагана, в этой фазе постепенно также истощается фибринолитическая система, хотя фибринолитическая активность резко повышена за счет циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена.
Страница 1 - 1 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец
Токсикоз начинается с поражения ЦНС, особенно ее диэнцефальных отделов, которое вызвано как непосредственным воздействием вирусов и бактериальных токсинов, так и рефлекторным влиянием с интерорецепторов поврежденных сосудов. В результате усиливается функциональная активность симпатико-адреналовой системы.
Гиперсимпатотония и повышенный уровень катехоламинов вызывают спазм периферических сосудов, который наслаивается на интракапиллярные изменения. Последние обусловлены поражением эндотелия сосудов, возникшим как за счет непосредственного воздействия вирусов и бактериальных токсинов, так и за счет иммунных и воспалительных реакций. Повреждение сосудистой стенки приводит к образованию и высвобождению лизосомальных ферментов и неферментных веществ полиморфноядерных лейкоцитов, пирогенов, катехоламинов, кининов и к активации свертывающей и фибринолитической систем. Эти компоненты воспалительной реакции вызывают повышение сосудистой проницаемости, изменение реологических свойств крови и внутрисосудистое тромбообразование.
Повышение активности симпатико-адреналовой системы, нарушение тонуса периферических сосудов, интракапиллярные изменения приводят к экстракапиллярным расстройствам. Последние проявляются в патологии интерстиция и клеточной мембраны. Увеличивается гидрофильность коллагена, усиливается перекисное окисление липидов клеточных оболочек. Интра- и экстракапиллярные изменения приводят к тканевой гипоксии, трансминерализации и другим метаболическим расстройствам, от которых еще больше страдает ЦНС. Эти патологические процессы усугубляются нарушением газообмена при первичном поражении респираторного тракта или различными дегидратациями при кишечных инфекциях.
Различные виды повышенной чувствительности организма ребенка предрасполагают к лавинообразному течению этого процесса с высвобождением большого количества биологически активных веществ, лизосомальных ферментов и прогрессирующим поражениям новых участков сосудистого русла. Распространенность и интенсивность вовлечения сосудистой и нервной систем в ответную реакцию сенсибилизированного организма придает ей генерализованный, шокоподобный характер.
Основным следствием шокоподобной реакции является тканевая гипоксия, в результате которой возникают дистрофические изменения, интерстициальный и клеточный отек органов и тканей. Декомпенсация нейроэндокринной системы на фоне прогрессирующей недостаточности кровообращения и тканевой гипоксии в этот период может привести к летальному исходу.
Другим исходом генерализованного ответа при токсикозе являются ограничение и концентрация патологического процесса в наиболее пострадавшем органе (органе-мишени). Повреждение органа-мишени зависит от генетической и врожденной предрасположенности, предшествующих повреждений органа при заболеваниях, характера и тропности инфекционного агента. В этот период токсикоза в патологическом процессе над неврологическими и сосудистыми расстройствами начинает преобладать недостаточность функции органа-мишени.
Таким образом, в патогенезе токсикоза как воспалительной реакции, в сенсибилизированном организме ведущая роль принадлежит патологическим изменениям терминального сосудистого русла, метаболизма и ЦНС.
Патогенез нарушений микроциркуляции при токсикозе. Под системой микроциркуляторного гомеостаза подразумевают терминальную часть сосудистого русла, осуществляющую обмен веществ на тканевом уровне. Ее составными элементами являются микрососуды с диаметром меньше 15 мкм, движущаяся по ним кровь, а также гуморальные факторы, регулирующие сосудистый тонус, транскапиллярный обмен и проницаемость.
Микроциркуляторное сосудистое русло состоит из трех функциональных разделов: резистентного (перфузионного), обменного и емкостного.
Регуляция сосудистого тонуса периферического русла осуществляется вегетативной нервной системой и тканевыми гуморальными факторами. Г. М. Соловьев, Г. Г. Радзивил подчеркивают, что контроль нервной системой тонуса сосудов заканчивается на уровне терминальных артериол и вновь приобретает значение на уровне венул. В обменной части сосудистого русла тканевые гуморальные агенты перекрывают влияние симпатической нервной системы. Важнейшими из них считаются катехоламины, серотонин, гистамин, кинины и рН тканевой среды. Сфинктеры прекапилляров и шунтов в 1000 раз чувствительнее к этим веществам, чем мышечные волокна артериол. Сосудистая проницаемость и транскапиллярный обмен регулируются этими же факторами.
