Ведущие звенья патогенеза при токсикозе у детей

Кроме нарушений в системе коагуляции, у ряда больных с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием наблюдается анемия. В мазках крови в таких случаях выявляются фрагментированные, разрушенные и слипшиеся эритроциты и сфероциты. Анемия сопровождается ретикулоцитозом и явлениями внутрисосудистого гемолиза (желтуха, повышение непрямого билирубина и плазменного гемоглобина).

J. Belobradkova, Z. Nozicka предполагают, что неполная блокада капилляров и артериол фибрином повреждает эритроциты механически. Но не всегда в клинике у больных с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием наблюдается повреждение эритроцитов. Критическим фактором, по-видимому, является, насколько долго фибрин сохраняется в просвете сосудов, особенно в сосудах почек. Это зависит от скорости падения фибрина и существования местного тканевого фибринолиза.

Таким образом, в третью стадию расстройства гемореологии в организме создается порочный круг, поддерживающий постоянную активацию внутрисосудистого свертывания крови с появлением в сосудистом русле все новых тромбов с их лизисом и повышенной кровоточивостью. Наступает тотальная блокада кровообращения в системе микроциркуляции. Это совпадает с развивающейся дилатацией емкостного отдела сосудистого русла, что усугубляет имеющиеся расстройства гемодинамики. В венулах накапливается большое количество крови, снижается ОЦК с уменьшением венозного возврата к сердцу.

Повышение сосудистой проницаемости и перераспределение жидкости между внутрисосудистым и интерстициальным пространствами зависит от взаимоотношения 3 процессов; степени нарушения эндотелиальной выстилки сосудов, функционального состояния межуточного вещества интерстиция и дренирующей роли лимфатической системы. Изменения транскапиллярного обмена при токсикозе имеют ту же стадийность, что и другие составляющие периферического кровотока.

При централизации кровообращения происходит снижение фильтрационного давления в капиллярах, что в соответствии с законом Стерлинга усиливает переход жидкости из интерстиция в сосуды. Одновременно сокращается лимфоотток. В межклеточном веществе накапливаются кислые радикалы.

В стадии нарушения преимущественно обменной части микроциркуляции лизосомальные субстанции полиморфноядерных лейкоцитов и прогрессирующий ацидоз усиливают гидрофильность коллагена интерстиция. Повышение гидрофильности соединительной ткани выкачивает жидкость в межклеточное пространство. Этот процесс еще больше усиливается при дегидратациях. Потеря электролитов при эксикозе нарушает осмотическое равновесие интерстициальной жидкости. В такой ситуации кислоты основного вещества соединительной ткани, содержащие большое количество ионизированных групп, играют роль полиэлектролитов. В результате повышаются осмотическое давление интерстиция и его «присасывающее» действие. В итоге возникает интерстициальный отек. Открываются венолимфатические шунты, но существующий лимфоотток не в состоянии обеспечить компенсацию.

В стадии децентрализации кровообращения диссеминированное внутрисосудистое свертывание полностью блокирует поступление жидкости в сосудистое русло через капиллярную мембрану. По образному выражению В. Кындя, А. Букур, в интерстиция формируется «коллагеновый секвестр с кислотным озером и депо гидролаз». Из этого секвестра дренирующий лимфоотток приносит в сосудистое русло большое количество токсических веществ - продуктов распада клетки. Прогрессируют метаболические расстройства.

Патогенез метаболических расстройств. На ранних этапах развития токсикоза самыми важными метаболическими нарушениями являются расстройство водно-электролитного равновесия и гуморальные изменения, возникающие под влиянием повышенной активности коркового и мозгового вещества надпочечников. Эти расстройства протекают на фоне централизации кровообращения и сладжа.

На следующем этапе возрастающее патогенетическое значение приобретают тканевая гипоксия и энергодефицит с прогрессирующим метаболическим ацидозом, обусловленные интракапиллярными нарушениями, имеющимися в этот период. Вместе с тем централизация кровообращения с артериовенозным шунтированием способствует переходу основного патологического процесса в экстракапиллярное пространство, где возникает патологическая секвестрация воды, электролитов и продуктов воспаления. Эти нарушения усугубляют клеточную гипоксию, и процесс переходит в следующую стадию.

