Патогенез рахита у детей
Понимание патогенеза рахита за последние 20-30 лет значительно расширилось, углубилось и уточнилось. Однако до настоящего времени патогенез рахита в целом и механизм возникновения некоторых отдельных его симптомов не могут считаться окончательно выясненными. Многие данные, полученные различными авторами и опубликованные в последнее время, носят противоречивый характер; необходимы дальнейшие исследования.
Некоторых моментов патогенеза нам пришлось коснуться раньше, в разделе об этиологии. Излагая патогенез рахита, мы постараемся показать, как менялись наши взгляды на него в процессе изучения заболевания в клинике и эксперименте.
Основным моментом патогенеза рахита надо считать нарушения фосфорно-кальциевого обмена.
И. А. Шабад установил, что в разгар рахитического процесса нарушается обмен кальция и фосфора, которые в повышенном количестве выделяются из организма. Значение нарушения фосфорного обмена было подтверждено Цимблер и К. А. Святкиной, а в дальнейшем и многие другие доказали, что в крови детей, страдающих рахитом, количество фосфора в разгар болезни снижается иногда до 1,5-2,0 мг% при норме 4,5-5,5 мг%. Гипофосфатемия всеми признается за постоянный и ранний симптом рахита.
Работы Фронтелли и других дали основание думать, что под влиянием витамина D происходит отщепление неорганического фосфора от его органических соединений; при гиповитаминозе D этот процесс нарушается и возникает гипофосфатемия.
В 1923 г. Робинсон показал, что в крови детей, страдающих рахитом, нарастает активность фермента фосфатазы; этот факт был подтвержден многими исследователями.
У здоровых детей раннего возраста активность фосфатазы, по данным М. Н. Бессоновой, равна 4-5 ед. по методу Боданского (на 100 мл крови) или 0,17- 0,34 ед. по методу Кея (на 1 мл сыворотки крови).
Нарастание активности фосфатазы М. Б. Коханова считает ранним признаком рахита; по ее наблюдениям, активность щелочной фосфатазы крови повышается уже до появления основных клинических и рентгенологических симптомов рахита.
По данным Е. М. Лепского, К. А. Святкиной, Л. А. Юрьевой, Г. Г. Шунейко и других, активность фосфатазы нарастает рано, возрастает по мере усиления рахитического процесса и держится на повышенных показателях некоторое время и после исчезновения симптомов активности рахита.
Барнес и Карпентер отметили нарастание активности фосфатазы в 65,2% клинически установленного рахита, тогда как показатель фосфатов сыворотки подтверждал диагноз только в 19,8%, а рентгенограмма - в 26,7% случаев. По данным Смит, активность фосфатазы при рахите увеличивается в 2-4 раза, другие авторы дают еще большие цифры. Моррис отмечает повышенную активность фосфатазы у 84% детей, страдавших рахитом, и указывают на параллелизм между тяжестью рахита и степенью, нарастания активности фосфатазы. Это подтверждает и Корнер. Он указывает, что нарастание активности фосфатазы позволяет поставить диагноз задолго, иногда за 4-6 месяцев, до появления рентгенологических данных, характерных для рахита, и до появления клинических симптомов.
По наблюдениям Н. И. Шокиной, в процессе выздоровления ребенка от рахита активность щелочной фосфатазы снижается медленнее, чем нормализуется обмен фосфора и кальция; это делает показатели фосфатазы более адекватными клинике, чем уровень кальция и фосфора в крови. К сожалению, как указывает автор, ценность определения щелочной фосфатазы снижается ввиду большой ее чувствительности к влиянию различных внешних и внутренних факторов, действующих на организм ребенка и влияющих на ее активность; так, по ее данным, активность фермента может зависеть от сдвига щелочно-кислотного равновесия в сторону ацидоза, от различных патологических процессов и других моментов.
Однако это нельзя считать общепризнанным; в литературе имеется много противоречивых данных. Так, Ю. Ф. Домбровская и другие утверждают, что между повышением активности фосфатазы и нарастанием активности рахита нет параллелизма, на активности фосфатазы сказываются влияния различных факторов и оценка этого показателя не имеет диагностического значения. По данным М. Н. Бессоновой, активность щелочной фосфатазы от 6 до 15 ед. отмечалась только у 12% детей, больных рахитом, у 67% активность фермента была в пределах 4-6 ед., а у 21% больных детей активность фермента была даже снижена.
Многие авторы указывают, что на активность этого фермента при рахите влияет состояние питания ребенка; у детей, болеющих рахитом, но с нормальным состоянием питания она повышена, а при сочетании рахита с дистрофией II-III степени - даже понижена.
Назначение витамина D сказывается на активности фосфатазы: при высоких ее показателях активность фермента снижается, при низких показателях - повышается.
В эксперименте на животных и в клинике установлено, что при гиповитаминозе С имеются и низкие показатели активности щелочной фосфатазы. При рахите у детей, по исследованиям М. Н. Бессоновой, при содержании аскорбиновой кислоты в крови в пределах 0,1- 0,29 мг% активность фосфатазы в среднем 3,2 ед., при содержании аскорбиновой кислоты 0,3-0,49 мг% - уровень фосфатазы около 4,8 ед. и при насыщении организма аскорбиновой кислотой (0,9-1,2 мг%) активность фермента повышается до 7-8 ед. Назначение ребенку аскорбиновой кислоты в сочетании с основным лечением рахита повышает активность щелочной фосфатазы. М. Н. Бессонова указывает на некоторую закономерность в соотношениях между кальцием и неорганическим фосфором, с одной стороны, и активностью фосфатазы - с другой; при уровне фосфора в крови 3 мг% и кальция - 8,4 мг% активность фосфатазы равна 4 ед., а при нормальном содержании кальция и фосфора - 6-6,6 ед.
Из сказанного видно, что роль щелочной фосфатазы в патогенезе рахита и, в частности, генезе гипофосфатемии нельзя считать достаточно выясненной.
В настоящее время можно считать бесспорным, что в патогенезе рахита и нарушений фосфорно-кальциевого обмена играют роль не только гиповитаминоз D и изменения активности фосфатазы, но и изменения инкреции паращитовидных желез. Изменения последних при экспериментальном рахите крыс впервые установил Эрдхейм.
В дальнейшем роль паращитовидных желез в патогенезе гипофосфатемии у детей подтвердили Питтер. Е. М. Лепский с сотрудниками доказал, что при нарушениях обмена кальция и под влиянием витамина D происходят изменения и размеров паращитовидных желез. Т. А. Хаин в эксперименте на животных установил, что увеличение этих желез наблюдается при недостатке кальция в пище, получаемой животными, а по данным Р. М. Мамиш, размеры паращитовидных желез уменьшились у крыс, получавших большие дозы витамина D. В. В. Хворов и А. В. Русаков указывают на возможность повышения активности этих эндокринных желез у больных рахитом.
Коллип еще в 1925 г. утверждал, что выделенный им гормон паращитовидных желез (паратгормон) повышает уровень кальция в крови.
Все эти факты долгое время не привлекали внимания клиницистов и не получали правильной оценки их роли в изменениях минерального обмена при рахите. Первоначально предполагалось, что гормон околощитовидных желез первично влияет на обмен кальция, а обмен фосфора изменяется лишь вторично. Н. Е. Харрисон и Н. С. Хемкель при изучении фосфорного обмена у щенят, получивших рахитогенный корм, доказали, что паратгормон уменьшает реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, что и приводит к гипофосфатемии: при назначении витамина D реабсорбция фосфатов увеличивалась, выделение фосфатов с мочой уменьшалось, а количество фосфора в крови повышалось.
Роль паратгормона удалось более тщательно изучить после того, как Расмуссен в 1960 г. выделил гормон в чистом виде. Основная его функция - регулировать постоянство кальция в крови; достигается это непосредственным влиянием на кости, усиливающим выделение из них кальция, и усилением экскреции фосфатов почками. Не исключена возможность стимулирования реабсорбции кальция почечными канальцами. Левинский и Дэвидсон считают, что паратиреоидный гормон действует непосредственно на клетки дистального отдела почечных канальцев, увеличивая выделение фосфатов.
Можно полагать, что при рахите гипокальциемия вызывает усиление инкреции паратгормона, что ведет к повышенному выделению фосфатов.
К. А. Святкина первая изучила особенности реабсорбции фосфатов в почечных канальцах у детей; она показала, что у здоровых детей грудного возраста реабсорбируется до 83,5% (в среднем более 80%) клубочкового фильтрата и лишь 16,5% (в среднем менее 20%) выделяется с мочой. В начальном периоде рахита реабсорбция снижается приблизительно наполовину по сравнению с нормой. При цветущем рахите реабсорбируется лишь 34-36% фосфатов так называемой первичной мочи, а при наиболее тяжелом заболевании реабсорбция падает до 10% и ниже. При назначении детям витамина D и под влиянием ультрафиолетовых лучей у выздоравливающих детей реабсорбция фосфатов в почечных канальцах улучшается.
В настоящее время можно считать установленным, что паратгормон и витамин D оказывают противоположное влияние на уровень фосфатов в крови; по одним данным, гормон паращитовидных желез ухудшает, а витамин D улучшает реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, по другим данным, паратгормон усиливает экскрецию фосфатов почечными канальцами.
Можно думать, что витамин D уменьшает инкрецию паратгормона околощитовидными железами. Ацидоз усиливает функцию паращитовидных желез, способствует нарастанию гипофосфатемии и затрудняет отложение кальция в костях.
Высказывались предположения о влиянии на фосфорно-кальциевый обмен и других эндокринных желез. Адам и Левинсон высказали предположение о роли дисфункции поджелудочной железы в патогенезе рахита; достаточных данных для такого предположения нет, но углеводный обмен при рахите, безусловно, нарушен, о чем косвенно свидетельствует и нарастание активности диастазы в крови.
По данным Л. М. Гусейновой, у крыс при экспериментальном рахите, наряду с гипофосфатемией, выявляется гипопротеинемия и нарушается функция коры надпочечников.
О нарушении функции надпочечников говорят также наблюдения В. П. Хачапуридзе и Т. З. Биланишвили.
Изменение углеводного обмена является одной из причин нарушений процесса обызвествления хряща, так как рахитический хрящ не связывает пировиноградную кислоту.
Ломбарди считает, что в расстройстве фосфорно-кальциевого обмена играют роль нарушения со стороны гипофизоталамической области. Де Тони указывает, что глюкокортикоиды гормонов надпочечников влияют на фосфорно-кальциевый обмен; под влиянием их изменяются всасывание солей в кишечнике, отложение в костях и выведение почечными канальцами. Этим поддерживается уровень кальция и фосфора в плазме крови и тканях.
В последнее время появились исследования, которые указывают на значение лимонной кислоты в обмене кальция и фосфора.
Имеющиеся пока в литературе данные носят несколько отрывочный характер и не позволяют еще с достаточной полнотой оценить значение лимонной кислоты в биохимических процессах в норме и в патологии, в частности в патогенезе рахита. Однако уже и по имеющимся данным можно считать, что в этом отношении роль цитратов достаточно велика. Эксперименты на животных и клинические наблюдения говорят, что они влияют и на действие витамина D, и на функцию паращитовидных желез и секретируемого ими паратгормона, а следовательно, и на взаимоотношения между витамином D и паратгормоном.
Как будет сказано ниже, можно думать о том, что количество цитрата зависит от влияния витамина D и паратгормона на процессы метаболизма углеводов.
Лимонная кислота, как показывают исследования последнего времени, играет в животном организме весьма существенную роль в различных обменных процессах. Возникнув в организме в результате сложных ферментативных процессов из пировиноградной кислоты, она в дальнейшем проходит через целый ряд промежуточных продуктов окисления и в конечной фазе этих химических изменений переходит в щавелево-уксусную кислоту. Этот сложный цикл превращений известен под названием лимоннокислого цикла Кребса.
В нормальных условиях цикл Кребса обеспечивает связь между аэробным и анаэробным превращением углеводов через промежуточный продукт - пировиноградную кислоту. В патологических условиях, в частности при рахите, в результате гиповитаминоза D или нарушения функции паращитовидных желез этот обычный путь превращений: пировиноградная кислота - лимонная кислота - щавелево-уксусная кислота - оказывается нарушенным. Это приводит к накоплению в тканях больного недоокисленных продуктов превращения углеводов и усиливает сдвиг щелочно-кислотного равновесия в сторону ацидоза, что в свою очередь нарушает фиксацию в костях и хрящах солей фосфора и кальция.
Ньюмен и В. И. Белоусова указывают на положительное влияние лимонной кислоты и витамина B1 на обмен кальция и фосфора.
По исследованиям Ньюмен с сотрудниками, паратгормон усиливает поступление лимонной кислоты из костей в кровь, что повышает растворимость кальция и усиливает поступление его в плазму.
По мнению специалистов, витамин D и паратгормон паращитовидных желез действуют на различные звенья метаболизма углеводов в костях; каждый из них действует независимо, но оба стимулируют образование цитрата.
У здоровых детей содержание цитрата в крови колеблется в пределах 3-4 мг%, при рахите снижается до 1-2 мг%. По исследованиям В. И. Белоусовой, при рахите концентрация пировиноградной кислоты в крови достигает 3 мг% и выше, при норме 1,25-1,3 мг%. При избыточном введении витамина D количество цитрата в крови повышается и может в отдельных случаях достичь 6 мг%.
Содержание цитрата в костях в норме колеблется около 1%, под влиянием вводимого паратгормона может повыситься до 2,7%.
Витамин D также влияет на уровень цитрата в тканях и органах. Об этом говорят экспериментальные исследования, показавшие, что при назначении витамина D повышается содержание лимонной кислоты в крови, в сердце, почках и кишечнике (не повышается в печени), а Карлесон отметил нарастание цитрата и в костях. Другие авторы указывают на повышение активности цитрогеназы при даче витамина D. Некоторые авторы отрицают наличие в костной ткани фермента изоцитринодегидразы.
Витамин D, по-видимому, нормализует процесс реабсорбции цитрата в почечных канальцах; он регулирует процессы в цикле Кребса, когда поступает в физиологических количествах, необходимых для нормального здорового ребенка. Избыточное количество витамина D, по-видимому, нарушает цикл Кребса.
Лимонная кислота играет существенную роль в обмене кальция. При рахитогенной диете у экспериментальных животных снижается содержание лимонной кислоты в костях, а назначение им цитрата излечивает рахитический процесс.
Цитраты образуют растворимые соединения с кальцием и транспортируют его из костей в кровь; окисление соединения кальция с лимонной кислотой происходит в почках, где часть кальция первичной мочи реабсорбируется в почечных канальцах; эти процессы находятся под влиянием действия витамина D и гормона паращитовидных желез.
Лимонная кислота играет существенную роль не только в транспорте кальция в организме и в выделении его из организма, но улучшает и реабсорбцию фосфатов в почках.
Из всего сказанного видно, что на кальцийно-фосфорном обмене ребенка отражается влияние витамина D, гормона паращитовидных желез и цитратов.
Эти сложные взаимоотношения нельзя считать окончательно изученными; данные литературы иногда противоречивы, частично это лишь довольно свободные гипотезы, требующие доказательств, многое требует дополнительных исследований, нуждается в проверке и уточнении.
Некоторой антирахитической активностью обладает и пантотеновая кислота, входящая в состав коэнзима А. При недостатке пантотеновой кислоты нарушается окисление пировиноградной кислоты, что нарушает нормальное течение процессов в цикле Кребса; добавление пантотеновой кислоты восстанавливает межуточный обмен углеводов.
Известное значение в патогенезе костных изменений при рахите имеет и аденозинтрифосфат, влияющий на окислительный цикл Кребса; по-видимому, нарушается образование кокарбоксилазы и пирофосфатов, принимающих активное участие в процессе окостенения.
А. П. Скоблин, А. М. Белоус и другие установили, что на обмен кальция и фосфора оказывает влияние медь. При недостатке меди в пищевом рационе возникают изменения в костях, у молодых животных напоминающие рахит, а у взрослых - остеомаляцию.
Наряду с витаминами D и B1, пантотеновой кислотой, АТФ, в фосфорно-кальциевом обмене определенную роль играет и медь.
Роль меди нельзя считать окончательно выясненной; она стимулирует образование гемоглобина, снижает ацидоз, повышает интенсивность обменных процессов и стимулирует активность защитных факторов в организме животных и человека. Под влиянием меди улучшается всасывание минеральных солей в кишечнике, что приводит к повышению кальция в сыворотке крови, а это способствует снижению функции паращитовидных желез.
Вполне прав М. С. Маслов, когда он говорит: "...нелегко определить, что является при рахите первичным и что вторичным, что причиной, что следствием. Вполне возможно, что по мере развития патологического процесса отдельные звенья то взаимодействуют, то меняются местами, являясь и причиной и следствием на отдельных этапах процесса".
Можно считать установленным, что при рахите имеется сдвиг щелочно-кислотного равновесия в сторону ацидоза, но механизмы, вызывающие этот сдвиг и влияние его на другие процессы в организме больного ребенка, еще не могут считаться окончательно решенными. Георги и Фрюденберг полагают, что гипофосфатемия ведет к понижению окислительных процессов в организме ребенка, что вызывает накопление в тканях недоокисленных продуктов межуточного обмена и вследствие этого нарастает ацидоз. Об ацидотическом сдвиге щелочно-кислотного равновесия у детей, больных рахитом, говорит снижение у них щелочного резерва и повышенное выделение с мочой аммиака и других кислых продуктов. Организм больного ребенка выравнивает щелочно-кислотное равновесие путем выведения кислых продуктов, в частности кислых фосфатов, что еще более усиливает гипофосфатемию. Создается своеобразный "порочный круг".
Марфан полагает, что в патогенезе рахита существенную роль играют изменения костного мозга; они имеют место, но, конечно, возникают вторично и сказываются в основном лишь на изменениях гемопоэза и периферической крови.
В последнее время установлено, что, наряду с нарушением реабсорбции фосфатов в почечных канальцах, нарушается реабсорбция и аминокислот; потеря аминокислот, нарушая белковый обмен, не может не отражаться и на минеральном обмене. Об этом говорят данные экспериментов на животных, показавшие, что уменьшается прочность связи кальция с белком, а в альбуминовых фракциях снижается содержание органического и неорганического фосфора.
По мнению Де Тони, чем больше выделяется аминокислот с мочой, тем большие дозы витамина D необходимы для лечения рахита.
В клинике рахита грудных детей сравнительно часто приходится видеть дисфункцию кишечника и симптомы полигиповитаминоза.
Наличие диспепсических явлений усиливает гипофосфатемию, гипокальциемию и полигиповитаминоз, ухудшая использование фосфора, кальция и витаминов из пищи, принимаемой ребенком. Это легко объясняется ослаблением секреции пищеварительных соков, снижением активности выделяемых с ними ферментов, усилением перистальтики и ухудшением всасывания в кишечнике. Нарушается функция не только желудка и кишечника, но и поджелудочной железы и печени, что еще более способствует возникновению нарушений пищеварения и дистрофических явлений. К этому надо добавить, что гиповитаминоз D и сам по себе ухудшает всасывание кальция в кишечнике.
Нарушения при рахите обмена белков, жиров и углеводов и известного равновесия между ними, о чем говорилось раньше, способствуют расстройствам и минерального обмена, в частности обмена кальция и фосфора. На ухудшении процессов остеогенеза особенно отрицательно сказывается нарушение обмена белков.
В расстройствах нормального течения процессов обмена веществ сказываются гиповитаминозы B1 и С, наблюдаемые, можно сказать, почти как правило, при рахите у грудных детей. Витамин B1 участвует в процессе окисления пировиноградной и молочной кислот, и при недостатке его накапливаются недоокисленные продукты расщепления углеводов, что -затрудняет отложение в костях солей кальция и фосфора.
В литературе есть указания, что витамин B1 оказывает влияние на всасывание и задержку солей кальция в организме.
Т. И. Гарсеванишвили подтвердил недостаточность витаминов комплекса В при экспериментальном рахите крыс, нарастающую при прогрессировании гиповитаминоза D.
Исследования многих авторов говорят, что при рахите всегда бывает и гиповитаминоз С; он сильнее выражен при более тяжелых формах рахита, при сочетании рахита с хроническим расстройством питания и у детей, страдающих рахитом и перенесших случайные заболевания, например пневмонию, пиурию и др.
Витаминное благополучие детского организма требует нормального баланса всех витаминов. Гиповитаминоз С неблагоприятно отражается и на балансе других витаминов, в частности и на балансе витамина D.
Гиповитаминоз С и В1 при рахите усиливая нарушения окислительно-восстановительных процессов и других процессов обмена веществ, отрицательно сказывается и на регулирующей функции центральной нервной системы.
Имеется при рахите и недостаток витамина В2.
Не подлежит никакому сомнению, что в патогенезе рахита и отдельных его симптомов существенную роль играет нервная система. Об этом с полной определенностью говорят и клинические, и экспериментально физиологические, и морфологические наблюдения и исследования. Уже Глиссон, давший классическое описание рахита, подчеркивал, что при рахите первично поражается нервная система. Н. И. Красногорский убедительно показал, что при рахите у детей нарушается функция больших полушарий головного мозга, в частности коры головного мозга, снимается возбудимость кортикальных клеток, труднее вырабатываются новые условно-рефлекторные связи, а раньше приобретенные утрачиваются или ослабевают; изменяются даже врожденные безусловные рефлексы. П. С. Медовиков считал, что расстройства вегетативной нервной системы при рахите являются причиной нарушений минерального обмена. Е. М. Лепский и сотрудники экспериментальными исследованиями на крысах показали, что у животных, получавших рахитогенную диету и одновременно прозерин, рахит не развивался, а у крыс, которым вместо прозерина с холиноподобным действием давали эфедрин, действующий на симпатическую нервную систему, подобно адреналину, развивался рахит такой же тяжести, как и у крыс, получавших рахитогенную диету; прозерин как бы заменял витамин D, эфедрин таким действием не обладал.
Из этого эксперимента вытекало, что фармакологические вещества, действующие на холинергические структуры, препятствуют развитию рахита, а вызывающие раздражение симпатической нервной системы такого эффекта не дают. Это было подтверждено на детях: назначение прозерина детям, получавшим обычное противорахитическое лечение, ускоряло и усиливало эффект последнего.
Н. О. Сокольская установила крайне интересные морфологические изменения центральной нервной системы у животных в экспериментальном рахите; было обнаружено полнокровие вещества мозга, расширение желудочков, отечность мягких мозговых оболочек; при микроскопии отмечена повышенная проницаемость кровеносных сосудов с явлениями диапедеза; имели место ограниченные воспалительные и дистрофические изменения.
Можно допустить, что и у детей, больных рахитом, аналогичные явления могут быть со стороны центральной нервной системы; они, конечно, исчезают с наступлением выздоровления.
Из изложенного видно, что при рахите поражаются в большей или меньшей мере все органы. О патогенезе рахита написано много работ, проведено большое количество клинических и экспериментальных исследований и наблюдений, но и до настоящего времени, как уже было сказано, патогенез рахита остается еще окончательно не расшифрованным.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Александр Тур
Некоторых моментов патогенеза нам пришлось коснуться раньше, в разделе об этиологии. Излагая патогенез рахита, мы постараемся показать, как менялись наши взгляды на него в процессе изучения заболевания в клинике и эксперименте.
Основным моментом патогенеза рахита надо считать нарушения фосфорно-кальциевого обмена.
И. А. Шабад установил, что в разгар рахитического процесса нарушается обмен кальция и фосфора, которые в повышенном количестве выделяются из организма. Значение нарушения фосфорного обмена было подтверждено Цимблер и К. А. Святкиной, а в дальнейшем и многие другие доказали, что в крови детей, страдающих рахитом, количество фосфора в разгар болезни снижается иногда до 1,5-2,0 мг% при норме 4,5-5,5 мг%. Гипофосфатемия всеми признается за постоянный и ранний симптом рахита.
Работы Фронтелли и других дали основание думать, что под влиянием витамина D происходит отщепление неорганического фосфора от его органических соединений; при гиповитаминозе D этот процесс нарушается и возникает гипофосфатемия.
В 1923 г. Робинсон показал, что в крови детей, страдающих рахитом, нарастает активность фермента фосфатазы; этот факт был подтвержден многими исследователями.
У здоровых детей раннего возраста активность фосфатазы, по данным М. Н. Бессоновой, равна 4-5 ед. по методу Боданского (на 100 мл крови) или 0,17- 0,34 ед. по методу Кея (на 1 мл сыворотки крови).
Нарастание активности фосфатазы М. Б. Коханова считает ранним признаком рахита; по ее наблюдениям, активность щелочной фосфатазы крови повышается уже до появления основных клинических и рентгенологических симптомов рахита.
По данным Е. М. Лепского, К. А. Святкиной, Л. А. Юрьевой, Г. Г. Шунейко и других, активность фосфатазы нарастает рано, возрастает по мере усиления рахитического процесса и держится на повышенных показателях некоторое время и после исчезновения симптомов активности рахита.
Барнес и Карпентер отметили нарастание активности фосфатазы в 65,2% клинически установленного рахита, тогда как показатель фосфатов сыворотки подтверждал диагноз только в 19,8%, а рентгенограмма - в 26,7% случаев. По данным Смит, активность фосфатазы при рахите увеличивается в 2-4 раза, другие авторы дают еще большие цифры. Моррис отмечает повышенную активность фосфатазы у 84% детей, страдавших рахитом, и указывают на параллелизм между тяжестью рахита и степенью, нарастания активности фосфатазы. Это подтверждает и Корнер. Он указывает, что нарастание активности фосфатазы позволяет поставить диагноз задолго, иногда за 4-6 месяцев, до появления рентгенологических данных, характерных для рахита, и до появления клинических симптомов.
По наблюдениям Н. И. Шокиной, в процессе выздоровления ребенка от рахита активность щелочной фосфатазы снижается медленнее, чем нормализуется обмен фосфора и кальция; это делает показатели фосфатазы более адекватными клинике, чем уровень кальция и фосфора в крови. К сожалению, как указывает автор, ценность определения щелочной фосфатазы снижается ввиду большой ее чувствительности к влиянию различных внешних и внутренних факторов, действующих на организм ребенка и влияющих на ее активность; так, по ее данным, активность фермента может зависеть от сдвига щелочно-кислотного равновесия в сторону ацидоза, от различных патологических процессов и других моментов.
| Еще по теме: |
| Рахит
Этиология рахита Симптомы рахита Диагностика Дифференциальный диагноз Течение рахита Лечение рахита Профилактика рахита Гипервитаминоз D у детей |
Многие авторы указывают, что на активность этого фермента при рахите влияет состояние питания ребенка; у детей, болеющих рахитом, но с нормальным состоянием питания она повышена, а при сочетании рахита с дистрофией II-III степени - даже понижена.
Назначение витамина D сказывается на активности фосфатазы: при высоких ее показателях активность фермента снижается, при низких показателях - повышается.
В эксперименте на животных и в клинике установлено, что при гиповитаминозе С имеются и низкие показатели активности щелочной фосфатазы. При рахите у детей, по исследованиям М. Н. Бессоновой, при содержании аскорбиновой кислоты в крови в пределах 0,1- 0,29 мг% активность фосфатазы в среднем 3,2 ед., при содержании аскорбиновой кислоты 0,3-0,49 мг% - уровень фосфатазы около 4,8 ед. и при насыщении организма аскорбиновой кислотой (0,9-1,2 мг%) активность фермента повышается до 7-8 ед. Назначение ребенку аскорбиновой кислоты в сочетании с основным лечением рахита повышает активность щелочной фосфатазы. М. Н. Бессонова указывает на некоторую закономерность в соотношениях между кальцием и неорганическим фосфором, с одной стороны, и активностью фосфатазы - с другой; при уровне фосфора в крови 3 мг% и кальция - 8,4 мг% активность фосфатазы равна 4 ед., а при нормальном содержании кальция и фосфора - 6-6,6 ед.
Из сказанного видно, что роль щелочной фосфатазы в патогенезе рахита и, в частности, генезе гипофосфатемии нельзя считать достаточно выясненной.
В настоящее время можно считать бесспорным, что в патогенезе рахита и нарушений фосфорно-кальциевого обмена играют роль не только гиповитаминоз D и изменения активности фосфатазы, но и изменения инкреции паращитовидных желез. Изменения последних при экспериментальном рахите крыс впервые установил Эрдхейм.
В дальнейшем роль паращитовидных желез в патогенезе гипофосфатемии у детей подтвердили Питтер. Е. М. Лепский с сотрудниками доказал, что при нарушениях обмена кальция и под влиянием витамина D происходят изменения и размеров паращитовидных желез. Т. А. Хаин в эксперименте на животных установил, что увеличение этих желез наблюдается при недостатке кальция в пище, получаемой животными, а по данным Р. М. Мамиш, размеры паращитовидных желез уменьшились у крыс, получавших большие дозы витамина D. В. В. Хворов и А. В. Русаков указывают на возможность повышения активности этих эндокринных желез у больных рахитом.
Коллип еще в 1925 г. утверждал, что выделенный им гормон паращитовидных желез (паратгормон) повышает уровень кальция в крови.
Все эти факты долгое время не привлекали внимания клиницистов и не получали правильной оценки их роли в изменениях минерального обмена при рахите. Первоначально предполагалось, что гормон околощитовидных желез первично влияет на обмен кальция, а обмен фосфора изменяется лишь вторично. Н. Е. Харрисон и Н. С. Хемкель при изучении фосфорного обмена у щенят, получивших рахитогенный корм, доказали, что паратгормон уменьшает реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, что и приводит к гипофосфатемии: при назначении витамина D реабсорбция фосфатов увеличивалась, выделение фосфатов с мочой уменьшалось, а количество фосфора в крови повышалось.
Роль паратгормона удалось более тщательно изучить после того, как Расмуссен в 1960 г. выделил гормон в чистом виде. Основная его функция - регулировать постоянство кальция в крови; достигается это непосредственным влиянием на кости, усиливающим выделение из них кальция, и усилением экскреции фосфатов почками. Не исключена возможность стимулирования реабсорбции кальция почечными канальцами. Левинский и Дэвидсон считают, что паратиреоидный гормон действует непосредственно на клетки дистального отдела почечных канальцев, увеличивая выделение фосфатов.
Можно полагать, что при рахите гипокальциемия вызывает усиление инкреции паратгормона, что ведет к повышенному выделению фосфатов.
К. А. Святкина первая изучила особенности реабсорбции фосфатов в почечных канальцах у детей; она показала, что у здоровых детей грудного возраста реабсорбируется до 83,5% (в среднем более 80%) клубочкового фильтрата и лишь 16,5% (в среднем менее 20%) выделяется с мочой. В начальном периоде рахита реабсорбция снижается приблизительно наполовину по сравнению с нормой. При цветущем рахите реабсорбируется лишь 34-36% фосфатов так называемой первичной мочи, а при наиболее тяжелом заболевании реабсорбция падает до 10% и ниже. При назначении детям витамина D и под влиянием ультрафиолетовых лучей у выздоравливающих детей реабсорбция фосфатов в почечных канальцах улучшается.
В настоящее время можно считать установленным, что паратгормон и витамин D оказывают противоположное влияние на уровень фосфатов в крови; по одним данным, гормон паращитовидных желез ухудшает, а витамин D улучшает реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, по другим данным, паратгормон усиливает экскрецию фосфатов почечными канальцами.
Можно думать, что витамин D уменьшает инкрецию паратгормона околощитовидными железами. Ацидоз усиливает функцию паращитовидных желез, способствует нарастанию гипофосфатемии и затрудняет отложение кальция в костях.
Высказывались предположения о влиянии на фосфорно-кальциевый обмен и других эндокринных желез. Адам и Левинсон высказали предположение о роли дисфункции поджелудочной железы в патогенезе рахита; достаточных данных для такого предположения нет, но углеводный обмен при рахите, безусловно, нарушен, о чем косвенно свидетельствует и нарастание активности диастазы в крови.
По данным Л. М. Гусейновой, у крыс при экспериментальном рахите, наряду с гипофосфатемией, выявляется гипопротеинемия и нарушается функция коры надпочечников.
О нарушении функции надпочечников говорят также наблюдения В. П. Хачапуридзе и Т. З. Биланишвили.
Изменение углеводного обмена является одной из причин нарушений процесса обызвествления хряща, так как рахитический хрящ не связывает пировиноградную кислоту.
Ломбарди считает, что в расстройстве фосфорно-кальциевого обмена играют роль нарушения со стороны гипофизоталамической области. Де Тони указывает, что глюкокортикоиды гормонов надпочечников влияют на фосфорно-кальциевый обмен; под влиянием их изменяются всасывание солей в кишечнике, отложение в костях и выведение почечными канальцами. Этим поддерживается уровень кальция и фосфора в плазме крови и тканях.
В последнее время появились исследования, которые указывают на значение лимонной кислоты в обмене кальция и фосфора.
Имеющиеся пока в литературе данные носят несколько отрывочный характер и не позволяют еще с достаточной полнотой оценить значение лимонной кислоты в биохимических процессах в норме и в патологии, в частности в патогенезе рахита. Однако уже и по имеющимся данным можно считать, что в этом отношении роль цитратов достаточно велика. Эксперименты на животных и клинические наблюдения говорят, что они влияют и на действие витамина D, и на функцию паращитовидных желез и секретируемого ими паратгормона, а следовательно, и на взаимоотношения между витамином D и паратгормоном.
Как будет сказано ниже, можно думать о том, что количество цитрата зависит от влияния витамина D и паратгормона на процессы метаболизма углеводов.
Лимонная кислота, как показывают исследования последнего времени, играет в животном организме весьма существенную роль в различных обменных процессах. Возникнув в организме в результате сложных ферментативных процессов из пировиноградной кислоты, она в дальнейшем проходит через целый ряд промежуточных продуктов окисления и в конечной фазе этих химических изменений переходит в щавелево-уксусную кислоту. Этот сложный цикл превращений известен под названием лимоннокислого цикла Кребса.
В нормальных условиях цикл Кребса обеспечивает связь между аэробным и анаэробным превращением углеводов через промежуточный продукт - пировиноградную кислоту. В патологических условиях, в частности при рахите, в результате гиповитаминоза D или нарушения функции паращитовидных желез этот обычный путь превращений: пировиноградная кислота - лимонная кислота - щавелево-уксусная кислота - оказывается нарушенным. Это приводит к накоплению в тканях больного недоокисленных продуктов превращения углеводов и усиливает сдвиг щелочно-кислотного равновесия в сторону ацидоза, что в свою очередь нарушает фиксацию в костях и хрящах солей фосфора и кальция.
Ньюмен и В. И. Белоусова указывают на положительное влияние лимонной кислоты и витамина B1 на обмен кальция и фосфора.
По исследованиям Ньюмен с сотрудниками, паратгормон усиливает поступление лимонной кислоты из костей в кровь, что повышает растворимость кальция и усиливает поступление его в плазму.
По мнению специалистов, витамин D и паратгормон паращитовидных желез действуют на различные звенья метаболизма углеводов в костях; каждый из них действует независимо, но оба стимулируют образование цитрата.
У здоровых детей содержание цитрата в крови колеблется в пределах 3-4 мг%, при рахите снижается до 1-2 мг%. По исследованиям В. И. Белоусовой, при рахите концентрация пировиноградной кислоты в крови достигает 3 мг% и выше, при норме 1,25-1,3 мг%. При избыточном введении витамина D количество цитрата в крови повышается и может в отдельных случаях достичь 6 мг%.
Содержание цитрата в костях в норме колеблется около 1%, под влиянием вводимого паратгормона может повыситься до 2,7%.
Витамин D также влияет на уровень цитрата в тканях и органах. Об этом говорят экспериментальные исследования, показавшие, что при назначении витамина D повышается содержание лимонной кислоты в крови, в сердце, почках и кишечнике (не повышается в печени), а Карлесон отметил нарастание цитрата и в костях. Другие авторы указывают на повышение активности цитрогеназы при даче витамина D. Некоторые авторы отрицают наличие в костной ткани фермента изоцитринодегидразы.
Витамин D, по-видимому, нормализует процесс реабсорбции цитрата в почечных канальцах; он регулирует процессы в цикле Кребса, когда поступает в физиологических количествах, необходимых для нормального здорового ребенка. Избыточное количество витамина D, по-видимому, нарушает цикл Кребса.
Лимонная кислота играет существенную роль в обмене кальция. При рахитогенной диете у экспериментальных животных снижается содержание лимонной кислоты в костях, а назначение им цитрата излечивает рахитический процесс.
Цитраты образуют растворимые соединения с кальцием и транспортируют его из костей в кровь; окисление соединения кальция с лимонной кислотой происходит в почках, где часть кальция первичной мочи реабсорбируется в почечных канальцах; эти процессы находятся под влиянием действия витамина D и гормона паращитовидных желез.
Лимонная кислота играет существенную роль не только в транспорте кальция в организме и в выделении его из организма, но улучшает и реабсорбцию фосфатов в почках.
Из всего сказанного видно, что на кальцийно-фосфорном обмене ребенка отражается влияние витамина D, гормона паращитовидных желез и цитратов.
Эти сложные взаимоотношения нельзя считать окончательно изученными; данные литературы иногда противоречивы, частично это лишь довольно свободные гипотезы, требующие доказательств, многое требует дополнительных исследований, нуждается в проверке и уточнении.
Некоторой антирахитической активностью обладает и пантотеновая кислота, входящая в состав коэнзима А. При недостатке пантотеновой кислоты нарушается окисление пировиноградной кислоты, что нарушает нормальное течение процессов в цикле Кребса; добавление пантотеновой кислоты восстанавливает межуточный обмен углеводов.
Известное значение в патогенезе костных изменений при рахите имеет и аденозинтрифосфат, влияющий на окислительный цикл Кребса; по-видимому, нарушается образование кокарбоксилазы и пирофосфатов, принимающих активное участие в процессе окостенения.
А. П. Скоблин, А. М. Белоус и другие установили, что на обмен кальция и фосфора оказывает влияние медь. При недостатке меди в пищевом рационе возникают изменения в костях, у молодых животных напоминающие рахит, а у взрослых - остеомаляцию.
Наряду с витаминами D и B1, пантотеновой кислотой, АТФ, в фосфорно-кальциевом обмене определенную роль играет и медь.
Роль меди нельзя считать окончательно выясненной; она стимулирует образование гемоглобина, снижает ацидоз, повышает интенсивность обменных процессов и стимулирует активность защитных факторов в организме животных и человека. Под влиянием меди улучшается всасывание минеральных солей в кишечнике, что приводит к повышению кальция в сыворотке крови, а это способствует снижению функции паращитовидных желез.
Вполне прав М. С. Маслов, когда он говорит: "...нелегко определить, что является при рахите первичным и что вторичным, что причиной, что следствием. Вполне возможно, что по мере развития патологического процесса отдельные звенья то взаимодействуют, то меняются местами, являясь и причиной и следствием на отдельных этапах процесса".
Можно считать установленным, что при рахите имеется сдвиг щелочно-кислотного равновесия в сторону ацидоза, но механизмы, вызывающие этот сдвиг и влияние его на другие процессы в организме больного ребенка, еще не могут считаться окончательно решенными. Георги и Фрюденберг полагают, что гипофосфатемия ведет к понижению окислительных процессов в организме ребенка, что вызывает накопление в тканях недоокисленных продуктов межуточного обмена и вследствие этого нарастает ацидоз. Об ацидотическом сдвиге щелочно-кислотного равновесия у детей, больных рахитом, говорит снижение у них щелочного резерва и повышенное выделение с мочой аммиака и других кислых продуктов. Организм больного ребенка выравнивает щелочно-кислотное равновесие путем выведения кислых продуктов, в частности кислых фосфатов, что еще более усиливает гипофосфатемию. Создается своеобразный "порочный круг".
Марфан полагает, что в патогенезе рахита существенную роль играют изменения костного мозга; они имеют место, но, конечно, возникают вторично и сказываются в основном лишь на изменениях гемопоэза и периферической крови.
В последнее время установлено, что, наряду с нарушением реабсорбции фосфатов в почечных канальцах, нарушается реабсорбция и аминокислот; потеря аминокислот, нарушая белковый обмен, не может не отражаться и на минеральном обмене. Об этом говорят данные экспериментов на животных, показавшие, что уменьшается прочность связи кальция с белком, а в альбуминовых фракциях снижается содержание органического и неорганического фосфора.
По мнению Де Тони, чем больше выделяется аминокислот с мочой, тем большие дозы витамина D необходимы для лечения рахита.
В клинике рахита грудных детей сравнительно часто приходится видеть дисфункцию кишечника и симптомы полигиповитаминоза.
Наличие диспепсических явлений усиливает гипофосфатемию, гипокальциемию и полигиповитаминоз, ухудшая использование фосфора, кальция и витаминов из пищи, принимаемой ребенком. Это легко объясняется ослаблением секреции пищеварительных соков, снижением активности выделяемых с ними ферментов, усилением перистальтики и ухудшением всасывания в кишечнике. Нарушается функция не только желудка и кишечника, но и поджелудочной железы и печени, что еще более способствует возникновению нарушений пищеварения и дистрофических явлений. К этому надо добавить, что гиповитаминоз D и сам по себе ухудшает всасывание кальция в кишечнике.
Нарушения при рахите обмена белков, жиров и углеводов и известного равновесия между ними, о чем говорилось раньше, способствуют расстройствам и минерального обмена, в частности обмена кальция и фосфора. На ухудшении процессов остеогенеза особенно отрицательно сказывается нарушение обмена белков.
В расстройствах нормального течения процессов обмена веществ сказываются гиповитаминозы B1 и С, наблюдаемые, можно сказать, почти как правило, при рахите у грудных детей. Витамин B1 участвует в процессе окисления пировиноградной и молочной кислот, и при недостатке его накапливаются недоокисленные продукты расщепления углеводов, что -затрудняет отложение в костях солей кальция и фосфора.
В литературе есть указания, что витамин B1 оказывает влияние на всасывание и задержку солей кальция в организме.
Т. И. Гарсеванишвили подтвердил недостаточность витаминов комплекса В при экспериментальном рахите крыс, нарастающую при прогрессировании гиповитаминоза D.
Исследования многих авторов говорят, что при рахите всегда бывает и гиповитаминоз С; он сильнее выражен при более тяжелых формах рахита, при сочетании рахита с хроническим расстройством питания и у детей, страдающих рахитом и перенесших случайные заболевания, например пневмонию, пиурию и др.
Витаминное благополучие детского организма требует нормального баланса всех витаминов. Гиповитаминоз С неблагоприятно отражается и на балансе других витаминов, в частности и на балансе витамина D.
Гиповитаминоз С и В1 при рахите усиливая нарушения окислительно-восстановительных процессов и других процессов обмена веществ, отрицательно сказывается и на регулирующей функции центральной нервной системы.
Имеется при рахите и недостаток витамина В2.
Не подлежит никакому сомнению, что в патогенезе рахита и отдельных его симптомов существенную роль играет нервная система. Об этом с полной определенностью говорят и клинические, и экспериментально физиологические, и морфологические наблюдения и исследования. Уже Глиссон, давший классическое описание рахита, подчеркивал, что при рахите первично поражается нервная система. Н. И. Красногорский убедительно показал, что при рахите у детей нарушается функция больших полушарий головного мозга, в частности коры головного мозга, снимается возбудимость кортикальных клеток, труднее вырабатываются новые условно-рефлекторные связи, а раньше приобретенные утрачиваются или ослабевают; изменяются даже врожденные безусловные рефлексы. П. С. Медовиков считал, что расстройства вегетативной нервной системы при рахите являются причиной нарушений минерального обмена. Е. М. Лепский и сотрудники экспериментальными исследованиями на крысах показали, что у животных, получавших рахитогенную диету и одновременно прозерин, рахит не развивался, а у крыс, которым вместо прозерина с холиноподобным действием давали эфедрин, действующий на симпатическую нервную систему, подобно адреналину, развивался рахит такой же тяжести, как и у крыс, получавших рахитогенную диету; прозерин как бы заменял витамин D, эфедрин таким действием не обладал.
Из этого эксперимента вытекало, что фармакологические вещества, действующие на холинергические структуры, препятствуют развитию рахита, а вызывающие раздражение симпатической нервной системы такого эффекта не дают. Это было подтверждено на детях: назначение прозерина детям, получавшим обычное противорахитическое лечение, ускоряло и усиливало эффект последнего.
Н. О. Сокольская установила крайне интересные морфологические изменения центральной нервной системы у животных в экспериментальном рахите; было обнаружено полнокровие вещества мозга, расширение желудочков, отечность мягких мозговых оболочек; при микроскопии отмечена повышенная проницаемость кровеносных сосудов с явлениями диапедеза; имели место ограниченные воспалительные и дистрофические изменения.
Можно допустить, что и у детей, больных рахитом, аналогичные явления могут быть со стороны центральной нервной системы; они, конечно, исчезают с наступлением выздоровления.
Из изложенного видно, что при рахите поражаются в большей или меньшей мере все органы. О патогенезе рахита написано много работ, проведено большое количество клинических и экспериментальных исследований и наблюдений, но и до настоящего времени, как уже было сказано, патогенез рахита остается еще окончательно не расшифрованным.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Александр Тур