На движение крови в системе микроциркуляции, наряду с сердечным выбросом и сосудистым тонусом, большое влияний оказывают ее вязкостно-текучие свойства. Эти свойства, объединенные в понятие «реология», зависят от величины гематокрита, дзета-потенциала форменных элементов и стенки сосудов, а также от состояния микроциркуляторного гомеостаза. Важным фактором, обеспечивающим текучесть крови, является несмачиваемость сосудистой стенки за счет целостности эндотелиальной выстилки и плазменнотромбоцитарного пристеночного слоя.
Патогенный процесс, вызвавший нарушение микроциркуляции, воздействует на сосудистый тонус, гемореологию и сосудистую проницаемость.
Сосудистый тонус первоначально изменяется под влиянием бактериальных токсинов и вирусов, циркулирующих в токе крови. Они раздражают рефлексогенные зоны кровеносных сосудов, и поток импульсов устремляется в ЦНС. В результате усиливается функциональная активность симпатико-адреналовой системы.
М. С. Бокерия, изучая хромаффинную ткань в надпочечниках, установил определенную зависимость между степенью развития хромаффинной ткани и токсикозом. Когда дети умирали за короткое время на фоне бурной картины токсикоза, хромаффинная система была развита слабо или вовсе отсутствовала. Во всех случаях кишечного токсикоза с летальным исходом как в коре надпочечников, так и в мозговом веществе отмечались кровоизлияния и стаз, что могло также способствовать выпадению функции надпочечников. Недостаточное развитие или выпадение функции хромаффинной ткани могло обусловить острую недостаточность адреналовой системы с картиной, подобной анафилактическому шоку.
Стимуляция диэнцефальной области одновременно с повышением симпатико-адреналовой активности сопровождается усилением функции коры надпочечников. Увеличение продукции глюкокортикоидов способствует глюконеогенезу с мобилизацией энергетического обеспечения организма, стимулирует деятельность сердечно-сосудистой системы, активирует неспецифические механизмы защиты, снижает повреждающее действие гистамина, кининов, стабилизирует мембранные оболочки.
При инфекционных заболеваниях у некоторых детей с быстрой истощаемостью глюкокортикоидной активности так же, как и в эксперименте, наступает катастрофическое течение заболевания, нередко с неблагоприятным прогнозом уже на ранних стадиях заболевания.
По данным Н. Ю. Медведева, степень выраженности секреторной активности надпочечников при смерти с длительным терминальным периодом и при внезапной смерти существенно различна. У детей, умерших на фоне ОВРИ с длительным терминальным периодом, наблюдается высокая секреторная активность в дефинитивной коре надпочечников, которая регулярно сочеталась с симптомами надпочечниковой недостаточности. Последняя, по мнению автора, имела относительный характер. При внезапной смерти, вызванной ОВРИ, выявлена малая масса надпочечников, выражены аденоматозные разрастания и большое количество гигантских клеток фетальной коры. Это расценено как признак длительного дефицита глюкокортикоидов.
А. В. Чебуркин, Р. В. Громова в случаях внезапной смерти при токсикозе обнаружили так называемую токсическую альтерацию тимоцитоз и лимфоцитов, степень выраженности которой коррелировала с морфологическими признаками истощения надпочечников: размеры клеток уменьшены, изменена их структура, количество липидных гранул в протоплазме клеток уменьшено, обнаружены в ряде случаев кровоизлияния. По мнению авторов, подобные изменения являются морфологической основой острейшего инфекционного процесса. При чрезмерном воздействии, характерном для токсикоза, реакция гипофиз-адреналовой системы усугубляет патологический процесс.
На ранних этапах инфекционного токсикоза между центральным и периферическим кровообращением сохраняется относительное равновесие. Сердце реагирует уменьшением сердечного выброса, а кровеносные сосуды - сокращением. Конечные артериолы и прекапиллярные сфинктеры ритмично открываются и закрываются в зависимости от потребностей различных участков тканей в кровоснабжении и кислородообеспечении; функционирует не более трети всех капилляров. Стимуляция диэнцефальной области и надпочечников сопровождается большим; выбросом в кровь катехоламинов. Содержание адреналина увеличивается в 70-100 раз, норадреналина - в 10-20 раз. Кроме того, изменение сосудистого тонуса поддерживается не только нейроэндокринными механизмами, но и адреналином и серотонином, освобождающимися из разрушенных гранулоцитов и тромбоцитов в очаге воспаления.
Повышение тонуса симпатической нервной системы, раздражение альфа-адренергических рецепторов, которыми очень богаты кишечник, печень и почки, приводят к спазму сосудов. Первоначальный ответ формируется в резистентной части периферического сосудистого русла. Возникает спазм метартериол и прекапиллярных сфинктеров с одновременным артериовенозным шунтированием в тканях. Этот процесс носит компенсаторный характер и приводит к централизации кровообращения. Она поддерживает адекватное кровообеспечение жизненно важных органов. Перфузия периферических тканей на этом этапе страдает как в результате нарушения системного кровотока» так и вследствие артериовенозного шунтирования.
Кровоток во многих органах, в первую очередь в почках и мышцах, подкожной клетчатке, органах брюшной полости, падает ниже необходимого для их нормальной функции. Мобилизуются гуморальные механизмы регуляции сосудистого тонуса, вследствие чего раскрываются прекапиллярные сфинктеры, происходит дилатация метартериол и терминальных артериол. Процесс переходит во вторую фазу - фазу преимущественных изменений обменной части периферического кровотока. В третью фазу патологического процесса наступают децентрализация кровообращения и патологическое депонирование («секвестрация» крови) в объемной части микроциркуляторного русла. При этом артериальное давление снижается из-за несоответствия между возросшей емкостью сосудистой системы и относительной гиповолемией.
Фазность изменения сосудистого тонуса подтверждают данные капилляроскопии ногтевого ложа и бульбоконъюнктивы. Изучение капилляров в валике ногтевого ложа выявило повышение сосудистого тонуса, мутность капилляроскопического фона, снижение видимости и уменьшение количества функционирующих капилляров. Такая картина наблюдалась как при кишечных формах токсикоза, так и при токсических состояниях вследствие респираторной инфекции. Однако, кроме наблюдающегося у большинства детей с токсическим состоянием спастического состояния капилляров, у 20-25% больных зарегистрировано расширение капилляров. При этом отмечены явление венозного застоя в виде замедления кровотока вплоть до стаза и обратного тока крови, петехиальные кровоизлияния, расширение венозной бранши.
Результаты капилляроскопии отражают характерные изменения периферической гемодинамики, которые выявляются в клинике и эксперименте также другими методами исследования микроциркуляции. Ю. А. Шовкопляс, изучая с помощью микрофотографирования сосуды бульбоконъюнктивы у детей с токсической пневмонией на высоте нейротоксикоза, обнаружил неравномерность калибра сосудов, констрикцию артериол, уменьшение количества функционирующих капилляров при мелкоочаговой пневмонии, увеличение их при очаговой с возникновением артериовенозных анастомозов, агрегацию эритроцитов в венулах и капиллярах, у отдельных больных - микротромбы. При кишечном синдроме эти изменения усугублялись дилатацией венул и периваскулярным отеком.
Нарушения гемореологических свойств и сосудистой проницаемости проявляются в повышении вязкости крови, гематокрита и изменении гемокоагуляции. Это в основном связано с предшествующей сенсибилизацией организма. Она сопровождается патофизиологическими изменениями, возникающими после первой (сенсибилизирующей) дозы эндотоксина при феномене Санарелли-Швартцмана. После первой дозы эндотоксина в кровоток поступают эндотелиальные клетки. Их происхождение обусловлено деструкцией лейкоцитов. Лейкоциты, накапливаясь вблизи сосудистой стенки, разрушаются и освобождают лизосомальные субстанции, повреждающие эндотелий.
Повреждение эндотелиального слоя вызывает ряд динамических превращений кровяных пластинок с выделением в кровоток тромбоцитарного фосфолипида (3-го фактора тромбоцитов), гистамина и серотонина, повышающих сосудистую проницаемость. Высвобождение тромбоцитарного тромбопластина способствует появлению в крови активных свертывающих субстанций. В таких условиях в кровотоке образуются фибрин-мономер и фибринопептиды, которые одновременно с эндотоксином удаляются РЭС-системой.
Кроме активации процесса свертывания крови, введенный эндотоксин вызывает рефлекторную реакцию (посредством аксон-рефлекса) с последующим выделением вазоактивных веществ. Повышение уровня последних в кровотоке приводит к гемодинамическим нарушениям. Наряду с этим, введенный эндотоксин непосредственно стимулирует альфа-адренергические рецепторы, что сопровождается одновременным выбросом в кровь из задней доли гипофиза избыточного количества вазопрессина, антидиуретического гормона, АКТГ, способствующих, наряду с активными продуктами свертывания крови, блокаде клеток РЭС.
Другими словами, при сенсибилизации создаются условия для развития гемодинамических нарушений, активации свертывающей системы и ингибиции РЭС. Последняя предрасполагает к генерализации патологического процесса, так как создает условия для длительной циркуляции медиаторов и продуктов воспаления при новой инфекции.
При повторных инфекциях, возникающих на фоне сохраняющейся блокады РЭС, лавинообразно нарастают расстройства гемореологии. Они сочетаются с фазностью изменения сосудистого тонуса. Важную роль в нарушении гемореологии играет вовлечение в патологический процесс полиморфноядерных лейкоцитов и системы гемокоагуляции. Под влиянием вирусов и бактериальных токсинов полиморфноядерные лейкоциты подвергаются деструктивным изменениям и прогрессирующей дегрануляции. Скапливаясь в воспалительных экссудатах, они играют первостепенную роль в процессах фагоцитоза и иммунных реакций, повреждают ткани, избыточно высвобождая из лизосом высокоактивные протеазы. Лизосомы полиморфноядерных лейкоцитов содержат большое количество энзимов и неэнзимных веществ.
Катепсин, коллагеназа, эластаза лизосом лейкоцитов действуют на базальную мембрану, вызывая некроз эндотелиальных клеток, что усугубляет повреждение сосудов. Из неэнзимных веществ гранул полиморфноядерных лейкоцитов в ранних воспалительных изменениях участвуют катионные белки, усиливающие проницаемость клеток и сосудистых мембран. Благодаря возросшей сосудистой проницаемости усиливается выход жидкости из сосудистого русла, что повышает вязкость крови. Этому процессу способствует также вазоконстрикция, приводящая к нарастанию фильтрационного давления. В результате замедляется капиллярный кровоток, что приводит к образованию тромбоцитарных и эритроцитных агрегантов. Это состояние получило название «феномен склеивания», или «сладж-синдром».
При феномене склеивания на поверхности эритроцитов и тромбоцитов откладывается фибрин, клетки теряют свой заряд, агрегируют с образованием клеточных масс, внутри которых идет разрушение с выделением эритроцитарного и тромбоцитарного тромбопластина. Одновременно со сладжем активации тромбоцитарного и плазменного звена гемокоагуляции способствует разрушение целостности эндотелиального слоя под влиянием бактериальных токсинов, вирусов и активных начал гранулоцитов. Эти изменения диагностируются в виде гиперкоагуляции по общим коагуляционным тестам (укорочение времени свертывания, времени рекальцификации, повышение степени тромботеста). Особенностью агрегатов форменных элементов крови, образующихся при феномене склеивания, является их обратимость. Прерывание токсикоза на этой стадии сопровождается быстрым восстановлением периферического кровотока, т. е. эти изменения еще носят функциональный характер.
Образованию необратимых агрегантов тромбоцитов, или белых, пластинчатых тромбов, помимо иммунных комплексов, вирусов и бактериальных токсинов, способствуют циклическая АМФ, серотонин, гистамин, высвобождающиеся из разрушенных форменных элементов. Этот процесс усиливается фактором Хагемана. В плазме крови фактор Хагемана осуществляет непосредственное превращение в активную фазу компонентов свертывающей, фибринолитической и калликреиновой систем: XI фактора свертывания крови (предшественника тромбопластина), прекалликреина (исходного компонента кининовой системы), проактиватора плазминогена. При повреждении сосудистого эндотелия происходит активация фактора Хагемана или разделение его на фрагменты, что ведет к специфической лавинообразной активации свертывающей, кининовой и фибринолитической систем крови.
Активные тканевой и кровяной тромбопластины способствуют тромбинообразованию. Под влиянием тромбина в сосудистом русле фибриновые тромбы - основной патоморфологический критерий второй стадии нарушения гемореологии. Эта стадия характеризуется диссоциацией в коагулограмме. С одной стороны, наблюдается ускорение реакции тромбопластинообразования, а с другой - начинается потребление факторов свертывания, прежде всего фибриногена, а также тромбоцитов. Активируется фибринолиз. Начинает накапливаться брадикинин.
Одновременно с тромбопластинообразованием и освобождением кининовых соединений, усиливающих проницаемость сосудов, фактор Хагемана активирует фибринолиз. Повышению фибринолитической активности крови способствуют также тканевые и плазменные активаторы плазминогена и микробные фибринолизины. Активация фибринолиза сначала носит характер адекватной реакции, защищающей организм от закупорки капилляров. Тромбоцитарные и фибриновые тромбы легко отрываются с места образования и приводят к эмболии. Роль сита и губки для них играют легкие, почки и органы РЭС. Закупорка легочных сосудов тромбоцитарными тромбами вызывает легочную гипертензию, а почечных сосудов - функциональную недостаточность этого органа. Спазм сосудов микроциркуляции в этот период поддерживает также местное воздействие серотонина. Эта стадия расстройств гемореологии совпадает с фазой нарушения обменной части периферического сосудистого русла. Прерывание токсикоза на этой стадии останавливает прогрессирование внутрисосудистого свертывания до появления клинических признаков коагулопатии потребления, т. е. повышенной кровоточивости.
Первые признаки повышенной кровоточивости свидетельствуют о переходе в третью стадию нарушения гемореологии и сосудистой проницаемости. В силу генерализованного поражения эндотелия сосудов при токсикозе потребление все новых порций протромбина, фибриногена и других прокоагулянтов, их содержание в организме снижено. По мере развития патологического процесса ускорение и усиление фибринолиза приобретает чрезмерный характер, приводя не только к лизису нестабилизированного фибрина, но и к протеолитическому расщеплению коагуляционных факторов и тромбоцитов.
В работах последних лет большое значение придается продуктам деградации фибрина, возникающим при расщеплении последнего плазмином. Путем последовательного расщепления удалось обнаружить продукты А, В, С, X, Y, D, Е, отличающиеся не только молекулярной массой, но и рядом физико-химических свойств. Конечные продукты D и Е наследуют антигенную детерминанту материнской молекулы фибрина, на чем основаны иммунологические методы их выявления, и, в отличие от предыдущих фрагментов, не выпадают в сгусток под действием тромбина. Показаны неоднородность отдельных фрагментов, наличие в них фракций, отличающихся по массе, порядку аминокислот в полипептидных цепях. Оказалось, что продукты деградации фибрина обладают антикоагулянтной активностью, причем более ранние продукты деградации, с большей молекулярной массой, действуют на более ранние этапы гемокоагуляции. Так, описана антитромбиновая активность для фрагментов D и Е, но у первого она более выражена. В свою очередь, фрагмент Е дает значительный ингибирующий эффект, тормозящий полимеризацию фибрин-мономеров.
Ранние продукты деградации А и В могут связываться с фибрин-мономерами, вести к образованию рыхлого нестабилизированного сгустка и удлинять его ретракцию. Ранние продукты деградации фибрина образуют комплексы с адреналином, биологически активными аминами, создавая значительный антикоагулянтный фон при ДВС и обусловливая значительную часть неферментной фибринолитической активности. Антикоагулянтная активность комплексов выше, чем самих упомянутых продуктов, которые тормозят динамическую функцию тромбоцитов, потенцируют действие биологически активных кининов и выполняют, таким образом, при ДВС защитную роль. Однако на фоне нарастающей коагулопатии потребления эти, как и другие, реакции защиты могут приобретать патологическое значение, усиливая проявления кровоточивости, что позволило В. П. Скипетрову рассматривать продукты деградации фибрина как патологические антикоагулянты, тем более, что они увеличивают сосудистую проницаемость. Совокупность продуктов деградации фибрина и фибриногена благодаря их антитромбиновому эффекту обозначается иногда как антитромбин VI. При прогрессировании фибринолиза свертывающие и лидирующие свойства крови еще более повышаются. Это связано с тем, что при растворении сгустков освобождаются адсорбированные на них тромбин, плазминоген и плазмин, образуется антитромбин VI. Попадая в кровоток, они частично инактивируются, а частично затрачиваются на превращения новых порций фибриногена в фибрин и его лизис. Замыкается порочный круг, процесс принимает рецидивирующий характер.
В коагулограмме на высоте развития коагулопатии потребления отмечается гипокоагуляция с падением числа тромбоцитов и фибриногена. Истощается антикоагулянтная активность, чаще всего за счет снижения антитромбина III - кофактора гепарина. По данным 3. С. Баркагана, в этой фазе постепенно также истощается фибринолитическая система, хотя фибринолитическая активность резко повышена за счет циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена.
Страница 1 - 1 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец