Патогенез профессиональных заболеваний
В патогенезе профессиональных болезней имеют важное значение как специфические процессы, обусловленные особенностями биологического действия различных профессиональных факторов, так и неспецифические общебиологические реакции. Для современных производственных условий характерно действие на организм рабочих производственных факторов малой интенсивности, что явилось результатом внедрения в промышленность новой прогрессивной технологии и оборудования и проведения широких профилактических мероприятий (гигиеническое нормирование, периодические медосмотры и др.). Уровни производственных вредных факторов (токсических веществ, пыли, шума, вибрации и т. д.) значительно снизились. В связи с этим, как правило, отсутствуют ярко выраженные проявления профессиональных заболеваний, таких, как силикоз, вибрационная болезнь, выраженные свинцовые и другие интоксикации. При воздействиях неблагоприятных факторов малой интенсивности существенное значение приобретает индивидуальная чувствительность и реактивность организма.
Особенности патогенеза профессиональных заболеваний в современных производственных условиях могут определяться комплексным воздействием различных факторов - химических веществ, пыли, шума, вибрации, измененных микроклиматических условий. Такое комплексное воздействие проявляется обычно неспецифическими реакциями различных систем: нервной, сердечно-сосудистой, периферической крови, функциональными изменениями печени и почек и т. д. Развивающиеся при этом адаптационные и компенсаторные реакции обеспечивают неспецифичность и малосимптомность начальных проявлений профессиональных заболеваний. Однако истощение адаптационных механизмов, переход их в компенсаторные и патологические, дальнейшее прогрессирование процесса может привести к серьезным и порой необратимым изменениям в организме.
В патогенезе профессиональных заболеваний значительное место (внимают изменения обменных процессов, которые развиваются в результате сложного взаимодействия различных систем и организма и целом с воздействующим фактором. Ответная реакция организма всегда направлена на поддержание динамического равновесия в функционировании систем организма, на поддержание его внутренней среды.
Рассмотрение вопроса об общих первичных механизмах действия факторов производственной среды на организм связано с представившем о том, что в основе жизни лежит сложно организованная сопряженная деятельность многих физиолого-биохимических систем. Патологические процессы, в том числе и профессиональные болезни, могут быть рассмотрены как проявление функциональной или структурной дезорганизации этой деятельности. Любая болезнь, любое патологическое состояние, в том числе профессиональные заболевания и интоксикации, в своей основе имеют отклонения от нормального биохимического статуса. Характер и степень выраженности изменений обмена определяются воздействующим фактором, интенсивностью и временем действия и могут относиться к белковому, липидному, углеводному, минеральному и другим видам обмена. Эти нарушения обусловлены прежде всего изменениями в активности различных ферментных систем, регулирующих состояние процессов жизнедеятельности.
Наиболее полные сведения имеются о рецепторах для внутренних регуляторов - «посредников» - гормонов и медиаторов. Относительно рецепторов для экзогенных (химических и физических) воздействий высказывается предположение о том, что такими рецепторами могут быть компоненты клеточных мембран.
В ряде работ показано, что воздействие различных факторов внешней среды изменяет состояние и структуру белкового, углеводного и липидного компонентов мембран, их соотношение и взаимодействие в этой системе. Наиболее изучено воздействие химических и физических факторов внешней среды на фосфолипидный компонент. Изменение состава и свойств фосфолипидов под влиянием растворителей, ионов металлов, а также при воздействии ионизирующего излучения, электромагнитных полей радиочастот приводит к изменению активности мембраносвязанных липидозависимых ферментов. Изменение биоэнергетики клетки, показанное для многих токсических веществ, также может быть обусловлено первичными изменениями фосфолипидного состава мембран, так как ключевые ферменты энергетических процессов - АТФ-азы, цитохромоксидазы - являются липидзависимыми мембраносвязанными ферментами.
Многие токсические вещества - фтор, свинец, ртуть, марганец - изменяют активность аденилатциклазы - регулятора внутриклеточного метаболизма. Известно также, что антихолинэстеразное действие фосфорорганических соединений обусловлено селективностью холинорецепторов к ацетилхолину и конкурентным связыванием с рецептором токсических веществ.
Важное значение для клиники профессиональных интоксикаций представляют нарушения активности ряда регуляторных ферментов, катализирующих синтез порфиринов. Нарушения биосинтеза порфиринов имеют место при различных интоксикациях (бензолом, окисью углерода, ртутью, анилином и др.). Наиболее выражены изменения в синтезе порфиринов при интоксикации свинцом. Ранним признаком интоксикации является снижение активности дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК), катализирующей начальный этап синтеза порфиринов - образование из 2 молекул аминолевулиновой кислоты порфобилиногена. Степень снижения активности ДАЛК находится в зависимости от содержания свинца в биосубстратах (крови, моче). По мере ингибирования фермента увеличивается выведение аминолевулиновой кислоты с мочой, что может быть также расценено как один из ранних признаков сатурнизма. Свинец оказывает ингибирующее влияние и на другие стадии синтеза порфиринов: снижение активности гемсинтетазы - фермента, катализирующего включение железа в порфириновое кольцо, приводит к увеличению содержания копропорфирина в моче, что также является признаком сатурнизма. Однако механизмы действия свинца на ферменты порфиринового обмена еще не совсем ясны. В этих механизмах имеют значение не только непосредственное воздействие свинца на ферменты, но и влияние на синтез указанных ферментов в костном мозге, печени и почках - местах наибольшего депонирования свинца.
Определение возникающих под влиянием производственных факторов биохимических изменений имеет важное значение для ранней диагностики профессиональных заболеваний и интоксикаций. Роль ферментодиагностики в профессиональной патологии постоянно возрастает в связи с преобладанием в настоящее время стертых форм интоксикаций и малосимптомных профессиональных заболеваний.
Наиболее разработана энзимодиагностика поражений печени токсическими веществами. Так, для оценки повреждения печени органическими растворителями, амино- и нитропроизводными бензола, нитронафталинами и др. используется определение активности аминотрансфераз, фруктозомоно- и дифосфатальдолазы, сорбитолдегидрогеназы, орнитинкарбамаилтрансферазы, гистидазы, изоферментов лактатдегидрогеназы и т. д.
Таким образом, действие ряда факторов производственной среды, вызывая изменения в рецепторно-метаболических процессах в клетке, определяет патогенез, проявления и течение различных профессиональных заболеваний. Изучение механизмов действия как химических, так и физических факторов производственной среды на рецепторный аппарат, структуру и функцию клеточных мембран и состояние клеточного метаболизма позволяет выбрать для диагностики наиболее ранние признаки воздействия, а также применять эффективные методы патогенетической терапии.
Среди первичных механизмов повреждения структуры и функции мембран особое значение в последнее время придается свободно-радикальному окислению. Состояние процессов свободно-радикального окисления наиболее детально изучено при действии ионизирующей радиации. В последние годы развивается теория действия двуокиси кремния как агента, инициирующего свободно-радикальное окисление при поступлении кремнезема в легкие. В настоящее время основные положения патогенеза силикоза правомерно рассматриваются с позиций теории свободно радикального окисления.
Накопилось достаточно данных об изменении свободно-радикального окисления и при воздействии таких токсических веществ, как CCL4, бензол, диметилсульфат и другие алкилирующие соединения. В процессе воздействия различных факторов производственной среды в организме вслед за первичными реакциями развиваются процессы приспособления организма к этим воздействиям, процессы адаптации. Адаптация - совокупность реакций, лежащих в основе истинного приспособления организма к изменению окружающих условий и направленных на сохранение относительного постоянства его внутренней среды. Приспособительные реакции в организме едины и происходят в целостном организме, но их проявления и механизмы могут быть различны и протекают на разных уровнях организации биосистемы: на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, системном и в целом организме. В соответствии с теорией функциональных систем, сформулированной П. К. Анохиным, приспособление всегда имеет интегральный системный характер.
Адаптация к условиям среды, к воздействию химических и физических факторов характеризуется реакциями приспособления без превышения гомеостатических возможностей биологического реагирования. Например, при работах в горячих цехах приспособительной реакцией организма является усиление сердечно-сосудистых реакций, усиление теплообмена. В ответ на поступление в организм чужеродных газов, паров происходит индукция микросомальных ферментов, осуществляющих их превращения и обезвреживание, что также является проявлением биохимической адаптации на субклеточном уровне. При истинной физиологической адаптации в организме не развивается патологического состояния, в то время как компенсаторные реакции характеризуются наличием патологического процесса. Компенсация - это приспособительная реакция организма к изменяющимся условиям окружающей среды при нарушениях, поломке биологических систем, при изменениях, выходящих за пределы обычных (гомеостатических) возможностей.
Таким образом, адаптация и компенсация являются защитно-приспособительными реакциями организма, регуляция которых осуществляется регуляторными системами гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников. Нейрогуморальная и нейрогормональная регуляция может нарушаться при воздействии ряда промышленных ядов, таких, как сероуглерод, ртуть, марганец.
Внешние факторы производственной среды (химические, физические) могут вызывать изменения иммунологического состояния организма. Так, при вдыхании малорастворимых соединений бериллия происходит сенсибилизация организма комплексными бериллийсодержащими антигенами. Причем, поражение носит характер системного аутоаллергического процесса вследствие способности бериллия денатурировать белки и вызывать появление их аномальных форм. При других профессиональных легочных заболеваниях аллергические реакции имеют иной характер. Так, при воздействии кварцевой пыли развиваются вторичные аутоаллергические реакции на продукты распада макрофагов, вызываемые двуокисью кремния в легочной ткани. При вдыхании растительной пыли (хлопковая, льняная) возможно развитие аллергических бронхитов, обусловленных микробной сенсибилизацией. Помимо явно выраженных проявлений аллергии, при действии профессиональных вредностей возможно появление неспецифических иммунологических сдвигов (известно достаточно случаев развития сахарного диабета, псориаза, заболеваний эндокринной системы из-за постоянного влияния профессиональных вредностей).
Изложенные общие закономерности действия экзогенных факторов производственной среды касаются лишь первичных пусковых механизмов этого действия. Они определяются прежде всего воздействующим фактором и его свойствами. Возникающие вслед за первичными последующие изменения характеризуются в зависимости от интенсивности воздействия общим и избирательным вовлечением в развивающийся патологический процесс сложных обменных нарушений, функциональными и органическими поражениями различных органов и систем.
Особенности патогенеза профессиональных заболеваний в современных производственных условиях могут определяться комплексным воздействием различных факторов - химических веществ, пыли, шума, вибрации, измененных микроклиматических условий. Такое комплексное воздействие проявляется обычно неспецифическими реакциями различных систем: нервной, сердечно-сосудистой, периферической крови, функциональными изменениями печени и почек и т. д. Развивающиеся при этом адаптационные и компенсаторные реакции обеспечивают неспецифичность и малосимптомность начальных проявлений профессиональных заболеваний. Однако истощение адаптационных механизмов, переход их в компенсаторные и патологические, дальнейшее прогрессирование процесса может привести к серьезным и порой необратимым изменениям в организме.
В патогенезе профессиональных заболеваний значительное место (внимают изменения обменных процессов, которые развиваются в результате сложного взаимодействия различных систем и организма и целом с воздействующим фактором. Ответная реакция организма всегда направлена на поддержание динамического равновесия в функционировании систем организма, на поддержание его внутренней среды.
Рассмотрение вопроса об общих первичных механизмах действия факторов производственной среды на организм связано с представившем о том, что в основе жизни лежит сложно организованная сопряженная деятельность многих физиолого-биохимических систем. Патологические процессы, в том числе и профессиональные болезни, могут быть рассмотрены как проявление функциональной или структурной дезорганизации этой деятельности. Любая болезнь, любое патологическое состояние, в том числе профессиональные заболевания и интоксикации, в своей основе имеют отклонения от нормального биохимического статуса. Характер и степень выраженности изменений обмена определяются воздействующим фактором, интенсивностью и временем действия и могут относиться к белковому, липидному, углеводному, минеральному и другим видам обмена. Эти нарушения обусловлены прежде всего изменениями в активности различных ферментных систем, регулирующих состояние процессов жизнедеятельности.
Наиболее полные сведения имеются о рецепторах для внутренних регуляторов - «посредников» - гормонов и медиаторов. Относительно рецепторов для экзогенных (химических и физических) воздействий высказывается предположение о том, что такими рецепторами могут быть компоненты клеточных мембран.
В ряде работ показано, что воздействие различных факторов внешней среды изменяет состояние и структуру белкового, углеводного и липидного компонентов мембран, их соотношение и взаимодействие в этой системе. Наиболее изучено воздействие химических и физических факторов внешней среды на фосфолипидный компонент. Изменение состава и свойств фосфолипидов под влиянием растворителей, ионов металлов, а также при воздействии ионизирующего излучения, электромагнитных полей радиочастот приводит к изменению активности мембраносвязанных липидозависимых ферментов. Изменение биоэнергетики клетки, показанное для многих токсических веществ, также может быть обусловлено первичными изменениями фосфолипидного состава мембран, так как ключевые ферменты энергетических процессов - АТФ-азы, цитохромоксидазы - являются липидзависимыми мембраносвязанными ферментами.
Многие токсические вещества - фтор, свинец, ртуть, марганец - изменяют активность аденилатциклазы - регулятора внутриклеточного метаболизма. Известно также, что антихолинэстеразное действие фосфорорганических соединений обусловлено селективностью холинорецепторов к ацетилхолину и конкурентным связыванием с рецептором токсических веществ.
Важное значение для клиники профессиональных интоксикаций представляют нарушения активности ряда регуляторных ферментов, катализирующих синтез порфиринов. Нарушения биосинтеза порфиринов имеют место при различных интоксикациях (бензолом, окисью углерода, ртутью, анилином и др.). Наиболее выражены изменения в синтезе порфиринов при интоксикации свинцом. Ранним признаком интоксикации является снижение активности дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК), катализирующей начальный этап синтеза порфиринов - образование из 2 молекул аминолевулиновой кислоты порфобилиногена. Степень снижения активности ДАЛК находится в зависимости от содержания свинца в биосубстратах (крови, моче). По мере ингибирования фермента увеличивается выведение аминолевулиновой кислоты с мочой, что может быть также расценено как один из ранних признаков сатурнизма. Свинец оказывает ингибирующее влияние и на другие стадии синтеза порфиринов: снижение активности гемсинтетазы - фермента, катализирующего включение железа в порфириновое кольцо, приводит к увеличению содержания копропорфирина в моче, что также является признаком сатурнизма. Однако механизмы действия свинца на ферменты порфиринового обмена еще не совсем ясны. В этих механизмах имеют значение не только непосредственное воздействие свинца на ферменты, но и влияние на синтез указанных ферментов в костном мозге, печени и почках - местах наибольшего депонирования свинца.
Определение возникающих под влиянием производственных факторов биохимических изменений имеет важное значение для ранней диагностики профессиональных заболеваний и интоксикаций. Роль ферментодиагностики в профессиональной патологии постоянно возрастает в связи с преобладанием в настоящее время стертых форм интоксикаций и малосимптомных профессиональных заболеваний.
Наиболее разработана энзимодиагностика поражений печени токсическими веществами. Так, для оценки повреждения печени органическими растворителями, амино- и нитропроизводными бензола, нитронафталинами и др. используется определение активности аминотрансфераз, фруктозомоно- и дифосфатальдолазы, сорбитолдегидрогеназы, орнитинкарбамаилтрансферазы, гистидазы, изоферментов лактатдегидрогеназы и т. д.
Таким образом, действие ряда факторов производственной среды, вызывая изменения в рецепторно-метаболических процессах в клетке, определяет патогенез, проявления и течение различных профессиональных заболеваний. Изучение механизмов действия как химических, так и физических факторов производственной среды на рецепторный аппарат, структуру и функцию клеточных мембран и состояние клеточного метаболизма позволяет выбрать для диагностики наиболее ранние признаки воздействия, а также применять эффективные методы патогенетической терапии.