Для последнего этапа метаболических расстройств характерно энергетическое истощение с нарушением или полной утратой функции клеточных мембран, внутриклеточным отеком и гибелью клеток.

Патология водно-электролитного обмена при токсикозе была одной из первых проблем, привлекших к себе внимание исследователей. В настоящее время этот вопрос достаточно подробно изучен.

Нарушение метаболизма воды и электролитов - результат ограниченного поступления жидкости на фоне усиленных потерь через желудочно-кишечный и респираторный тракт, а также недостаточности функции почек.

Основная роль водно-электролитных расстройств в патогенезе токсикоза сводится к тому, что, наряду с другими причинами, они являются основополагающими в возникновении и поддержании как неврологических нарушений, так и недостаточности кровообращения. Характер поражения зависит от вида и степени обезвоживания. В зависимости от содержания солей в теряемых жидкостях различают вододефицитные, изотонические и соледефицитные виды дегидратации.

Потеря жидкости через дыхательные пути - одна из основных причин дегидратации у детей раннего возраста, так называемая «сухая холера». Показано, что в обычных условиях окружающей среды, при нормальной температуре тела ребенок теряет с дыханием в сутки 20-25 мл жидкости на 1 кг массы тела. При одышке и повышении температуры тела расход воды этим путем может возрастать в 4-5 раз, что приводит к вододефицитному обезвоживанию. Основой патологических нарушений при нем является повышение осмотической концентрации внеклеточной жидкости. Высокая осмолярность крови чаще всего связана с гипернатриемией, возникающей за счет потерн воды без солей при усиленной перспирации. Гипернатриемия поддерживается усилением функции системы: ренин-ангиотензин-альдостерон, характерным для ранних стадий токсикоза. Однако, не всегда, имеется параллелизм между уровнем натрия и осмолярностью. При нормальном содержании натрия гиперосмолярность поддерживается гипергликемией и повышенным уровнем азотистых продуктов крови. При гипернатриемии в основном теряется внутриклеточная жидкость, которая переходит во внеклеточное пространство, что обусловливает длительное поддержание ОЦК при нарастающей дегидратации. В этих случаях потеря жидкости, равная 20 % массы тела, уменьшает ОЦК всего на 6-7 %, поэтому сосудистый коллапс в подобной ситуации встречается крайне редко. В то же время при потере воды, превышающей 2,5- 5% от массы тела, начинают преобладать неврологические расстройства, связанные с влиянием натрия на нервно-мышечную возбудимость: повышение мышечного тонуса, судороги, артериальная гипертония. Характерный спутник гипернатриемии - гипертермическое состояние. Генез неврологических расстройств при гиперосмолярности может быть различен. Его объясняют как уменьшением объема внутриклеточной жидкости в ЦНС, так и ее перераспределением между водными секторами.

Потери жидкости при поносе и рвоте могут привести к любому из 3 видов дегидратации. Первоначально при диарее вода и соли теряются в физиологических пропорциях. Это состояние компенсируется, пока дефицит жидкости не достигает 10% от массы тела. Дефицит натрия в этом случае увеличивается до 20 ммоль/кг. Обезвоживание приобретает соледефицитный характер. Постепенно нарастает декомпенсация. При этом виде обезвоживания ведущим механизмом декомпенсации является недостаточность кровообращения, в основе которой лежит уменьшение внеклеточной жидкости. Уменьшается объем плазмы - наиболее важная функциональная часть внеклеточной жидкости. Это состояние получило в литературе название «ангидремия». При ангидремии имеются дефицит ОЦК и повышение гематокрита, что удлиняет время кровообращения, снижает сердечный отток, приводит к артериальной гипотонии. Увеличивается периферическое сопротивление, ухудшается реология крови, развивается тканевая гипоксия. Летальный исход наступает при остро возникшем дефиците жидкости, превышающем 15 % от массы тела.

Нарушение обмена воды и натрия при дегидратации сочетается с расстройствами обмена калия, хлора, бикарбонатов, фосфатов и другими изменениями в ионограмме. Чаще встречается дефицит калия из-за потерь через желудочно-кишечный тракт и усиленного выделения с мочой в результате высокой минералокортикоидной активности и канальцевой недостаточности. При уровне калия ниже 3-3,5 ммоль/л появляются расстройства нервно-мышечной возбудимости: энергетически дефицитная сердечная недостаточность, тахикардия, склонность к артериальной гипотонии, мышечная гипотония и парез кишечника. Гиперкалиемия чаще обусловлена тяжелым метаболическим ацидозом, гемолизом и нарушением выделительной функции почек. При уровне калия выше 7 ммоль/л может наступить фибрилляция желудочков сердца.