Среди первичных механизмов повреждения структуры и функции мембран особое значение в последнее время придается свободно-радикальному окислению. Состояние процессов свободно-радикального окисления наиболее детально изучено при действии ионизирующей радиации. В последние годы развивается теория действия двуокиси кремния как агента, инициирующего свободно-радикальное окисление при поступлении кремнезема в легкие. В настоящее время основные положения патогенеза силикоза правомерно рассматриваются с позиций теории свободно радикального окисления.
Накопилось достаточно данных об изменении свободно-радикального окисления и при воздействии таких токсических веществ, как CCL4, бензол, диметилсульфат и другие алкилирующие соединения. В процессе воздействия различных факторов производственной среды в организме вслед за первичными реакциями развиваются процессы приспособления организма к этим воздействиям, процессы адаптации. Адаптация - совокупность реакций, лежащих в основе истинного приспособления организма к изменению окружающих условий и направленных на сохранение относительного постоянства его внутренней среды. Приспособительные реакции в организме едины и происходят в целостном организме, но их проявления и механизмы могут быть различны и протекают на разных уровнях организации биосистемы: на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, системном и в целом организме. В соответствии с теорией функциональных систем, сформулированной П. К. Анохиным, приспособление всегда имеет интегральный системный характер.
Адаптация к условиям среды, к воздействию химических и физических факторов характеризуется реакциями приспособления без превышения гомеостатических возможностей биологического реагирования. Например, при работах в горячих цехах приспособительной реакцией организма является усиление сердечно-сосудистых реакций, усиление теплообмена. В ответ на поступление в организм чужеродных газов, паров происходит индукция микросомальных ферментов, осуществляющих их превращения и обезвреживание, что также является проявлением биохимической адаптации на субклеточном уровне. При истинной физиологической адаптации в организме не развивается патологического состояния, в то время как компенсаторные реакции характеризуются наличием патологического процесса. Компенсация - это приспособительная реакция организма к изменяющимся условиям окружающей среды при нарушениях, поломке биологических систем, при изменениях, выходящих за пределы обычных (гомеостатических) возможностей.
Таким образом, адаптация и компенсация являются защитно-приспособительными реакциями организма, регуляция которых осуществляется регуляторными системами гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников. Нейрогуморальная и нейрогормональная регуляция может нарушаться при воздействии ряда промышленных ядов, таких, как сероуглерод, ртуть, марганец.
Внешние факторы производственной среды (химические, физические) могут вызывать изменения иммунологического состояния организма. Так, при вдыхании малорастворимых соединений бериллия происходит сенсибилизация организма комплексными бериллийсодержащими антигенами. Причем, поражение носит характер системного аутоаллергического процесса вследствие способности бериллия денатурировать белки и вызывать появление их аномальных форм. При других профессиональных легочных заболеваниях аллергические реакции имеют иной характер. Так, при воздействии кварцевой пыли развиваются вторичные аутоаллергические реакции на продукты распада макрофагов, вызываемые двуокисью кремния в легочной ткани. При вдыхании растительной пыли (хлопковая, льняная) возможно развитие аллергических бронхитов, обусловленных микробной сенсибилизацией. Помимо явно выраженных проявлений аллергии, при действии профессиональных вредностей возможно появление неспецифических иммунологических сдвигов (известно достаточно случаев развития сахарного диабета, псориаза, заболеваний эндокринной системы из-за постоянного влияния профессиональных вредностей).
Изложенные общие закономерности действия экзогенных факторов производственной среды касаются лишь первичных пусковых механизмов этого действия. Они определяются прежде всего воздействующим фактором и его свойствами. Возникающие вслед за первичными последующие изменения характеризуются в зависимости от интенсивности воздействия общим и избирательным вовлечением в развивающийся патологический процесс сложных обменных нарушений, функциональными и органическими поражениями различных органов и систем.