Изменения обмена хлора и натрия содружественны. Содержание бикарбонатов в крови уменьшается как при вододефицитном, так и при соледефицитном обезвоживании. Генез этого дефицита различен. В первом случае он связан с нейтрализацией карбонатными буферными основаниями кислых продуктов, во втором - с потерей щелочных валентностей через желудочно-кишечный тракт при диарее. Количество неорганических фосфатов растет параллельно с прогрессированием гипоксии.

Гуморальные изменения, возникающие под влиянием повышенной активности коркового и мозгового слоя надпочечников, мобилизуют энергетические ресурсы организма за счет усиления гликолиза и гликонеогенеза (образование глюкозы из жиров и белков). В гиперчувствительном организме при токсикозе эта реакция становится чрезмерной. В связи с этим повышается содержание аминокислот в плазме крови, нарушаются процессы синтеза мочевины, увеличивается концентрация аммиака в крови. Нарушается гликогенообразование; усиление гликолиза на фоне сниженной способности тканей потреблять глюкозу из-за повышенной активности контраинсулярных факторов (адреналин, кортикостерон) первоначально приводит к гипергликемии, а затем при истощении запасов гликогена - к гипогликемии. Усиливается липолиз, возрастает концентрация свободных жирных кислот. Из-за снижения резервов гликогена нарушается процесс окисления жирных кислот; образуются ацетоновые тела с последующим кетоацидозом.

Гипоксия является важнейшим проявлением метаболических расстройств при токсикозе. Она имеет смешанный характер: циркуляторный, гемический, респираторный.

Циркуляторная гипоксия обусловлена как микроциркуляторными изменениями, так и декомпенсацией центральной гемодинамики в поздней стадии токсикоза.

Нарушение микроциркуляции в малом, круге кровообращения приводит к гипоксии, связанной с шунто-диффузионной дыхательной недостаточностью.

В генезе гемической гипоксии ведущую роль играет сдвиг кривой диссоциации гемоглобина влево, что свидетельствует о нарушении сродства гемоглобина к кислороду. Большое значение в этом процессе имеет 2,3-дифосфоглицерат, образующийся в эритроцитах при гликолизе, который, снижая сродство гемоглобина к кислороду, повышает поступление последнего в ткани.

Гиперкапния и ацидоз угнетают при токсикозе эффект 2,3-ДФГ и в условиях гипоксии другого происхождения препятствуют увеличению его содержания в эритроцитах. В поздних стадиях токсикоза гемическая гипоксия поддерживается анемией, нарастающей при  тромбогеморрагическом синдроме.

Финалом всех разновидностей гипоксии следует считать тканевую гипоксию, к возникновению которой при токсикозе предрасполагает диспропорция между сниженным кислородным обеспечением и повышением потребностей в кислороде. Этому способствуют лихорадка и гиперадреналинемия - два непременных компонента токсического состояния.

Гипоксия на фоне гиперадреналинемии сопровождается образованием большого количества и избытка молочной кислоты с развитием внеклеточного метаболического ацидоза.

Метаболический ацидоз при токсикозе является конечным результатом различных видов нарушений: лактатацидоза, кетоацидоза, накопления органических кислот, не использованных в цикле Кребса, потери бикарбонатов, нарушения аммониоацидогенеза при поражении дистального отдела канальца. Одним из экстренных путей компенсации метаболического ацидоза при токсикозе может быть гипервентиляция, приводящая к гипокапнии. Возникающий при этом компенсаторный дыхательный алкалоз способствует длительному поддержанию рН крови в пределах выше 7,25. При отсутствии компенсации либо при сопутствующей гиповентиляции из-за поражения ЦНС или аппарата дыхания рН крови снижается ниже критического. Возникает спазм сосудов малого круга кровообращения с последующей шунто-диффузионной дыхательной недостаточностью и отеком легких.

В конечном итоге тканевая гипоксия нарушает пути биологического окисления. Страдают цикл Кребса и окисление глюкозы в системе пентозного шунта. Основным путем получения энергии остается анаэробный гликолиз с образованием молочной кислоты как конечного продукта.

Одним из следствий дефицита энергии является накопление свободных радикалов. Наиболее чувствительны к накоплению свободных радикалов липиды клеточных мембран. В них возникает окислительное повреждение полиненасыщённых жирных кислот. Образующиеся гидроперекиси жирных кислот вызывают цепочку реакций, изменяющих структуру, текучесть мембран, а отсюда их функцию. В итоге повреждаются энергозависимые трансмембранные насосы. В первую очередь страдают клетки, получающие энергию за счет гликолиза: нейроглия, клеточные структуры РЭС, проводящие системы миокарда, эритроциты. В этих клетках наступает деполяризация оболочек из-за того, что дефицит энергии нарушает активный насос; развивается трансминерализация. При трансминерализации калий, вышедший из клеток, задерживается во внеклеточном пространстве, а натрий и ионы водорода остаются в клетке с последующим ее отеком. Этим процессом завершается также декомпенсация всех видов дегидратации при токсикозе. К внеклеточному ацидозу присоединяется внутриклеточный. Изменение функции клеток, получающих энергию преимущественно за счет гликолиза, утяжеляет поражение ЦНС, нарушение кровообращения, РЭС.

Вследствие трансминерализации нарушается одна из основных функций нейроглии - «выкачивание» воды из нейронов. Развивается набухание мозга. Отек проводящей системы сердца вызывает различные нарушения ритма, что способствует декомпенсации кровообращения. Трансминерализация эритроцитов приводит к внутрисосудистой агрегации, что облегчает их гемолиз при прохождении через терминальное сосудистое русло, просвет которого сужен за счет фибриновых депозитов. Нарастают интракапиллярные изменения. Трансминерализация клеток РЭС ускоряет ее блокаду, так как фагоцитоз согласован с гликолизом, а переваривание фагоцитированных частиц - с пентозным путем окисления глюкозы.

Таким образом, важнейшим следствием метаболических расстройств при токсикозе являются усугубление недостаточности кровообращения, поражение ЦНС и блокада ретикуло-эндотелиальной системы.

Патогенез неврологических расстройств. Исследования характера повреждений ЦНС у детей, умерших от токсикоза, показали, что неспецифические патоморфологические изменения в ней варьируют в чрезвычайно широких пределах. В различных отделах головного мозга структурные нарушения неодинаковы, наиболее выражены они в коре головного мозга, диэнцефальной области, нижних отделах ствола. Результаты этих исследований, хотя и достаточно условно, но все же позволяют выделить несколько видов расстройств: повреждения, ограничивающиеся внутрисосудистой патологией с периваскулярным отеком и кровоизлияниями; распространенное полнокровие и отек, оболочек и белого вещества мозга; распространенное набухание и дистрофические изменения клеток в виде диффузного тигролиза нисслевского вещества, гиперхроматоза ядер, сморщивания цитоплазмы. Возможно, структурным поражениям предшествует более ранняя стадия функциональных расстройств.

Изменение функции ЦНС при токсикозе обусловлено прежде всего рефлекторным влиянием с пораженных органов, цитотоксическим воздействием вирусов и бактериальных токсинов, сосудистыми нарушениями и метаболическими расстройствами. Ранняя реакция ЦНС, по-видимому, связана как с рефлекторным воздействием входных ворот инфекции (легкие, желудочно-кишечный тракт) и интерорецепторов сосудов, так и тропизмом возбудителя к нервной ткани. Эта реакция поддерживается водно-электролитным дисбалансом, влияние которого зависит от вида дегидратации. Вододефицитная дегидратация уменьшает объем внутриклеточной воды в мозге, а ангидремия способствует нарушению мозгового кровообращения и в тяжелых случаях - отеку и набуханию мозга. Нарушение мозгового кровообращения приобретает ведущее значение по мере нарастания интракапиллярных изменений, которые сопровождаются повышением сосудистой проницаемости с развитием гипоксии и ацидоза. Интра- и экстракапиллярная патология повреждает гематоэнцефалический барьер и усиливает поступление токсинов в ЦНС. Этому способствуют гуморальные вещества, повышающие мембранную проницаемость.

Активация калликреин-кининовой системы сопровождается повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера и проникновением свободных кининов в ликвор. Свободные кинины оказывают непосредственное влияние на сосудистую и нервную ткань головного и спинного мозга. Все это стимулирует ликворопродукцию, приводит к отеку белого вещества мозга и острой внутричерепной гипертензии.

По мере прогрессирования токсикоза нарастает паретическое расширение периферических сосудов вследствие гипокапнии при гипервентиляции или гиперкапнии при вентиляционной дыхательной недостаточности, гемоконцентрации при обезвоживании, тромбообразования на фоне гипернатриемии или внутрисосудистого свертывания. Это усугубляет гипоксию и ацидоз с последующим истощением энергетических ресурсов и трансминерализацией. Финалом является внутриклеточный отек-набухание мозга.

Характерной реакцией нервной системы ребенка при инфекционном токсикозе является лихорадка. Генез ее сложен и связан как с воздействием инфекционных и эндогенных пирогенов, так и с метаболическими расстройствами. Пирогенное действие возбудителей определяется их токсическим воздействием на теплорегулирующий центр. Показано, что в организме выработка пирогенов в ответ на введение эндотоксинов других микробных токсинов и вирусов в основном происходит в гранулоцитах и моноцитах. Активированные полиморфно-ядерные лейкоциты выделяют эндогенный пироген, достигающий с током крови терморегулирующий центр. Проникновение лейкоцитарного пирогена к гипоталамическим структурам через кровь, по-видимому, является основным путем, обеспечивающим контакт центров терморегуляции и эндогенных пирогенов. Так же влияют на них продукты тканевого распада, обладающие пирогенными свойствами.

Наиболее важными метаболическими причинами гипертермии могут быть гипернатриемия, гипоксия и связанное с ней нарушение взаимодействия между биологическим окислением и фосфорилированием. В последние годы появились сообщения о роли наследственной патологии креатинфосфокиназы в генезе злокачественной гипертермии. В поддержании лихорадки большое значение имеют метаболические и сосудистые эффекты катехоламинов и серотонина. Стимуляция гликогенолиза, лактатацидоз увеличивают теплопродукцию, а спазм периферических сосудов при гиперсимпатотонии нарушает теплоотдачу. Все перечисленные воздействия повышают теплообразование, которое увеличивается, превышая норму на 70- 100 %, однако лучистая теплоотдача и потоотделение нарушены из-за имеющихся при токсикозе нарушений периферического кровотока, в первую очередь в сосудах подкожной клетчатки. Нарушение соотношения между теплообразованием и теплоотдачей приводит к развитию гипертермического синдрома.

Гипертермия усугубляет гипоксию за счет повышения потребностей тканей в кислороде, усиливает метаболический ацидоз и способствует отеку мозга.

Все перечисленные патофизиологические механизмы обусловливают в клинической картине токсикоза диффузную общемозговую симптоматику. На ранних этапах она проявляется повышением возбудимости, двигательной активности, чему у детей раннего возраста способствует высокий «физиологический» тонус паллидарной системы и восходящей ретикулярной формации. С нарастанием гипоксии в ЦНС начинает преобладать торможение, конечным итогом которого является кома. По Е. Kerpel-Fronius, концентрация кислорода в продольном синусе для этого должна снизиться на 25 % ниже нормы.

Вагус-фаза типична для поздних стадий токсикоза, и только при молниеносном течении она возникает в период генерализованной реакции. В этих случаях заболевание начинается с сосудистого коллапса, сопровождающегося тяжелым нарушением периферического кровотока: артериальная гипотония преимущественно со снижением диастолического давления без соответствующей тахикардии, гипотермия, олигурия (острая надпочечниковая недостаточность).

В конечном итоге изменения в ЦНС, возникающие как следствие сосудистых и метаболических расстройств, в свою очередь, усугубляют их, постепенно приобретая главенствующую роль. Замыкается порочный круг патогенетических механизмов, определяющих период генерализованной реакции при токсикозе. Разбор патогенеза ведущих звеньев токсикоза показывает, что каждое из них имеет определенную стадийность. Стадийность различных звеньев сопоставима одна с другой, что позволяет выделить три патогенетических этапа токсикоза.

Выделение основных этапов патогенеза токсикоза у детей раннего возраста позволяет обосновать основные направления патогенетической терапии и выделить узловые моменты в ее изменении.

Читать далее Общие закономерности возникновения и течения токсикоза
Страница 2 - 2 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец